Der Myokardinfarkt zählt weltweit zu den Hauptursachen für Tod und Erwerbsunfähigkeit. Große Bedeutung kommt der Untersuchung kardioprotektiver Mechanismen und der Etablierung kardioprotektiver Strategien zu. Die Anästhetika-induzierte Präkonditionierung weist einen biphasichen Verlauf auf und lässt sich in eine frühe und eine späte Phase (Zweites Fenster) einteilen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Pim-1 Kinase im Zweiten Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung gegen Myokardinfarkt in einem murinen in-vivo Herzinfarktmodell untersucht. / Myocardial infarction is a leading cause of mortality and morbidity worldwide. The investigation of cardioprotective mechanisms and establishing cardioprotective strategies is of great significance. Anaesthetic-induced preconditioning has a biphasic course with an early phase and a late phase (Second Window). In this manuscript the role of the pim-1 kinase was investigated in the Second Window of Desflurane-induced Preconditioning against myocardial infarction in a murine in-vivo modell.

Im seltenen Krankheitsbild der Hypophosphatasie (HPP) treten aufgrund der Fehlfunktion der Gewebe-unspezifischen Alkalischen Phosphatase (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP) skelettale und dentale Symptome in sehr variabler Ausprägung auf. Der vorzeitige Verlust von Milchzähnen ist das zahnmedizinische Leitsymptom und in vielen Fällen ein erstes Anzeichen dieser Erkrankung. In dieser Arbeit wurde ein in vitro Modell der HPP etabliert und der Fokus auf die dentalen Aspekte dieser Erkrankung gelegt. Hierzu wurden mesenchymale Stammzellen (MSCs) aus Bereichen analysiert, die bei einer Erkrankung von dieser Mineralisierungsstörung betroffen sind. Es wurden dentale Stammzellen aus der Pulpa (dental pulp stem cells, DPSCs) und dem parodontalen Ligament (periodontal ligament stem cells, PDLSCs) isoliert und im Vergleich zu Stammzellen aus dem Knochenmark (bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs) charakterisiert. Um den Einfluss der Spendervariabilität zu reduzieren, wurden aus dem gesamten dentalen Probenmaterial nur vollständige Probenpaare aus DPSCs und PDLSCs von 5 Spendern für die vergleichenden Analysen verwendet. Die dentalen MSCs konnten somit paarweise direkt miteinander verglichen werden. DPSCs gelten seit ihrer Entdeckung von Gronthos et al. im Jahr 2000 als geeignete Quelle für die Stammzellgewinnung mit vielversprechenden Anwendungsmöglichkeiten im Bereich des Tissue Engineering und der regenerativen muskuloskelettalen Medizin. PDLSCs sind aufgrund der parodontalen Problematik der HPP von besonderem Interesse in dieser Arbeit. Die Isolation von Stammzellen aus Pulpa und PDL konnte mit dem Nachweis der sogenannten Minimalkriterien für MSCs bestätigt werden. In diesem durch Enzyminhibition mit Levamisol induzierten in vitro Modell der HPP wurde die TNAP-abhängige Genexpression, die Enzym-Aktivität und das osteogene Differenzierungspotenzial an diesen drei Mineralisierungs-assoziierten MSCs untersucht. Die erweiterte Genexpressionsanalyse in Kooperation mit der Core Unit Systemmedizin der Universität Würzburg mit einer RNA-Sequenzierung der PDLSCs ergab interessante Einblicke in die differentielle Genexpression nach der TNAP-Inhibition während der osteogenen Differenzierung und Ansatzpunkte für weitere Analysen. Die beobachteten Genregulationen waren nach dem derzeitigen Verständnis pathologischer Zusammenhänge nachvollziehbar und simulierten in vitro HPP-relevante Signalwege repräsentativ. Insbesondere die signifikante Genregulation von P2X7 und DMP1, sowie Zusammenhänge aus dem Wnt-Signalweg zeigen hinsichtlich der dentalen Aspekte der HPP neue Ansatzpunkte auf. Die erhöhte P2X7-Expression in diesem in vitro HPP-Modell scheint mit der Parodontitis-Problematik der HPP zu korrelieren und verdeutlicht unter anderem die multifaktorielle Ätiologie und Pathogenese der Parodontitis. Die Tatsache, dass die experimentellen Beobachtungen in Einklang mit dem klinischen Bild der HPP gebracht werden können, bestätigt die Relevanz des hier etablierten in vitro Modells. Zusammenfassend konnten anhand dieses in vitro Modells der HPP neue Aspekte aufgedeckt werden, die nicht nur im Hinblick auf die dentale Problematik der HPP aufschlussreich sind. / In the rare clinical picture of hypophosphatasia (HPP) skeletal and dental symptoms occur in very variable severity due to a dysfunction of the enzyme tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP). The premature loss of deciduous teeth is the main dental symptom and in many cases the first sign of this disease. In this thesis, an in vitro model for HPP was established and the research focus was put on the dental aspects of this disease. Mesenchymal stem cells (MSCs) from areas affected by this mineralization disorder were analyzed. Dental pulp stem cells (DPSCs) and periodontal ligament stem cells (PDLSCs) were isolated and characterized in comparison to bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs). In order to reduce the influence of donor variability, only complete pairs of DPSCs and PDLSCs from five donors were used for comparative analysis. The mesenchymal stem cell character of the isolated cells from the dental pulp and the PDL was confirmed by the verification of the so-called minimal criteria for MSCs. In this in vitro model for HPP, which was induced by inhibition of TNAP enzyme with levamisole, the TNAP-dependent gene expression, the enzyme activity and the osteogenic differentiation potential of these three mineralization-associated MSCs were investigated. Additionally, an extended gene expression analysis was performed in cooperation with the Core Unit System Medicine of the University of Würzburg using the RNA sequencing technique. Analysis of RNAs isolated from PDLSCs provided interesting insights into the differential gene expression due to TNAP inhibition during osteogenic differentiation and consequently starting points for further analyses. The observed gene regulation was in line with the current understanding of pathological relationships and simulated HPP-relevant signaling pathways in vitro. In particular, the significant gene regulation of P2X7 and DMP1, as well as correlations from the Wnt signaling pathway, reveal new considerable approaches for the dental aspects of HPP. The increased P2X7 expression in this in vitro HPP model seems to correlate with the periodontal disease of HPP and illustrates, among other things, the multifactorial etiology and pathogenesis of periodontitis. The fact that the experimental observations can be reconciled with the clinical picture of HPP confirms the relevance of the in vitro model established here. In summary, this in vitro model for HPP has revealed a number of new interesting aspects - not only with regard to the dental problems of HPP.

Für diese Arbeit wurden die Daten von 55 (zum Zeitpunkt der Auswertung lebenden) Patienten der Klinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg, die zwischen 1978 und 1985 wegen M. Hodgkin mediastinal bestrahlt wurden, ausgewertet. Es wurde für jeden Patienten die zweidimensionale Fläche des Herzens, die durch Bleiblöcke ausgeblockt wurde, berechnet. Außerdem erfolgte mit Hilfe von Testpatienten, von denen ein 3-D-CT-Datensatz vorhanden war und die anhand der Herzform zugeteilt wurden, eine dreidimensionale Dosisrekonstruktion an kardialen Strukturen (linker Vorhof, linker Ventrikel, rechter Vorhof, rechter Ventrikel, A. coronaria dextra, Ramus intraventricularis anterior und Ramus circumflexus). 26 der 55 Patienten sind weiblich, 29 männlich. Zu Bestrahlungsbeginn waren die Patienten im Durchschnitt 24,7(±9,7) Jahre alt. 22 Patienten wurden mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie behandelt, 33 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt: 26 Patienten wurden mit alleinigem anteriorem Mantelfeld bestrahlt, 18 Patienten mit anteriorem Mantelfeld und Rotationsboost auf das Mediastinum, sieben Patienten wurden mit einem anterioren Mantelfeld und einem dorsalen Boost des Mediastinums bestrahlt und vier Patienten wurden mit sonstigen Techniken mediastinal bestrahlt. Im Vergleich der mediastinalen Herddosen der Gruppen untereinander konnte ein signifikanter Unterschied der Gruppen mit Rotations- oder dorsalem Boost zur Gruppe mit alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung festgestellt werden. Für die kardialen Strukturen wurden Dosis-Volumen-Histogramme errechnet. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung eine relative Dosisüberhöhung der vorderen Herzabschnitte (rechter Ventrikel, rechte Koronararterie) erfolgte. Zudem wurden die Daten der zweidimensionalen Herzausblockung mit Parametern der Dosis-Volumen-Histogramme korreliert. / The 3-D dose distribution within the heart was reconstructed in all long-term Hodgkin's disease survivors (n = 55) treated with mediastinal radiotherapy between 1978 and 1985. For dose reconstruction, original techniques were transferred to the CT data sets of appropriate test patients, in whom left (LV) and right ventricle (RV), left (LA) and right atrium (RA) as well as right (RCA), left anterior descending (LAD) and left circumflex (LCX) coronary arteries were contoured. Dose-volume histograms (DVHs) were generated for these heart structures and results compared between techniques. Predominant technique was an anterior mantle field (cobalt-60). 26 patients (47%) were treated with anterior mantle field alone (MF), 18 (33%) with anterior mantle field and monoaxial, bisegmental rotation boost (MF+ROT), 7 (13%) with anterior mantle field and dorsal boost (MF+DORS) and 4 (7%) with other techniques. In patients irradiated with anterior mantle-field techniques, high doses to anterior heart portions were partly compensated by boost treatment from non-anterior angles. As the threshold doses for coronary artery disease, cardiomyopathy, pericarditis and valvular changes are assumed to be 30 to 40 Gy, cardiac toxicity must be anticipated in these patients.

Asthma bronchiale gehört weltweit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des Menschen. In verschiedenen Leitlinien zur Asthmatherapie sind Sport bzw. regelmäßige körperliche Aktivität als nicht-medikamentöse Maßnahmen mittlerweile ein integrativer Bestandteil. Etliche Studien haben gezeigt, dass regelmäßige körperliche Aktivität sowohl die Lebensqualität als auch den Krankheitsverlauf bei Asthmatikern positiv beeinflussen kann. Welche Mechanismen genau die positiven Effekte von Sport bei dieser Erkrankung vermitteln, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Die Erklärungsansätze reichen dabei von einer Zunahme der kardiopulmonalen Fitness sowie Verbesserung der Lungenfunktion über eine immunologisch vermittelte Reduzierung der Atemwegsinflammation bis hin zu einer Verbesserung körpereigener Reparaturmechanismen. Letztere ist in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus wissenschaftlicher Arbeiten gerückt, wobei man vermutet, dass dabei insbesondere CD34+ Progenitorzellen und MSCs eine bedeutende Rolle spielen könnten. In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich körperliche Belastung auf die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs bei Patienten mit einem allergischen Asthma bronchiale gegen Hausstaubmilben der Art Dermatophagoides pteronyssinus verglichen mit gesunden Kontroll-Probanden auswirkt. Hierfür unterzogen sich sieben Patienten und zwölf Gesunde einem spiroergometrischen Ausdauerleistungstest bis zur subjektiven körperlichen Ausbelastung. Vor und nach der Spiroergometrie erfolgten Blutentnahmen. Neben einer Bestimmung von Entzündungsparametern wurde jeweils ein Blutbild inklusive Differenzierung angefertigt und die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs mittels FACS-Analyse bestimmt. Weiterhin wurde überprüft, ob sich mithilfe einer gängigen Methode zur Kultivierung von MSCs aus Knochenmark diese auch aus peripherem Blut isolieren und kultivieren lassen. Bezüglich der CD34+ Progenitorzellen und der MSCs kam es dabei nach Belastung bei getrennter Berechnung für die beiden Studiengruppen zu keiner signifikanten Veränderung. Die Gesamtheit der Studienteilnehmer wurde daher nochmals in einer Gesamtgruppe zusammengefasst, für die ebenfalls durch Belastung hervorgerufene Veränderungen berechnet wurden. Hier ließ sich ein signifikanter Anstieg von CD34+ Progenitorzellen feststellen, wohingegen bei den MSCs weiterhin keine Veränderung zu beobachten war. In den Versuchen zur Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut ließen sich keine nennenswerten Mengen dieser Zellen kultivieren, wenngleich die Kulturen doch möglicherweise zu Beginn einige dieser Zellen enthielten. Im Gegensatz dazu war die Kultivierung von MSCs aus Knochenmark erfolgreich. Dass es nach körperlicher Aktivität bzw. Sport zu einem Anstieg CD34+ Progenitorzellen im peripheren Blut kommt, ist in der Literatur bereits vielfach beschrieben. Es wird vermutet, dass diese Zellen an körpereigenen Reparaturvorgängen beteiligt sind. Dieser Mechanismus könnte eine mögliche Erklärung für die positiven Effekte von Sport bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen. Auch bei Lungenerkrankungen wird CD34+ Progenitorzellen eine Rolle bei Reparaturvorgängen zugeschrieben. Obwohl es zunehmend Hinweise dafür gibt, dass auch MSCs für diese Vorgänge von Bedeutung sind, ist die Frage, welche spezifische Rolle diesen Zellen im zirkulierenden peripheren Blut zukommt, weiterhin nicht hinreichend geklärt. Bei Untersuchungen zu diesem Thema kommt erschwerend hinzu, dass MSCs im peripheren Blut nur in sehr geringer Frequenz nachweisbar sind und die Gruppe dieser Zellen eine sehr große Heterogenität aufweist. Auch eine Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut scheint nicht so ohne weiteres möglich zu sein. All dies bereitet Schwierigkeiten bei der genauen Quantifizie-rung und Charakterisierung dieser Zellen. Auch wenn es in dieser Studie nicht gelang einen Effekt körperlicher Belastung auf die Anzahl zirkulierender MSCs nachzuweisen, sollten dennoch weitere Untersuchungen zu den durch Sport vermittelten Effekten auf diese Zellen folgen. Der Fokus sollte dabei insbesondere auf die Untersuchung von Einflüssen körperlicher Aktivität auf die für das Homing dieser Zellen verantwortlichen Mechanismen gelegt werden. Auch weitere Untersuchungen zur Isolation und Expansion von MSCs aus peripherem Blut scheinen notwendig zu sein, um diesbezüglich langfristig eine sichere, erfolgsversprechende Kulturmethodik entwickeln zu können. Besonders vielversprechend scheint hier der Einsatz vorselektierter Zellen aus mobilisiertem Blut zu sein. Zusammenfassend könnte all dies einen wichtigen Beitrag dazu leisten, die Mechanismen körpereigener Reparaturvorgänge besser zu verstehen. Diese Erkenntnisse wiederum könnten dann zur Entwicklung neuer Strategien zur Therapie diverser Lungenerkrankungen wie auch Asthma beitragen. / Asthma brochiale is one of the most common human chronic diseases. Current guidelines on Asthma therapy recommend sports and regular physical exercise as an non-drug measure for Asthma therapy. Several studies have shown, that regular physical exercise can positively influence life quality as well as the course of the disease in patients with Asthma bronchiale. Even though, the underlying mechanisms for these positive effects are not fully understood, yet. Explanatory approaches imply an increase of cardiopulmonary fitness, amelioration of lung function and immunologically mediated reduction of airway inflammation up to improvement of endogenous repair mechanisms. In recent years science has been more and more focussing on the latter, whereby CD34+ endothelial (EPC) and mesenchymal progenitor cells (MSC)are assumed to play an important role. ln this study patients with allergic Asthma bronchiale with an allergy to house dust mites and healthy controls underwent an incremental exercise test. Before and after the exercise blood samples were drawn with regard to the number of CD34+ and mesenchymal progenitor cells. Additionally MSC were tried to be isolated and cultured from peripheral blood using a common method for isolation and large scale expansion of bone marrow-derived MSC. No signficant increase in CD34+ progenitor cells and MSCs could be seen in either group with no difference between the groups. Regarding the entirety of participants of this study, a significant increase of CD34+ progenitor cells could be shown. MSCs could not successfully be isolated and cultured in significant numbers from peripheral blood, whereas MSC could be successfully isolated and cultured from bone marrow. An increase of the number of circulating CD34+ progenitor cells following exercise has been described multiple times in literature. These cells seem to play an important role for repair mechanisms especially in cardiovacular diseases, but also in lung diseases as it has been shown in patients with COPD and pneumonia. Besides CD34+ progenitor cells, study data indicate that also MSC contribute to these repair mechanisms. But little is known about their specific role in peripheral blood, especially because the frequency of MSC in peripheral blood is very low and MSC are a very heterogenous group of cells. These facts do not only make it difficult to quantify and characterize them more precisely but also complicates their isolation and cultivation from peripheral blood. Even though no significant effect of a maximal exercise bout could be seen in this study and isolation and cultivation of MSC from periphal blood was not successful, further research on these topics seems to be needed with regard especially on homing mechanisms and to improve MSC culturing methods. For the latter a promising approach seems to be the use of preselected MSC from mobilized blood. All this could contribute to a better understanding of endogenous repair mechanisms, which could be useful for developing new therapy approaches for different pulmonary diseases including Asthma bronchiale.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen unter besonderem Fokus auf Prävalenz und Ausmaß der Erkrankung in Tansania. In der CTC-Klinik des Bugando Medical Centres wurde eine neurokognitive Testbatterie implementiert. Diese wurde nach internationalen Standards entworfen und fragte u.a. Konzentrations- und Erinnerungsvermögen, Aufmerksamkeit sowie motorische Fähigkeiten ab. Die Teilnehmer wurden in drei Gruppen eingeteilt, eine HIV positive Gruppe unter antiviraler Therapie (n=101), eine HIV positive Gruppe ohne Therapie (n=88) und einer HIV negative Kontrollgruppe (n=62). Das Personal der CTC wurde geschult die Test durchzuführen. 55 (54,5%) der Teilnehmer der ersten Gruppe leiden an asymptomatischen neurokognitiven Einschränkungen. 38,6% weisen bereits milde Einschränkungen auf. In der Therapie-naiven Gruppe sind es deutlich weniger. Betrachtet man alle HIV positiven Teilnehmer der Studie, haben 67,2% bereits neurokognitive Einschränkungen. Es war noch keiner der Teilnehmer an einer HIV assoziierten Demenz erkrankt. Diese Zahlen demonstrieren, wie wichtig die Diagnostik zur Erkennung neurokognitiver Erkrankungen in Länder mit eingeschränkten Ressourcen ist. Die Studie hat gezeigt, dass das Integrieren einer solchen Testbatterie in den klinischen Alltag nicht schwierig ist. Im Bereich HIV/AIDS gibt es ein gut ausgebautes Netz an speziellen Kliniken, Hilfsgruppen, Aufklärungsprogrammen, Beratung und vielem mehr, das eventuell in Zukunft dazu beitragen könnte das Bewusstsein für diese Form von HIV-assoziierten Erkrankungen zu stärken (Freeman et. al. 2005) und neurokognitive Testbatterien als Routineuntersuchungen zu installieren, um Therapie und Betreuungsmöglichkeiten zu verbessern. / 30 - 60% of people living with HIV / AIDS develop an HIV associated neurocognitive disorder. Patients are complaining about forgetfulness, poor concentration, difficulties in problem solving and reading, apathy, reduced spontaneity and withdrawal from society. Physical impairment can be seen by tremor, ataxia and balance difficulties. Although clinical experience shows that HIV associated neurocognitive deficits are common and often self reported by patients, the exact extend of the problem is unknown. The instruments used for a proper and reproducible assessment so far have not been available in Tanzania. Just recently psychometric testing has been introduced as an assessment tool at the CTC clinic of Bugando Medical Centre. This will allow a systematic examination and follow up of patients by non-invasive methods. This study aims to provide data on the prevalence of HAND in Tanzania

Die dargelegte Arbeit befasst sich mit der Validierung und Anwendbarkeit der Sprunganalyse mittels Bodenreaktionskraftanalysen zur genaueren Quantifizierung neuromuskulärer Leistungsfähigkeit in einer insbesondere für die Sarkopeniediagnostik, -screening und -prävention relevanten Kohorte, die sich durch ein möglichst repräsentatives Abbild in Haushalten lebender Männer fortgeschrittenen Alters auszeichnet und damit auch mobilitäts- und morbiditätseingeschränkte Probanden umfasst. In der vorliegenden Studie konnte mithilfe der JM altersassoziiert dabei ein deutlicher Verlust, insbesondere der Sprungleistung, Geschwindigkeit und Sprunghöhe bei gleichzeitig nur geringem Verlust der Sprungkraft, nachgewiesen werden. Gegenüber Studienkollektiven mit einer deutlichen Positivselektion für gesunde, fitte Teilnehmer ließ sich ein signifikantes und deutliches Defizit für die Sprungleistung, -geschwindigkeit und -höhe aufzeigen. Es ergab sich diesen Vergleichsgruppen gegenüber jedoch im hohen Alter kein überproportionaler Abfall der neuromuskulären Leistungsfähigkeit. In Bezug auf die anthropometrischen Daten der Probanden ließ sich die Ergebnisse mit der bisherigen Erkenntnis in Einklang bringen, dass Muskelqualität gegenüber der -quantität ausschlaggebend für neuromuskuläre Leistungsfähigkeit zu sein scheint. Die JM stellt dafür eine geeignete Quantifizierungsmöglichkeit dar. In der vorliegenden Arbeit erweist sich die Sprunganalyse des s2lj mithilfe einer GRFP im Allgemeinen insbesondere im höheren Alter und darüber hinaus für mobilitäts- und multimorbiditätseingeschränkten Männer als sichere und vielversprechende Methodik zur genaueren Quantifizierung neuromuskulärer Leistungsfähigkeit. Dabei qualifiziert sich hierfür in Zusammenschau mit bisherigen Studien die gewichtsadjustierte Sprungleistung (PPr) als aussagekräftigster Parameter. Zum einen wird das probandenindividuelle Körpergewicht berücksichtigt, zum anderen zeigte sich in der vorliegenden Arbeit, dass sie zusammen mit der Sprunghöhe sowie der Maximalgeschwindigkeit den deutlichsten altersassoziierten Rückgang aufweist. Im Rahmen dieser Untersuchung ließen sich mit der JM bei den Sarkopenen zunächst deutliche und signifikant geringere Parameterwerte als auf Seiten der nicht Sarkopenen finden. Die Defizite zeigten sich bei der Sprungleistung sowie Maximalgeschwindigkeit am deutlichsten. Der bisher vielversprechende Interventions- und Präventionsansatz in Form regelmäßiger sportlicher Aktivität zeigte in der vorliegenden Studie signifikant positive Auswirkungen auf die Sprungleistung und folglich neuromuskuläre Leistungsfähigkeit des untersuchten Gesamtkollektives. Unter Berücksichtigung des Lebensalters stellt sich in der Untersuchung der Zusammenhang jedoch, alleine für sich betrachtet, als unerwartet gering dar. Sowohl für Sarkopene als auch nicht Sarkopene konnte zwar bei regelmäßiger sportlicher Aktivität eine signifikant bessere Sprungleistung nachgewiesen werden, aber trotz regelmäßiger sportlicher Aktivität Sarkopener konnten sie nur die Sprungleistung in Höhe der nicht sporttreibenden Gesunden erzielen. Es bestätigt sich in der JM, dass regelmäßige sportliche Aktivität auch bei als sarkopen klassifizierten Probanden mit besserer neuromuskulärer Leistungsfähigkeit assoziiert ist. Ob sich dies auch tatsächlich als Intervention bzw. Therapie oder Prävention zur Verbesserung des mit der Sarkopenie einhergehenden neuromuskulären Leistungsverlustes eignet, wird sich mit der JM in longitudinalen Studien beweisen müssen. Weiterhin bleibt zu prüfen, ob sich die hier dargelegten Erkenntnisse zur JM im Alter auch sowohl in regional abweichenden Kohorten Deutschlands, Europas und der Welt als auch bei Frauen bestätigen lassen und wenn nicht, wo und in welchem Ausmaß möglicherweise regionale und insbesondere geschlechtsspezifische Unterschiede bestehen. / The following research paper addresses the clinical application and validation of ground reaction force analysis as neuromuscular assessment in old aged men for more precise quantification of neuromuscular power especially concerning the diagnostic of sarcopenia. Therefore, a cohort of over 500 old aged men between the age of 65 and 90 years of age were recruited in a community dwelling population of different districts in the city of Würzburg, Germany. There were only a few exclusion criteria applied to avoid exclusion of multimorbid and mobility limited participants. Concerning the analysed ground reaction force measurements of successfully conducted single two leg jumps in 457 old aged men there was a highly significant linear descent in jump power, -velocity and -height with age whereas almost no decline in jump force detected. There was no difference in proportionality or slope of decline compared to results of jumping mechanography compared to existing reference data of analysed healthy and relatively fit old aged. Nevertheless, there was an absolute and obvious deficiency exposed. Concerning anthropometric measurements of the cohort there was a negative impact of BMI, sceletal muscle mass (SM) and sceletal muscle mass index (SMI) on parameters of jumping mechanography. With decreasing jump power over age there was an overproportioned decrease in jump velocity compared to jump force, both multiplied resulting in jump power. Sarcopenic participants demonstrated significantly lower jump power than non Sarcopenic even though the vast majority of patients had been declared sarcopenic, according to the postulated algorithm of the EWGSOP, through the combination of decreased muscle mass and grip strength. Regular physical activity in old aged as well as sarcopenic and non sarcopenic patients seems to have positive impact on jump power. Almost all observations confirm the thesis of the importance of decline in muscle quality over -quantity. There are more and longitudinal studies needed as well as greater cohorts of sarcopenic patients to confirm the results in different populations and concerning the potential decline in contraction velocity of the muscle as a potential an promising approach for therapy and in intervention ass well as regular physical exercise in old aged.

Der Schlaganfall ist eine Krankheit mit großer Bedeutung, sowohl für die Betroffenen wie auch unter volkswirtschaftlichen Gesichtspunkten. In der Erforschung neuer und besserer Therapiemethoden für den ischämischen Schlaganfall ist ein gutes in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke unerlässlich, da ein Teil der Schädigung des ZNS durch einen Zusammenbruch dieser Barriere verursacht wird. Die hCMEC/D3-Zelllinie stellt ein solches Modell dar; mit steigender Dauer der ischämischen Stoffwechsellage zeigt sich eine Erhöhung der LDH-Konzentration als Marker für das Absterben der Zellen sowie ein Rückgang der Zellvitalität. Zudem lässt sich eine Entzündungsreaktion mit Anstieg der Marker TNF-Alpha und VEGF, sowie tendenziell auch von Interleukin 6 und Interleukin 8 beobachten, welche auch auf eine Barriereschwächung hindeutet. Aus vorherigen Versuchen bekannte Tight junctions-Proteine wie Claudin 1 und Occludin waren in D3-Zellen unter ischämischen Bedingungen nicht verändert, Claudin 5 war in der PCR vermindert exprimiert. Die für die Barriereschwächung verantwortlichen Strukturproteine müssen durch weitere Versuche identifiziert werden. Eine mögliche Erhöhung der Expression des Transkriptionsfaktors ZO-1 könnte unter diesen Bedingungen einen Mechanismus der Barriereschwächung darstellen. Die Expression des Glukokortikoidrezeptors war in Monokultur-Versuchen mit D3-Zellen nach Ischämie erniedrigt. Dies stellt eine Gemeinsamkeit mit Versuchen mit Zelllinien tierischen Ursprungs dar; in diesen zeigten die Zellen durch Degradation des Glukokortikoidrezeptors ein fehlendes Ansprechen auf eine Glukokortikoid-Behandlung. In der Cokultur der D3-Zellen mit Gliomzellen der C6-Zelllinie zeigte sich jedoch eine Erhöhung der GR-Expression. Eine Cokultur kann den komplexen Aufbau der Blut-Hirn-Schranke, mit Beteiligung mehrerer Zelltypen, besser darstellen als Versuche mit nur einer Zelllinie. Die Erhöhung der GR-Expression in diesem humanen in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke steht im Gegensatz zu den in-vitro-Versuchen mit anderen Zelllinien. Dies könnte eine mögliche Erklärung liefern, warum die Erkenntnisse aus diesen Versuchen bisher nicht zu einer Verbesserung der Evidenz der Glukokortikoid-Therapie beim ischämischen Schlaganfall beigetragen haben. Zudem zeigt die Fluoreszenzfärbung von D3-Zellen, dass diese auch unter Ischämie auf Glukokortikoide reagieren. / The hCMEC/D3 cell line as human in-vitro-model of the blood brain barrier in ischemic stroke

Der humanpathogene Schimmelpilz A. fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ein hohes Risiko eines letalen Krankheitsverlaufs durch das Auslösen einer invasiven Aspergillose (IA) birgt. Bei der IA handelt es sich um eine Infektion des Lungengewebes, welche hauptsächlich immunsupprimierte Menschen befällt. A. fumigatus stellt die Ursache für diese infektiöse Komplikation dar, welche von einem intakten Immunsystem in der Regel problemlos abgewehrt wird. Eine wichtige Abwehrbarriere gegen den Pilz setzt sich aus Zellen des angeborenen Immunsystems zusammen. In der vorliegenden Arbeit waren in diesem Zusammenhang natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und dendritische Zellen (DCs) von besonderer Relevanz. NK- Zellen schütten lösliche Faktoren aus, welche als antifungale Mediatoren agieren. DCs besitzen hingegen die Fähigkeit, Pilzmorphologien zu phagozytieren. Im Anschluss an die Interaktion mit dem Pilz sekretieren beide Zelltypen Zytokine, welche wiederum weitere Immunzellen stimulieren. Besonders den DCs wird eine wichtige Funktion in der Immunabwehr gegen A. fumigatus zugeschrieben, da ihre Fähigkeit, das angeborene mit dem adaptiven Immunsystem zu verknüpfen, von großer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Interaktionen von primären Monozyten abgeleiteten DCs (moDCs) und NK-Zellen mit dem Pilz A. fumigatus in vitro zu charakterisieren. Hierfür wurden mit der Methode des Live-imaging verschiedene Experimente durchgeführt, um den reziproken Einfluss der zwei Immunzellarten in Anwesenheit von A. fumigatus zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl moDCs, als auch NK-Zellen mit dem Pilz interagieren. Neben NK-Zell-moDC-Interaktionen wurden auch Interaktionen mit den einzelnen Immunzelltypen und A. fumigatus beobachtet. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die NK-Effektormoleküle IFN-ɣ, Granzym B und Perforin stimulierend auf moDCs wirken, was in einer erhöhten Zellaktivierung und einer in der Folge gesteigerten Kontaktanzahl zum Pilz resultierte. / The human pathogenic mould A. fumigatus is an opportunistic pathogen that carries a high risk of lethal disease progression due to the triggering of invasive aspergillosis (IA). IA is an infection of the lung tissue that mainly affects immunosuppressed people. A. fumigatus is the cause of this infectious complication, which is usually fended off by an intact immune system without any problems. An important defence barrier against the fungus consists of cells of the innate immune system. In the present work, natural killer cells (NK cells) and dendritic cells (DCs) were of particular relevance in this context. NK cells secrete soluble factors which act as antifungal mediators. DCs, on the other hand, have the ability to phagocytise fungal morphologies. Following interaction with the fungus, both cell types secrete cytokines, which in turn stimulate further immune cells. DCs in particular are thought to play an important role in the immune defence against A. fumigatus, as their ability to link the innate with the adaptive immune system is of great importance. The aim of this work was to characterize the interactions of primary monocyte-derived DCs (moDCs) and NK cells with the fungus A. fumigatus in vitro. To this end, various experiments were performed using the live imaging method to analyze the reciprocal influence of the two immune cell species in the presence of A. fumigatus. It was shown that both moDCs and NK cells interact with the fungus. In addition to NK cell-moDC interactions, interactions with the individual immune cell types and A. fumigatus were also observed. In addition, the NK effector molecules IFN-ɣ, Granzyme B and Perforin were shown to stimulate moDCs, resulting in increased cell activation and consequently increased contact with the fungus.

Innerhalb der Gruppe der kutanen T-Zell-Lymphome ist die CD4+ klein-/mittelgroßzellige T-Zell-Lymphoproliferation (SMTCL) eine seltene und bisher als provisorisch erfasste Entität. Um genauere Kenntnisse zu Klinik und Verlauf, Histologie und Immunphänotyp zu gewinnen, untersuchten wir in dieser Fallserie an 95 Fällen entsprechende Charakteristika. Dabei konnten alle der bisher provisorisch definierten Eigenschaften der SMTCL bestätigt werden. Lediglich die 5-Jahre-Überlebensrate zeigte sich mit 100% weitaus höher als die in der WHO-/EORTC-Klassifikation angegebenen 60–80%. Diese Bestätigung der provisorisch definierten Eigenschaften an einem größeren Kollektiv kann dazu beitragen, dass die SMTCL in die nächste Version der WHO-Klassifikation – durch ausreichende Daten gestützt – als definitive Entität aufgenommen werden kann. Insgesamt konnten in dieser Studie einige Faktoren, die mit einem weniger indolenten Krankheitsverlauf assoziiert sind, identifiziert werden. So zeigten klinisch ein initial bestehender generalisierter Hautbefall sowie eine extrafaziale Lokalisation der Läsion einen weniger indolenten Verlauf an. Auch Patienten, bei denen ein Verlust von CD2, CD3 oder CD5 bei den Tumorzellen festgestellt wurde, wiesen einen für die CD4+ SMTCL ungewöhnlichen und weniger indolenten Krankheitsverlauf mit häufigeren Rezidiven und seltenerem Erreichen einer kompletten Remission auf. Histopathologisch schien eine oberflächlichere Infiltrattiefe des Präparates sowie das Vorhandensein eines fokalen Epidermotropismus einen negativen prognostischen Wert zu besitzen. Bezüglich des Gesamtüberlebens hatten allerdings auch Patienten mit einem der identifizierten negativen prognostischen Faktoren eine exzellente Prognose. Bei Vorliegen eines dieser negativen Faktoren sollte jedoch eine engmaschigere klinische Überwachung erfolgen. / Within the group of primary cutaneous T-cell lymphomas, CD4+ small / medium-sized T-cell lymphoproliferative disorder (SMTCL) is a rare and hitherto provisionally defined entity. In this case series we examined clinical, histopathological and immunophenotypic data in 95 SMTCL cases in order to gain more detailed knowledge of the corresponding characteristics of this entity. All the previously provisionally defined properties of SMTCL could be confirmed. Only the 5-year survival rate was, at 100%, much higher than the 60-80% reported in the WHO-/ EORTC-classification. This confirmation of the provisionally defined properties in a larger collective may help to make SMTCL a definitive entity in the next version of the WHO-/EORTC- classification, supported by sufficient data. Overall, several factors associated with less indolent disease progression could be identified in this study. Clinically, an initially existing generalized skin involvement as well as an extrafacial localization of the lesion indicated a less indolent course. Patients diagnosed with a loss of CD2, CD3 or CD5 in tumor cells also had a less indolent course: they showed more frequent relapses and achieved more seldom complete remission. Histopathologically, a more superficial infiltration depth and the presence of focal epidermotropism appeared to have a negative prognostic value. Still, patients with one of the negative prognostic factors identified also had an excellent prognosis in terms of overall survival. However, if one of these negative factors is present, clinical monitoring should be more closely.

In den Jahren von 2006 bis 2016 sind am Universitätsklinikum Würzburg insgesamt 26 Patienten mit der Diagnose einer Autoimmunen Enzephalitis behandelt worden. Diese Arbeit zeigt ihre Krankheitsverläufe, Outcome, die gefundenen Antikörper und die Therapien der jeweiligen Patienten. Im zweiten Schritt wurden die Daten mit den in der Literatur bereits beschrieben Fällen verglichen, um Gemeinsamkeiten, aber auch Unterschiede aufzeigen zu können. / In the time from 2006 to 2016, 26 patients with the diagnosis "autoimmune encephalitis” were treated at the Universitätsklinikum in Würzburg. This paper shows their data, antibody findings, treatments and outcomes. In a second step, this data was compared with cases that have already been described in literature to show similarities and differences.