Aim The aim of this study was to survey the physical fitness in boys with type 1 diabetes (IDDM). The results were compared to a control group with healthy boys that have preformed the same tests in other studies. Our questions were: 1. How does BMI relate between IDDM-children and healthy peers? 2. How does physical activity level relate between IDDM-children and healthy peers? 3. How does aerobic fitness (VO2max), grip strength and balance relate between IDDM-children and healthy peers? Method Subjects were recruited in cooperation with Astrid Lindgrens Barnsjukhus. Height, body mass, VO2max, grip strength, balance and measurement of physical activity level with accelerometry were data collected from five boys with type 1 diabetes. The results were compared to data found in healthy subjects. The collected data were presented as z scores. Results Two subjects showed a main difference in their test results compared to the mean value of healthy boys. The subjects that were deviated from mean values performed poor results in some or all of the tests. Only two subjects provided sufficiently registration of physical activity level for comparison with the control group. Data showed a lower activity level in one subject compared to healthy controls and a higher activity level in the other subject. Conclusions The examined group cannot be proven to be a representative selection, and no general conclusion regarding children with type 1 diabetes and their physical status could be drawn. No statistic significant differences could be found based on the data of this study. One notable tendency was that the subjects that differs a lot from mean values in some test also show the same discrepancy in the other tests. / Sammanfattning Syftet med studien var att kartlägga fysisk status hos pojkar med typ 1 diabetes. Resultaten jämfördes mot en kontrollgrupp bestående av friska pojkar som har genomfört samma tester i tidigare forskningsstudier. För att uppfylla syftet användes följande frågeställningar: 1. Hur förhåller sig BMI mellan pojkar med typ 1 diabetes och friska pojkar? 2. Hur förhåller sig graden av fysisk aktivitet mellan pojkar med typ 1 diabetes och friska pojkar? 3. Hur förhåller sig konditionsvärde (VO2max), gripstyrka och balans mellan pojkar med typ 1 diabetes och friska pojkar? Metod Försökspersonerna rekryterades i samarbete med Astrid Lindgrens Barnsjukhus. Längd, vikt, VO2max, gripstyrka, balans och mätning av aktivitetsgrad med accelerometer var data som samlades in hos fem pojkar med typ 1 diabetes. Deras resultat jämfördes sedan mot friska pojkars resultat. Jämförelsedata hämtades från tidigare genomförda studier där samma tester hade utförts. Insamlad data presenteras i form av z-värden. Resultat Två försökspersoners testresultat avvek mer än marginellt från medelvärdet hos friska pojkars resultat. De två som avvek från medelvärdet presterade i det ena fallet sämre i några av testerna och i det andra fallet var prestationen sämre i samtliga tester. Endast två av försökspersonerna fick en fullständig registrering av aktivitetsgrad som kunde jämföras mot kontrollgruppen. En av försökspersonerna uppvisade där en markant lägre aktivitetsgrad än vad de friska pojkarna gjorde, medan den andra försökspersonen uppvisade en högre aktivitetsgrad. Slutsats Den undersökta gruppen med typ 1 diabetes kan inte anses vara representativ för hela populationen diabetessjuka pojkar, vilket innebär att inga generella slutsatser kan dras utifrån resultaten. Dock finns en tendens att de försökspersoner som avvek mycket från medelvärdet i något av testen även avvek stort i de övriga testerna.

<p>The calcium ion (Ca²⁺) is an important ion that regulates many cellular functions including exocytosis, contraction of muscles, neural functions, fertilization and cell division. In the plasma membrane of cells there are different Ca²⁺ channels, including the transient receptor potential (TRP) family of cation channels. The TRP channels are activated by physical stimuli like temperature, stretch, osmolality, and also various ligands. These channels are divided into seven subfamilies, namely TRPC, TRPV, TRPM, TRPML, TRPA, TRPP, and TRPN.</p><p> </p><p>TRP channels can regulate the cytoplasmic free Ca²⁺ concentration ([Ca²⁺]_i)  and are therefore important for research of insulin secretion from beta (β) cells. With TRP research new and more effective treatment methods for people with diabetes can be developed. People with type 2 diabetes have a decreased insulin secretion from beta (β) cells, in response to glucose. Cytoplasmic free Ca²⁺ concentration ([Ca²⁺]_i)  is important for insulin secretion. It is therefore desirable to find compounds that can increase [Ca²⁺]_i in pancreatic β cells and thereby increase insulin secretion.</p><p> </p><p> </p><p>The aim of this project was to investigate whether pancreatic β cells express TRPV1 and TRPV4 ion channels. If the channels are expressed in β cells the [Ca²⁺]_ican be increased by identifying substances that stimulate TRPV1 and TRPV4 channels. The results can then be used for providing better treatment for patients with diabetes type 2. Insulinoma cells from rat (S5 cells) were used as a model for β cells. [Ca²⁺]_i was measured from single fura-2 loaded S5 cells by ratiometric microfluorometry. To test whether TRPV1 is expressed,</p><p>N-(4-hydroxyphenyl)-Arachidonoylamide (AM404) and [5-hydroxyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)decan-3-one] ([6]-gingerol) were used. To test whether TRPV4 was expressed, a TRPV4-selective agonist <em>4alpha</em>-Phorbol 12,13-Didecanoate namely 4α–PDD was used.</p><p> </p><p>The two agonist of TRPV1, AM404 and [6]-gingerol increased [Ca²⁺]_i. Capsaicin a classical activator of TRPV1 used as a control also increased [Ca²⁺]_i. These increases were inhibited by capsazepine, a specific blocker of TRPV1. 4α–PDD, a specific agonist of TRPV4 also increased [Ca²⁺]_i. These results suggest that S5 cells express both TRPV1 and TRPV4 channels and that AM404, [6]-gingerol and 4α–PDD are potential substances for increasing the insulin secretion from β cells.</p> / <p>Kalciumjonen (Ca²⁺) är en viktig jon och förmedlar signaler i processer som cellutsöndring, muskelkontraktion, nervfunktion, fertilisering och celldelning. I cellers plasmamembran finns det olika sorters Ca²⁺ -kanaler, inklusive transient receptor potential (TRP) jonkanalerna. TRP kanalerna aktiveras av fysisk stimulans, så som temperatur, utsträckning, osmolalitet men också av olika ligander. TRP kanalerna är indelade i sju underfamiljer, TRPC, TRPV, TRPM, TRPML, TRPA, TRPP,och TRPN.</p><p> </p><p>TRP kanalerna reglerar den fria Ca²⁺ koncentrationen ([Ca²⁺]_i)  i cytoplasman och är därmed viktiga för forskning inom insulinutsöndringen från beta (β) celler. Med denna forskning kan nya och effektivare behandlingsmetoder för personer med diabetes utvecklas. Personer med typ 2 diabetes har bl.a. en minskad insulinfrisättning i beta (β) celler som orsakar en glukosökning i blodet. Den fria Ca²⁺-koncentrationen ([Ca²⁺]_i) i cytoplasman är viktig för insulinfrisättningen. Det är därför önskvärt att hitta kemiska föreningar som kan bidra till en ökning av [Ca²⁺]_i i bukspottkörtelns β celler och därmed också ge en ökad insulinfrisättning.</p><p> </p><p>Målet med detta projekt har varit att undersöka om β celler från bukspottkörtel uttrycker jonkanalerna TRPV1 och TRPV4. Om β celler uttrycker dessa kanaler kan [Ca²⁺]_ii cytoplasman ökas genom att identifiera substanser som stimulerar just TRPV1 och TRPV4 kanaler. Resultaten kan användas för att bidra med bättre behandling till diabetespatienter med typ 2 diabetes. Tumoriserade celler från råtta (S5) användes som modell för β celler. [Ca²⁺]_i mättes från enskilda fura-2 laddade S5 celler med hjälp av ett ratiometriskt mikrofluorometriskt system. För att undersöka om TRPV1 finns testades ämnena N-(4-hydroxyphenyl)-Arachidonoylamide (AM404) och [5-hydroxyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)decan-3-one] ([6]-gingerol). För att undersöka om TRPV4 finns användes det TRPV4-specifika ämnet (<em>4alpha</em>-Phorbol 12,13-Didecanoate)</p><p>4α–PDD.</p><p> </p><p>De båda TRPV1 agonisterna AM404 och [6]-gingerol inducerade en ökning i [Ca²⁺]_i. Capsaicin som är en klassisk TRPV1 agonist ökade också [Ca²⁺]_i och användes som kontroll. Alla dessa koncentrationsökningar inhiberades av capsazepine, som är en TRPV1- antagonist. 4α–PDD som är en specifik TRPV4 agonist ökade också [Ca²⁺]_i.</p><p> </p><p>Resultaten tyder på att S5 cellerna uttrycker både TRPV1 och TRPV4 kanaler samt att AM404, [6]-gingerol och 4α–PDD är alla substanser med potential att öka insulinfrisättningen från bukspottkörtelns β celler.</p>

<p>Islet of Langerhans cells are readily destroyed once transplanted to a Type 1 diabetic despite being ABO compatible. The complement system and the coagulation cascade play a role in this destruction.</p><p>My project involves investigation of blood group antigens expressed on both paraffin embedded islets using immunohistochemistry techniques and on fresh human and pig islets using the Complex Object Parametric Analyser and Sorter (COPAS) and the confocal microscope. Optimisation of various immunohistochemistry methods allowed ABO, endothelial cells and collagen staining patterns to be visualised. Fresh islets were analysed in the same manner using FITC conjugated antibodies and COPAS analysis. Islets were also incubated with autologous, compatible and incompatible plasma to assess if there was a difference in blood group, IgG, IgM and C3c binding.</p><p>Conclusions drawn seem to suggest that the islets used for transplantation are contaminated with exocrine parts rich in ABO and collagen antigens and that binding of complement factors rise when islets are incubated in compatible plasma as well as incompatible plasma.</p>

<p>Aim</p><p>The aim of this study was to survey the physical fitness in boys with type 1 diabetes (IDDM). The results were compared to a control group with healthy boys that have preformed the same tests in other studies. Our questions were:</p><p>1. How does BMI relate between IDDM-children and healthy peers?</p><p>2. How does physical activity level relate between IDDM-children and healthy peers?</p><p>3. How does aerobic fitness (VO2max), grip strength and balance relate between IDDM-children and healthy peers?</p><p>Method</p><p>Subjects were recruited in cooperation with Astrid Lindgrens Barnsjukhus. Height, body mass, VO2max, grip strength, balance and measurement of physical activity level with accelerometry were data collected from five boys with type 1 diabetes. The results were compared to data found in healthy subjects. The collected data were presented as z scores.</p><p>Results</p><p>Two subjects showed a main difference in their test results compared to the mean value of healthy boys. The subjects that were deviated from mean values performed poor results in some or all of the tests. Only two subjects provided sufficiently registration of physical activity level for comparison with the control group. Data showed a lower activity level in one subject compared to healthy controls and a higher activity level in the other subject.</p><p>Conclusions</p><p>The examined group cannot be proven to be a representative selection, and no general conclusion regarding children with type 1 diabetes and their physical status could be drawn. No statistic significant differences could be found based on the data of this study. One notable tendency was that the subjects that differs a lot from mean values in some test also show the same discrepancy in the other tests.</p> / <p>Sammanfattning</p><p>Syftet med studien var att kartlägga fysisk status hos pojkar med typ 1 diabetes. Resultaten jämfördes mot en kontrollgrupp bestående av friska pojkar som har genomfört samma tester i tidigare forskningsstudier. För att uppfylla syftet användes följande frågeställningar:</p><p>1. Hur förhåller sig BMI mellan pojkar med typ 1 diabetes och friska pojkar?</p><p>2. Hur förhåller sig graden av fysisk aktivitet mellan pojkar med typ 1 diabetes och friska pojkar?</p><p>3. Hur förhåller sig konditionsvärde (VO2max), gripstyrka och balans mellan pojkar med typ 1 diabetes och friska pojkar?</p><p>Metod</p><p>Försökspersonerna rekryterades i samarbete med Astrid Lindgrens Barnsjukhus. Längd, vikt, VO2max, gripstyrka, balans och mätning av aktivitetsgrad med accelerometer var data som samlades in hos fem pojkar med typ 1 diabetes. Deras resultat jämfördes sedan mot friska pojkars resultat. Jämförelsedata hämtades från tidigare genomförda studier där samma tester hade utförts. Insamlad data presenteras i form av z-värden.</p><p>Resultat</p><p>Två försökspersoners testresultat avvek mer än marginellt från medelvärdet hos friska pojkars resultat. De två som avvek från medelvärdet presterade i det ena fallet sämre i några av testerna och i det andra fallet var prestationen sämre i samtliga tester. Endast två av försökspersonerna fick en fullständig registrering av aktivitetsgrad som kunde jämföras mot kontrollgruppen. En av försökspersonerna uppvisade där en markant lägre aktivitetsgrad än vad de friska pojkarna gjorde, medan den andra försökspersonen uppvisade en högre aktivitetsgrad.</p><p>Slutsats</p><p>Den undersökta gruppen med typ 1 diabetes kan inte anses vara representativ för hela populationen diabetessjuka pojkar, vilket innebär att inga generella slutsatser kan dras utifrån resultaten. Dock finns en tendens att de försökspersoner som avvek mycket från medelvärdet i något av testen även avvek stort i de övriga testerna.</p>

Islet of Langerhans cells are readily destroyed once transplanted to a Type 1 diabetic despite being ABO compatible. The complement system and the coagulation cascade play a role in this destruction. My project involves investigation of blood group antigens expressed on both paraffin embedded islets using immunohistochemistry techniques and on fresh human and pig islets using the Complex Object Parametric Analyser and Sorter (COPAS) and the confocal microscope. Optimisation of various immunohistochemistry methods allowed ABO, endothelial cells and collagen staining patterns to be visualised. Fresh islets were analysed in the same manner using FITC conjugated antibodies and COPAS analysis. Islets were also incubated with autologous, compatible and incompatible plasma to assess if there was a difference in blood group, IgG, IgM and C3c binding. Conclusions drawn seem to suggest that the islets used for transplantation are contaminated with exocrine parts rich in ABO and collagen antigens and that binding of complement factors rise when islets are incubated in compatible plasma as well as incompatible plasma.

The calcium ion (Ca2+) is an important ion that regulates many cellular functions including exocytosis, contraction of muscles, neural functions, fertilization and cell division. In the plasma membrane of cells there are different Ca2+ channels, including the transient receptor potential (TRP) family of cation channels. The TRP channels are activated by physical stimuli like temperature, stretch, osmolality, and also various ligands. These channels are divided into seven subfamilies, namely TRPC, TRPV, TRPM, TRPML, TRPA, TRPP, and TRPN.   TRP channels can regulate the cytoplasmic free Ca2+ concentration ([Ca2+]i)  and are therefore important for research of insulin secretion from beta (β) cells. With TRP research new and more effective treatment methods for people with diabetes can be developed. People with type 2 diabetes have a decreased insulin secretion from beta (β) cells, in response to glucose. Cytoplasmic free Ca2+ concentration ([Ca2+]i)  is important for insulin secretion. It is therefore desirable to find compounds that can increase [Ca2+]i in pancreatic β cells and thereby increase insulin secretion.     The aim of this project was to investigate whether pancreatic β cells express TRPV1 and TRPV4 ion channels. If the channels are expressed in β cells the [Ca2+]i can be increased by identifying substances that stimulate TRPV1 and TRPV4 channels. The results can then be used for providing better treatment for patients with diabetes type 2. Insulinoma cells from rat (S5 cells) were used as a model for β cells. [Ca2+]i was measured from single fura-2 loaded S5 cells by ratiometric microfluorometry. To test whether TRPV1 is expressed, N-(4-hydroxyphenyl)-Arachidonoylamide (AM404) and [5-hydroxyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)decan-3-one] ([6]-gingerol) were used. To test whether TRPV4 was expressed, a TRPV4-selective agonist 4alpha-Phorbol 12,13-Didecanoate namely 4α–PDD was used.   The two agonist of TRPV1, AM404 and [6]-gingerol increased [Ca2+]i . Capsaicin a classical activator of TRPV1 used as a control also increased [Ca2+]i . These increases were inhibited by capsazepine, a specific blocker of TRPV1. 4α–PDD, a specific agonist of TRPV4 also increased [Ca2+]i. These results suggest that S5 cells express both TRPV1 and TRPV4 channels and that AM404, [6]-gingerol and 4α–PDD are potential substances for increasing the insulin secretion from β cells. / Kalciumjonen (Ca2+) är en viktig jon och förmedlar signaler i processer som cellutsöndring, muskelkontraktion, nervfunktion, fertilisering och celldelning. I cellers plasmamembran finns det olika sorters Ca2+ -kanaler, inklusive transient receptor potential (TRP) jonkanalerna. TRP kanalerna aktiveras av fysisk stimulans, så som temperatur, utsträckning, osmolalitet men också av olika ligander. TRP kanalerna är indelade i sju underfamiljer, TRPC, TRPV, TRPM, TRPML, TRPA, TRPP,och TRPN.   TRP kanalerna reglerar den fria Ca2+ koncentrationen ([Ca2+]i)  i cytoplasman och är därmed viktiga för forskning inom insulinutsöndringen från beta (β) celler. Med denna forskning kan nya och effektivare behandlingsmetoder för personer med diabetes utvecklas. Personer med typ 2 diabetes har bl.a. en minskad insulinfrisättning i beta (β) celler som orsakar en glukosökning i blodet. Den fria Ca2+ -koncentrationen ([Ca2+]i) i cytoplasman är viktig för insulinfrisättningen. Det är därför önskvärt att hitta kemiska föreningar som kan bidra till en ökning av [Ca2+]i i bukspottkörtelns β celler och därmed också ge en ökad insulinfrisättning.   Målet med detta projekt har varit att undersöka om β celler från bukspottkörtel uttrycker jonkanalerna TRPV1 och TRPV4. Om β celler uttrycker dessa kanaler kan [Ca2+]i i cytoplasman ökas genom att identifiera substanser som stimulerar just TRPV1 och TRPV4 kanaler. Resultaten kan användas för att bidra med bättre behandling till diabetespatienter med typ 2 diabetes. Tumoriserade celler från råtta (S5) användes som modell för β celler. [Ca2+]i mättes från enskilda fura-2 laddade S5 celler med hjälp av ett ratiometriskt mikrofluorometriskt system. För att undersöka om TRPV1 finns testades ämnena N-(4-hydroxyphenyl)-Arachidonoylamide (AM404) och [5-hydroxyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)decan-3-one] ([6]-gingerol). För att undersöka om TRPV4 finns användes det TRPV4-specifika ämnet (4alpha-Phorbol 12,13-Didecanoate) 4α–PDD.   De båda TRPV1 agonisterna AM404 och [6]-gingerol inducerade en ökning i [Ca2+]i. Capsaicin som är en klassisk TRPV1 agonist ökade också [Ca2+]i och användes som kontroll. Alla dessa koncentrationsökningar inhiberades av capsazepine, som är en TRPV1- antagonist. 4α–PDD som är en specifik TRPV4 agonist ökade också [Ca2+]i.   Resultaten tyder på att S5 cellerna uttrycker både TRPV1 och TRPV4 kanaler samt att AM404, [6]-gingerol och 4α–PDD är alla substanser med potential att öka insulinfrisättningen från bukspottkörtelns β celler.

Problem: Övergången från pediatrik till vuxenvård tillfredsställer inte de behov som ungdomar med diabetes har vilket leder till att de känner sig osynliga i vården och osäkra i sin egenvård. Syfte: Syftet var att belysa hur ungdomar med diabetes typ 1 upplever och hanterar sjukdomen i övergången från pediatrik till vuxenvård och processens påverkande faktorer. Metod: Med hjälp av 14 vetenskapliga artiklar och en avhandling formades litteraturstudien. Resultat och konklusion: Att utforska sin identitet och att tänja på gränser är ett naturligt beteende under adolescensen. Detta beteende i kombination med diabetessjukdomen leder till en ökad risk för diabetesrelaterade komplikationer. Övergången mellan pediatrik och vuxenvård upplevdes av ungdomarna som problematisk. Faktorer som försvårade övergången från pediatrik till vuxenvård var klyftan i vårdkultur mellan vårdenheterna. Vuxenvården innebar ett större ansvarstagande från individen, mindre vårdtillgänglighet och mindre delaktighet från föräldrar samt bristande kontinuitet och uppföljning. Skillnaderna i vårdkulturen mellan pediatrik och vuxenvård bör minskas, och riktlinjerna kring övergången bör tydligare klargöras.   Implikation: Framtida forskning bör fokusera på de faktorer som, enligt ungdomar med diabetes anser underlätta övergången mellan pediatrik och vuxenvård. Forskningen bör även inriktas på sjuksköterskans förståelse för den problematik som ungdomar med diabetes typ 1 har i adolescensen.

Type 1 Diabetes (T1D) is a serious chronic disease that results from an autoimmune destruction of the insulin-producing beta cells. Sweden has the second highest incidence of T1D in the world, and it affects more and more children each year. Genes controlling key functions of the immune system regulation of autoimmunity has been associated to T1D. Polymorphism in the Human Leukocyte Antigen (HLA) Class II is a major risk determinant for T1D but also Cytotoxic T lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4) polymorphism can affect predisposition. Immune responses towards Glutamic Acid Decarboxylase 65 (GAD65), Insulin, insulinoma-associated antigen 2 (IA-2) and Heat Shock protein 60 have all been implicated in T1D pathogenesis. We aimed to study the effect and role of CTLA-4 and HLA Class II in the T1D immunity. By focusing on the immune responses associated to T1D in healthy children with risk genotypes we aimed to study immunological effects of T1D risk. We found that HSP60-peptide induced a higher IFN- response in subjects with risk associated CTLA-4 +49GG allele while GAD65 induced IL-4 secretion was lower in risk subjects. Individuals with T1D neutral HLA showed higher IFN- responses to GAD65 than DR3-DQ2 and DR4-DQ8 positive children. We did also detect that T1D patients have reduced IFN- responses to GAD65 compared to healthy children. Interestingly, HLA and CTLA-4 risk genotype seem to reduce those responses to become similar to responses of T1D patients. We also found that CTLA-4 and HLA risk is associated to reduced percentages of lymphocytes expressing intracellular CTLA-4 in healthy children. In another study we recorded maintained levels of CTLA-4 and TGF- mRNA responsiveness to GAD65 in recent onset T1D patients receiving ECP treatment although clinical outcome was certainly limited. In conclusion, HLA Class II risk genes but also CTLA-4 +49A/G to some extent, influence CTLA-4 capacity and T1D protective antigen-specific responses in a manner that might explain the genes’ predisposing and pathogenic capability. / Varför har Sverige näst efter Finland världens högsta incidens av barndiabetes? Typ 1 diabetes (T1D) är vanligare i norra Europa och särskilt i de nordiska länderna. Genetisk profil, infektioner och andra miljöfaktorer påverkar en individs mottaglighet för T1D. Hittills är det dock okänt vad som till slut utlöser den process som leder till att aktiverade immunförsvarsceller ”byter sida” och förstör kroppens egna insulinproducerande celler i bukspottskörteln. Ett grundläggande problem utifrån immunförsvarets perspektiv är att kunna skilja mellan vän och fiende, dvs skilja skadliga bakterie- eller virusfragment från fragment som tillhör kroppen själv. För att lära sig vad som är vad, utbildas immunförsvarets dirigenter, T-cellerna (en sorts vita blodkroppar) i thymus-körteln. Där sorteras överreagerande celler bort och de som blir kvar skickas ut i kroppen för att hjälpa oss att hålla oss friska. En förutsättning för att cellerna ska kunna göra den här åtskillnaden är att de nedbrutna bakterie- och virusfragment i form av äggviteämnen, visas upp för andra vita blodkroppar. HLA klass II molekylen fungerar som en serveringsbricka och håller upp det som ätarceller hittat och brutit ned. Variationer i konstruktionskoden för HLA gör att risken för att utveckla T1D ökar eller minskar. Möjligen sker detta genom att de HLA-varianter som finns i 95 % av T1D patienter serverar äggviteämnen på ett sätt som immunförsvaret missförstår som farligt. Vissa virus har identiska sektioner med äggviteämnen i de insulinproducerande cellerna vilket gör att immunförsvaret skulle kunna missta betacellerna för virusinfekterade celler och attackera dem. Det har på senare år visat sig att utbildningssystemet i thymus inte fungerar perfekt, utan faktiskt släpper igenom en del överreagerande celler, som skulle kunna starta reaktioner mot kroppens egna celler. För att hindra detta utnyttjar immunförsvaret ett kontrollsystem bestående av regulatoriska signaler och T-celler (T-reg celler). Treg celler har till uppgift att hålla eventuella självreaktiva immunprocesser i schack och undervisa immunförsvaret att tolerera ofarliga äggviteämnen. Ett viktigt äggviteämne i detta kontrollsystem är CTLA-4. Det är en ytmarkör som finns i och på T-celler, och framförallt T-reg celler. CTLA-4 fungerar som en sorts tröskel, så det krävs en tillräckligt stark (=säker) hotsignal för att komma över denna tröskel så att immunförsvaret sen kan gå till attack. CTLA-4 aktivitet tros vara väldigt viktigt i de mekanismer som kan bromsa eller hejda utvecklingen av T1D. Dessa skyddande mekanismer är målet för en del av forskningen kring framtida behandlingar av T1D. Konstruktionskoden för CTLA-4 varierar något mellan olika personer. Några varianter har visat sig vara sammankopplade med ökad risk för T1D och andra sjukdomar där immunförsvaret överreagerar och angriper kroppens egna vävnader (så kallade autoimmuna sjukdomar). Tidigare studier har visat att immunförsvarets signalmolekyler, cytokiner, driver in systemet mot i huvudsak två olika profiler, Typ1 och Typ2. De här profilerna är en viktig del i den normala kampen mot virus och bakterier, men i vissa sjukdomar visas en övervikt av den ena eller den andra profilen. Typ1 är vanligare bland personer som utvecklar typ 1 diabetes, medan Typ2 verkar skydda. Både immunprofil och Treg celler går att spåra med hjälp av signaler som är karakteristiska för celltyperna. Populärt förfarande vid utredning av T1D-immunologi och genetik är att man antingen studerar signalerna inom immunförsvaret och dess inbördes förhållanden, eller att man studerar hur stor andel av individerna med en viss genvariant som utvecklar sjukdomen. Detta är förstås värdefull information, men det lämnar en kunskapslucka i relationen mellan gen och immunförsvar. Det som är unikt med vår forskning är att vi studerat just vad för effekt de genetiska förändringarna får på immunförsvaret och särskilt det immunreglerande proteinet CTLA-4. Vår hypotes är att genom att gruppera friska och sjuka individer för olika kända riskgener - och sedan studera deras immunreaktioner – så kan vi identifiera delar av den process som riskgenerna verkar genom. Vi har fokuserat vår forskning på att försöka ta reda på hur de olika varianterna i HLA och CTLA-4 påverkar immunförsvaret så att de insulinproducerande cellerna angrips. Vi har observerat att immunsvaret i individer med den sjukdomsassocierade varianten av CTLA-4 har en större övervikt mot typ 1 när det retas med ett särskilt äggviteämne som är intressant inom diabetesforskning. Vi kunde även observera att friska barn med HLA klass II risk att utveckla T1D reagerade med svagare Typ1 svar än barn med neutrala gener när deras celler retades med ett äggviteämne som verkar vara aktivt i sjukdomsmekanismen av T1D. Intressant nog verkar barn med HLA risk ha en responsprofil som liknar de barn som redan utvecklat T1D. Observationer från ett annat projekt visar tecken på att barn med både CTLA-4 och HLA risk har försämrad förmåga till att uppreglera tolerans. Cellernas depåer av äggviteämnet CTLA-4 som är en viktig aktör i den toleransprocessen, är lägre i friska barn med genetisk risk. Inom avhandlingen har vi dessutom studerat effekter på toleranssystemen efter behandling med en tidigare föreslagen terapikandidat vid T1D, fotoferes. Behandlingen som i princip gick ut på att en andel av de vita blodkropparna bestrålades med UV-ljus, hade begränsade kliniska resultat men vi kunde se att behandlingen verkade stödja toleranssystemen. Genom att studera centrala immunologiska mekanismer och gener starkt förknippade med T1D har vi kunnat observera interaktioner mellan dessa system. Om vi drar oss till minnes att 95% av individerna som utvecklar T1D har HLA risk, kan vi nära nog säga att HLA risk är nästintill en förutsättning för att senare utveckla sjukdom. Vi visar att friska barn med HLA risk har en försämrad kapacitet att motverka ett självreaktivt immunförsvar. Kan det alltså vara så att T1D föregås av en försämring av kontrollsystemen? Det är viktigt att fortsätta undersöka hur CTLA-4 och framförallt HLA påverkar immunförsvaret och vad det betyder för personer med riskvarianter av dessa gener. I framtiden kanske vår forskning leder till att vi blir bättre på att se vem som riskerar att bli sjuk och hur detta går till. Det är också av yttersta vikt att vi får en tydligare bild av hur dessa centrala toleransmekanismer verkar när vi utvärderar den möjliga effekten av det nu aktuella T1D-”vaccinet” Diamyd och andra kliniska terapiförsök.

No description available.

No description available.