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Danazol, um andrógeno sintético, desenvolvido em 1970 para o tratamento da endometriose, tem aplicação controvérsia no pré-tratamento de mulheres com infertilidade sem causa aparente, abortos recorrentes e que seriam submetidas à fertilização com transferência de embrião. O conhecimento sobre a atuação deste medicamento sobre a incidência de células uNK, morfologia uterina e funções cognitivas após sua administração ainda são muito fragmentados e não conclusivos. Os objetivos deste trabalho foram avaliar os efeitos das diferentes concentrações do danazol no comportamento de camundongos prenhes, bem como, as possíveis alterações na implantação, viabilidade, perda embrionára, morfologia do útero e incidência dos subtipos de células uNK reativos para lectina DBA. Foram utilizadas noventa e três fêmeas da linhagem Swiss, obtidas do Biotério da Universidade Federal de Alfenas, tratadas durante 14 dias por meio de gavagem com água destilada + tween 1% (grupo controle) e com água destilada + tween 1% + danazol nas concentrações de 0,75; 7,5; ou 75 mg/kg. O tratamento nos animais foi suspenso por 4 dias e após este prazo as fêmeas foram acasaladas com os machos. O dia em que foi constatada a presença do tampão vaginal foi considerado o 1° dia de gestação. Os testes comportamentais foram realizados e os animais foram sacrificados no 6º, 8º, 10º, 12º e 15º dia de gestação (ddg). Os resultados obtidos mostraram que danazol na dosagem de 0,75 mg/Kg apresentou efeito ansiogênico em camundongos e diminuiu a retenção de memória de curto prazo no 10º ddg. Na concentração de 7,5 mg/Kg provocou aumento da retenção de memória a curto prazo e estado equivalente ao depressivo. A diminuição do tempo de exploração global, à medida que a concentração do hormônio foi aumentada sugere efeito dose dependente de danazol no estabelecimento de estado de sonolência e apatia em camundongos no 10º ddg. Danazol provocou atraso no período para sucesso da cópula, no entanto, aumentou a taxa de prenhez sem reduzir o número de corpus lúteos em todas as dosagens utilizadas. Nos camundongos tratados com a dosagem 7,5 mg/Kg de danazol foram observadas, a partir do 10º ddg, muitas células grandes e de morfologia equivalente às células trofoblásticas gigantes ao redor dos vasos que nutrem a decídua e o embrião, o que sugere que está droga aumenta a invasividade do trofoblasto a partir do período médio da prenhez. Danazol na concentração de 7,5 mg/Kg provocou aumento no número de células uNK, enquanto dosagens menores (0,75 mg/Kg) e maiores (75 mg/Kg) causaram diminuição neste número, demonstrando o efeito dose dependente de danazol no número de células uNK. A análise dos diferentes subtipos de uNK no útero mostrou que danazol aumenta a migração destas células, podendo prejudicar a proliferação celular em doses elevadas e acelerar a diferenciação celular em áreas próximas ao embrião. As maiores alterações relacionadas à ansiedade e memória observadas no 10º ddg, associadas às alterações morfológicas nos sítios de implantação embrionária e aumento na proliferação de células natural killer uterinas também neste período, demonstram a integração entre sistemas nervoso, endócrino e imunológico durante a prenhez e a ação dose-dependente de danazol modulando as respostas destes sistemas. / Danazol, a synthetic androgen, developed in 1970 for the treatment of endometriosis, has a controversial application on the pre-treatment of women with unexplained infertility, recurrent miscarriage, and the ones that would undergo fertilization with embryo transfer. The knowledge about the way this compound works after its administration on the incidence of uNK cells, uterine morphology and cognitive functions is still incomplete and inconclusive. Our objectives were to evaluate the effects of different concentrations of danazol on the behavior of pregnant mice, as well as possible changes in implantation, viability, embryonic loss, morphology of the uterus and the incidence of DBA lectin-reactive uNK cell subtype. Ninety-three Swiss female mice from Universidade Federal de Alfenas vivarium were treated for 14 days by gavage with either distilled water + 1% Tween (control) or distilled water + 1% Tween + 0.75, 7.5 or 75 mg/kg of danazol. Females were mated with males after suspension of treatment during four days. Day 1 of gestation was established as the day when the presence of vaginal plug was detected. Behavioral tests were performed and the animals were sacrificed at 6th, 8th, 10th, 12th and 15th gestation days (gd). The data showed that 0.75 mg/kg of danazol caused an anxiogenic effect on mice and decreased the retention of short-term memory in the 10th gd. 7.5 mg/kg of this drug increased the retention of short-term memory and developed a depression-like state on the animals. The fact that gradual increase on hormone concentration caused gradual decrease on the global exploration time suggests a dose-dependent effect of danazol on establishing a state of somnolence and apathy in mice in the 10th ddg. Danazol caused a delay on time of successful mating, however, it increased the rate of pregnancy without reducing the number of corpus luteum in all dosages used. In mice treated with 7.5 mg/kg of danazol, many large cells with a trophoblast-like morphology were observed around vessels that nourish the decidua and the embryo starting at 10th gd, what suggests that this drug increases the invasiveness of the trophoblast starting in the middle period of pregnancy. 7.5 mg/kg of danazol increased the number of uNK cells, whereas the lowest (0.75 mg/ kg) and the highest (75 mg / kg) doses caused a decrease in this number, demonstrating a dose dependent effect of danazol on the number of uNK cells. The analysis of different subtypes of uNK cells in the uterus showed that danazol increases the migration of these cells and can also impair cell proliferation on higher doses. It also suggests that danazol can stimulate cell differentiation in areas close to the embryo. The major changes related to anxiety and memory observed in the 10th gd, associated with morphological changes in the sites of embryo implantation and increase in proliferation of uterine natural killer cells in this period, demonstrate the integration between the nervous, endocrine and immune systems during pregnancy and the dose-dependent action of danazol in the modulation of these systems. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Prior studies of lipid and lipoprotein levels alterations associated with the administration of danazol, a testosterone derivative, in patients treated for endometriosis have been conflicting. We administered danazol to 7 normal menstruating women and measured plasma lipid and lipoprotein cholesterol levels prior to and 2 months after treatment. Small, non-significant decreases in total plasma cholesterol and triglyceride levels were seen, largely due to a dramatic decline in one woman with type IV hyperlipoproteinemia. No significant change in low density or very low density lipoprotein cholesterol levels was seen. However, a marked (40%) reduction of high density lipoprotein cholesterol level in the mean was found. These findings have implications for the atherogenic potential of danazol, the treatment of hyperlipidemia, and the relationship between gonadal hormones and lipoprotein levels.