Ce projet de recherche consiste en l’étude de la réactivité et de la sélectivité de nouveaux catalyseurs de métathèse d’oléfines à base de ruthénium lors de réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfines (RCM). L’emphase de cette étude repose sur l’évaluation de nouveaux catalyseurs possédant un ligand NHC (carbène N-hétérocyclique) C1-symétrique développés par le laboratoire Collins pour des réactions de désymétrisations asymétriques de méso-triènes par ARCM. Le projet a été séparé en deux sections distinctes. La première section concerne la formation d’oléfines trisubstituées par ARCM de méso-triènes. La seconde section consiste en la formation d’oléfines tétrasubstituées par le biais de la RCM de diènes et de la ARCM de méso-triènes. Il est à noter qu’il n’y a aucun précédent dans la littérature concernant la formation d’oléfines tétrasubstituées suite à une désymétrisation par ARCM. Lors de l’étude concernant la formation d’oléfines trisubstituées, une étude de cinétique a été entreprise dans le but de mieux comprendre la réactivité des différents catalyseurs. Il a été possible d’observer que le groupement N-alkyle a une grande influence sur la réactivité du catalyseur. Une étude de sélectivité a ensuite été entreprise pour déterminer si le groupement N-alkyle génère aussi un effet sur la sélectivité des catalyseurs. Cette étude a été effectuée par l’entremise de réactions de désymétrisation d’une variété de méso-triènes. En ce qui a trait à la formation d’oléfines tétrasubstituées, une étude de la réactivité des différents catalyseurs a été effectuée par l’intermédiaire de malonates de diéthyldiméthallyle. Il a encore une fois a été possible d’observer que le groupement N-alkyle possède un effet important sur la réactivité du catalyseur. Une étude de sélectivité a ensuite été entreprise pour déterminer si le groupement iv N-alkyle génère aussi un effet sur la sélectivité des catalyseurs. Cette étude a été effectuée par l’entremise de réactions de désymétrisation de différents mésotriènes. / This research consists in the study of the reactivity and selectivity of new chiral Ru-based olefin metathesis catalysts in ring-closing metathesis (RCM) reactions. The study focused on evaluating new catalysts possessing C1- symmetric NHC (N-heterocyclic carbene) ligands developed in our laboratories for asymmetric desymmetrization reactions of meso-trienes. The research was divided into two distinct sections, the first concerns the asymmetric ring closing metathesis (ARCM) processes that form trisubstituted olefins from meso-trienes. The second concerns the RCM and ARCM processes that form tetrasubstituted olefins from meso-trienes. It can be observed that there is no precedent in the literature concerning the formation of tetrasubstituted olefins via ARCM. During the investigation concerning the formation of trisubstituted olefins, a kinetic study was done to have better understanding of the catalyst selectivity. With this study in hand, it was possible to observe the effect induced by the N-alkyl group on the catalysts’ reactivity. A selectivity study was done to observe if the Nalkyl group could affects the catalysts’ selectivity. These investigations were done using a variety of meso-trienes in desymmetrization reactions to afford trisubstituted olefins. Concerning the formation of tetrasubstituted olefins, the catalysts’ reactivity was investigated in RCM processes involving diethyldimethallyl malonates. Once again, an effect induced by the N-alkyl group was observed concerning the reactivity of the catalysts. A selectivity study was performed. As for ARCM processes forming trisubstituted olefins, the N-alkyl group also had an impact on the selectivity of the catalysts. This investigation was done with ARCM desymmetrization of meso-trienes.

Les vinylphosphonates fonctionnalisés représentent une classe importante de briques moléculaires utilisées en synthèse organique et suscitent un grand intérêt au niveau biologique. Ainsi, nous avons étudié différentes voies de synthèse pour accéder à ces composés. Il en ressort une méthode généralisable, faisant intervenir une réaction de substitution organocatalysée, à partir d’un substrat phosphoré original, et permettant d’obtenir de nombreux vinylphosphonates non décrits jusqu’ici. Par la suite, la synthèse de vinylphosphonates azahétérocycliques a été abordée en employant la réaction de métathèse cyclisante à partir de substrats adéquats, eux-mêmes obtenus par le biais de la méthodologie décrite précédemment.Nous avons enfin mis au point la première synthèse totale énantioselective de la molécule UPF 702 (vinylphosphonate cyclique comportant un motif acide aminé), connue pour ses propriétés biologiques notamment comme agoniste de récepteurs du glutamate et présentant ainsi un potentiel thérapeutique contre les maladies du système nerveux central. Deux voies de synthèses ont été imaginées, basées sur des réactions organocatalysées et de métathèse cyclisante. L’introduction de la chiralité a été réalisée via des réactions de désymétrisation ou de dédoublement enzymatiques et l’accès à l’amine par un réarrangement de Curtius. / Functionalized vinylphosphonates constitute an important class of building blocks used in organic synthesis and aroused great interest due to their various biological activities. Thus, we developed several synthetic methodologies to reach these compounds. The most general method entails an organocatalyzed substitution reaction using an original substrate, and allows the synthesis of numerous hitherto unknown vinylphosphonates.Then, the synthesis of azaheterocyclic vinylphosphonates was investigated using the ring closing metathesis from appropriate substrates which are obtained through the above methodology.Finally, we have set up the first enantioselective synthesis of UPF 702 (a cyclic vinylphosphonate including the amino acid moiety), known to exhibit agonist activity towards glutamate receptors, and thus potentially active against central nervous system diseases. Two synthetic approaches were devised, based on the organocatalyzed substitution followed by ring closing metathesis. The enantioselectivity was brought by enzymatic resolution or desymmetrisation, whereas the amino acid was prepared via a Curtius rearrangement.

Ce projet de recherche consiste en l’étude de la réactivité et de la sélectivité de nouveaux catalyseurs de métathèse d’oléfines à base de ruthénium lors de réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfines (RCM). L’emphase de cette étude repose sur l’évaluation de nouveaux catalyseurs possédant un ligand NHC (carbène N-hétérocyclique) C1-symétrique développés par le laboratoire Collins pour des réactions de désymétrisations asymétriques de méso-triènes par ARCM. Le projet a été séparé en deux sections distinctes. La première section concerne la formation d’oléfines trisubstituées par ARCM de méso-triènes. La seconde section consiste en la formation d’oléfines tétrasubstituées par le biais de la RCM de diènes et de la ARCM de méso-triènes. Il est à noter qu’il n’y a aucun précédent dans la littérature concernant la formation d’oléfines tétrasubstituées suite à une désymétrisation par ARCM. Lors de l’étude concernant la formation d’oléfines trisubstituées, une étude de cinétique a été entreprise dans le but de mieux comprendre la réactivité des différents catalyseurs. Il a été possible d’observer que le groupement N-alkyle a une grande influence sur la réactivité du catalyseur. Une étude de sélectivité a ensuite été entreprise pour déterminer si le groupement N-alkyle génère aussi un effet sur la sélectivité des catalyseurs. Cette étude a été effectuée par l’entremise de réactions de désymétrisation d’une variété de méso-triènes. En ce qui a trait à la formation d’oléfines tétrasubstituées, une étude de la réactivité des différents catalyseurs a été effectuée par l’intermédiaire de malonates de diéthyldiméthallyle. Il a encore une fois a été possible d’observer que le groupement N-alkyle possède un effet important sur la réactivité du catalyseur. Une étude de sélectivité a ensuite été entreprise pour déterminer si le groupement iv N-alkyle génère aussi un effet sur la sélectivité des catalyseurs. Cette étude a été effectuée par l’entremise de réactions de désymétrisation de différents mésotriènes. / This research consists in the study of the reactivity and selectivity of new chiral Ru-based olefin metathesis catalysts in ring-closing metathesis (RCM) reactions. The study focused on evaluating new catalysts possessing C1- symmetric NHC (N-heterocyclic carbene) ligands developed in our laboratories for asymmetric desymmetrization reactions of meso-trienes. The research was divided into two distinct sections, the first concerns the asymmetric ring closing metathesis (ARCM) processes that form trisubstituted olefins from meso-trienes. The second concerns the RCM and ARCM processes that form tetrasubstituted olefins from meso-trienes. It can be observed that there is no precedent in the literature concerning the formation of tetrasubstituted olefins via ARCM. During the investigation concerning the formation of trisubstituted olefins, a kinetic study was done to have better understanding of the catalyst selectivity. With this study in hand, it was possible to observe the effect induced by the N-alkyl group on the catalysts’ reactivity. A selectivity study was done to observe if the Nalkyl group could affects the catalysts’ selectivity. These investigations were done using a variety of meso-trienes in desymmetrization reactions to afford trisubstituted olefins. Concerning the formation of tetrasubstituted olefins, the catalysts’ reactivity was investigated in RCM processes involving diethyldimethallyl malonates. Once again, an effect induced by the N-alkyl group was observed concerning the reactivity of the catalysts. A selectivity study was performed. As for ARCM processes forming trisubstituted olefins, the N-alkyl group also had an impact on the selectivity of the catalysts. This investigation was done with ARCM desymmetrization of meso-trienes.

Les jasmonates de méthyle sont des oxylipines asymétriques impliquées dans les mécanismes de défense, de développement et de régulation des organismes photosynthétiques terrestres ou marins face à des stress biotiques et abiotiques. Parmi les quatre stéréoisomères, seuls l’épi-jasmonate et l’ent-épi-jasmonate de méthyle possèdent de bonnes propriétés organoleptiques mais aussi une forte activité phytohormonale permettant l’élicitation de métabolites secondaires bioactifs. En ciblant spécifiquement une hexokinase mitochondriale régulant le métabolisme des cellules cancéreuses, les jasmonates de méthyle constituent d’excellents candidats pour de nouveaux agents thérapeutiques. Dans la recherche constante de nouvelles molécules thérapeutiques issues du milieu naturel, notre laboratoire s’est donc focalisé sur la synthèse énantiosélective de l’épi-jasmonate et l’ent-épi-jasmonate de méthyle, au départ de diols bicycliques homochiraux monoprotégés dérivant du cyclooct-1,5-diène.Afin d’obtenir ces diols bicycliques énantiopurs, une stratégie innovante a consisté en l’étude de la réaction d’électrocyclisation du méso-époxyde dérivé du cyclooct-1,5-diène assistée par des ligands chiraux métallés diversement fonctionnalisés, les catalyseurs de Jacobsen. En mettant à profit notre savoir-faire sur les désymétrisations enzymatiques, une stratégie parallèle optant pour la résolution énantiosélective de diols homochiraux monocycliques, ou de diols bicycliques C2-symétriques nous a permis d’accéder à des silanyloxyindèn-5-ones chirales, précurseurs clé des cis-jasmonates de méthyle énantiopurs. Enfin, la synthèse racémique de deux jasmonoïdes clé, la (±)--jasmolactone, puis le (±)-épi-jasmonate de méthyle a été validée en 15 étapes à partir du cyclooct-1,5-diène. / Methyl jasmonates are asymmetric oxylipins involved in defensive, developmental and regulative mechanisms of terrestrial and marine photosynthetic organisms in response to biotic and abiotic challenges. Among the four stereoisomers, only methyl epi-jasmonate and ent-epi-jasmonate show good organoleptic properties but also phytohormonal activity allowing the elicitation of bioactive secondary metabolites. Because they specifically target a mitochondrial hexokinase regulating the metabolism of cancer cells, methyl jasmonates have become excellent candidates as new therapeutic agents. With a constant attention on new therapeutic agents derived from the natural environment, our laboratory has focused on the enantioselective synthesis of methyl epi-jasmonate and ent-epi-jasmonate using monoprotected homochiral diols derived from cyclooct-1,5-diene.In order to obtain these chiral bicyclic diols, an innovative strategy has involved the study of the chemo-stereoselective electrocyclization of the cyclooct-1,5-diene-derived meso-epoxide assisted by chiral metallated ligands known as Jacobsen’s catalysts. Taking advantage of our knowledge of enzymatic desymmetrization, a second strategy opting for the enantioselective resolution of monocyclic homochiral diols or C2-symmetric bicyclic diols led access to chiral silanyloxyinden-5-ones, key precursors to chiral methyl cis-jasmonates. Meanwhile, the racemic synthesis of (±)--jasmolactone and methyl (±)-epi-jasmonate was validated in 15 steps starting from cyclooct-1,5-diene.

Le travail rapporté dans ce manuscrit s'attache à comprendre l'influence des groupements silylés en position C7 sur l'équilibre de valence entre cycloheptatriène (CHT) et norcaradiène (NCD) et sa réactivité afin de développer de nouvelles approches synthétiques. Nous avons ainsi synthétisé 3 nouveaux cycloheptatriènes silylés et réalisé des réactions de cycloaddition [3+2] et [4+2] visant à les désymétriser. Bien qu'une rationalisation complète n'ait pu être établie, ces travaux ont mis en évidence les réactivités complexes des CHT/NCD silylés. Selon les substituants portés par le silicium, des structures cycliques à 7 chainons ou bicycliques à 6 chainons sont rapidement accessibles. De plus, les groupements silylés permettent aussi une bonne discrimination diastéréofaciale. L'utilisation de composés issus de la désymétrisation de cyloheptatriènes silylés pour la synthèse de mimes de sucres constitue un aspect majeur de nos travaux. La réaction de dihydroxylation appliquée aux CHT silylés a conduit à l’obtention de diols qui ont pu être fonctionnalisés pour conduire à trois aminoheptitols originaux. Les endoperoxides issus des réactions de photo-oxygénation ont été désymétrisés par réaction de Kornblum-DeLaMare asymétrique et une étude des différentes fonctionnalisations possibles, notamment par voie radicalaire, a également été réalisée. / This work sets out to understand the influence of the silyl group at the C7 position on the valence equilibrium and reactivity of the cycloheptatriene (CHT) - norcaradiène (NCD) system, and to use this knowledge to develop new synthetic methodologies. Three new cycloheptatrienes have been synthesized and we have undertaken [3+2] and [4+2] cycloaddition reactions with the aim of desymetrizing them. Although a complete rationale could not be established, this study has highlighted the complex reactivities of silylated CHTs/NCDs. Depending on the nature of the silyl group, 7-membered rings or bicyclic 6-membered rings can be rapidly obtained, and the silyl groups also allow diastereofacial discrimination. The application of the desymetrization reaction of silylated cycloheptatrienes to the synthesis of sugar mimics constitutes a major aspect of this work. Dihydroxylation of silylated CHTs has afforded diols which could be functionalized into three novel aminoheptitols. Endoperoxides from photooxygenation have been desymmetrized by an asymmetric Kornblum-DeLaMare reaction, and a study of possible further functionalization (notably by radical processes) has also been carried out.

Depuis une quinzaine d’années, les polymères chiraux sont utilisés dans de nombreuses applications, comme phases stationnaires pour la séparation d’énantiomères ou encore en tant que catalyseurs en synthèse asymétrique. Aux vues de ces intérêts grandissants, de nombreuses méthodes ont émergé afin de les synthétiser. Nous nous sommes concentrés sur des méthodes organocatalytiques originales de synthèse de polymères chiraux par réaction de polyaldolisation et par désymétrisation de bis-anhydrides. Nous avons ainsi développé des processus de désymétrisation itératifs et ainsi généré une chiralité C-centrée sur la chaine polymérique. Des polyesters chiraux ont ainsi été obtenus avec de très bonnes séléctivités. / Chiral polymers are used in many applications such as stationary phases for chiral HPLC and catalysts in asymetric synthesis. The synthesis of chiral polymers traditionally deals with metal catalysts-based methodologies and often involved sensitive substrates. On the other hand, only a limited number of publications has been reported through environmentally-friendly organocatalytic pathways.The goal of this Ph.D. studies was devoted to the design of new routes toward chiral polymers under organocatalysis. We chose polyaldolisations and anhydride desymmetrizations with alcohols as key reactions to obtain original polymers with a C-centered chirality in the main polymer chain.