Esta tese consiste do estudo de reações de ciclofuncionalização de compostos β-enamino carbonílicos e β-dicarbonílicos, contendo uma cadeia alquenílica nas posições α ou γ. Os eletrófilos empregados para este fim foram: iodo, brometo de fenilselenenila e tricloreto de p-metóxifeniltelurio. Os iodo-β-enamino ésteres e cetonas cíclicas, após desidroiodação mediada por base, levaram à formação dos correspondentes pirróis, indóis e aminobenzofuranos. A ciclização dos β-ceto ésteres e β-dicetonas levou a enol éteres e benzofuranos funcionalizados. Estes resultados, juntamente com outros obtidos em nosso grupo de pesquisa, foram utilizados em um estudo comparativo entre reagentes de iodo, selênio e telúrio frente a reações de ciclização eletrofílica de substratos β-dicarbonílicos. / This thesis presents a study of the cyclofunctionalization of β-enamino carbonyl and β-dicarbonyl compounds, substituted by an alkenyl group at the α or γ positions. Iodine, phenyl-selenenyl bromide and p-methoxyphenyltellurium trichloride were employed as the electrophilic reagent. The cyclic iodo-β-enamino esters and ketones, after base-promoted dehydroiodination, led to the corresponding pyrroles, indoles and aminobenzofurans. The cyclization of the β-keto esters and β-diketones afforded five- and six-membered enol ethers and benzofuranones. These results, together with others previously obtained in our research group, allowed us to compare the behavior of the three above mentioned electrophiles toward the cyclofunctionalization of β-dicarbonyl substrates.

Esta tese consiste do estudo de reações de ciclofuncionalização de compostos β-enamino carbonílicos e β-dicarbonílicos, contendo uma cadeia alquenílica nas posições α ou γ. Os eletrófilos empregados para este fim foram: iodo, brometo de fenilselenenila e tricloreto de p-metóxifeniltelurio. Os iodo-β-enamino ésteres e cetonas cíclicas, após desidroiodação mediada por base, levaram à formação dos correspondentes pirróis, indóis e aminobenzofuranos. A ciclização dos β-ceto ésteres e β-dicetonas levou a enol éteres e benzofuranos funcionalizados. Estes resultados, juntamente com outros obtidos em nosso grupo de pesquisa, foram utilizados em um estudo comparativo entre reagentes de iodo, selênio e telúrio frente a reações de ciclização eletrofílica de substratos β-dicarbonílicos. / This thesis presents a study of the cyclofunctionalization of β-enamino carbonyl and β-dicarbonyl compounds, substituted by an alkenyl group at the α or γ positions. Iodine, phenyl-selenenyl bromide and p-methoxyphenyltellurium trichloride were employed as the electrophilic reagent. The cyclic iodo-β-enamino esters and ketones, after base-promoted dehydroiodination, led to the corresponding pyrroles, indoles and aminobenzofurans. The cyclization of the β-keto esters and β-diketones afforded five- and six-membered enol ethers and benzofuranones. These results, together with others previously obtained in our research group, allowed us to compare the behavior of the three above mentioned electrophiles toward the cyclofunctionalization of β-dicarbonyl substrates.

MARQUES, Samuel Pedro Dantas. Nova proposta para rápida formação/combate dos produtos de glicação avançada (AGES) e propriedades farmacológicas de Hancornia speciosa Gomes. 2017. 191f. Tese (Doutorado em Química)- Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Weslayne Nunes de Sales (weslaynesales@ufc.br) on 2017-09-04T11:04:28Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_spmarques.pdf: 10801669 bytes, checksum: a960953c891c563db1c4666105f96c56 (MD5) / Approved for entry into archive by Weslayne Nunes de Sales (weslaynesales@ufc.br) on 2017-09-04T11:05:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_spmarques.pdf: 10801669 bytes, checksum: a960953c891c563db1c4666105f96c56 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-04T11:05:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_spmarques.pdf: 10801669 bytes, checksum: a960953c891c563db1c4666105f96c56 (MD5) Previous issue date: 2017 / This study reports the development of methodologies for formation and combat possibilities to Advanced Glycation Products (AGEs), and evaluate the chemical constitution and pharmacological properties of Hancornia speciosa Gomes(HSG). Regarding the obtaining of the AGEs, considering in vitro procedures, the current methodologies need an incubation period of up to 4 weeks. The methods developed in this work allowed a significant reduction of the reaction time (48 hours-glucose and fructose tests) (3 hours-tests with glyoxal and methylglyoxal), due to the coupling to the free radical generation system called hypoxanthine/xanthine oxidase. Thus, the methodologies presented in this work consisted in promoting the reaction between sugar solutions (glucose, fructose), or dicarbonyl compounds (methylglyoxal, glyoxal), with bovine serum albumin (BSA) protein solution, using different reaction media. The enzyme xanthine oxidase (XO) was added to the system in order to promote the formation of AGEs in a reaction environment with excess hydroxyl free radicals (.OH). The presence of these radicals in excess during the glycation and glycooxidation of the protein indicate to have promoted the oxidation of the chain of amino acid residues thereof, as well as sugars, thus giving α-dicarbonyl derivatives (glyoxal and methylglyoxal) more rapidly, the which made possible the significant reduction of the time of formation of the AGEs. The higher reactivity of fructose to glucose, to producer AGEs, was present in all conditions evaluated. The ability of different chemical species to combat the glycation process, acting as capture agents of α-dicarbonyl species, was shown to be effective for aminoguanidine (standard indicated in the literature), methanolic extracts of HSG leaves and rutin. The rutin was more active for the capture of dicarbonyl species than the standard indicated by the literature, due to the formation of more stable mono and/or disubstituted adducts. The measurement of the formation/combat of AGEs was determined by spectrofluorimetry. The qualitative analysis by high performance liquid chromatography coupled to a mass spectrometer (HPLC-DAD-ESI-MS) of HSG methanolic extracts showed a great variety of polyphenolic compounds (phenolic acids and flavonoids), confirming the potential as a source of bioactive compounds. In the leaves and bark, the greatest number of polyphenolic compounds were verified when compared to the fruits. The following species were identified for the first time in HSG: vanillic acid glucoside, 3,4-dihydroxybenzoic acid, para-hydroxybenzoic acid, vanillin, trans-para-coumaric acid; cis-para-coumaric acid, trans-ferulic acid quinate, trans-ferulic acid, cis-ferulic acid, cis-ethyl chlorogenic acid, trans-ethyl chlorogenic acid, quercetin, quercetin pentoside, quercetin glucoside, quercetin rhamnoside, quercetin galactoside, quercetin rhamnogalactoside, quercetin rhamnoglucocoumarate, quercetin rhamnogalactocoumarate, kaempferol rhamnoglucoside, kaempferol rhamnogalactoside, kaempferol rhamnoglucocoumarate, kaempferol rhamnogalactocoumarate, isorhamnmetin rhamnoglucoside, afzelechin-C-glucoside. For the values of the antioxidant potential and inhibition of angiotensin I (antihypertensive effect), leaves and bark extracts were more active, presenting promising IC50 values when compared to the synthetic form of vitamin E (Trolox). The capacity of HSG extracts to inhibit the action of the enzyme acetylcholinesterase, which is related to Alzeimer treatment, has been shown to be quite significant for the hexane bark extract (EHC). The fractionation of the same, led to obtaining a mixture as a more active fraction. Through the use of magnetic resonance and literature data, the presence of lupeol in this fraction was identified. / Este estudo relata o desenvolvimento de metodologias para formação e possibilidades de combate dos Produtos de Glicação Avançada (AGEs),assimcomo a avaliação da constituição química e propriedades farmacológicas de Hancornia speciosaGomes (HSG). No que se refere a obtenção dos AGEs, considerando procedimentos in vitro, as metodologias atuais nescessitam de um período de incubaçãode até 4 semanas. Os métodos desenvolvidos neste trabalho, possibilitaram a redução significativa do tempo de reação (48 horas-ensaios com glicose e frutose) (3 horas-ensaios com glioxal e metilglioxal), em virtude do acoplamento ao sistema de geração de radicais livres denominado hipoxantina/xantinaoxidase.Assim, as metodologias apresentadas neste trabalho, consistiram em promover a reação entre soluções de açúcares (glicose, frutose), ou compostos dicarbonílicos (metilglioxal, glioxal), com solução proteica de albumina de soro bovino (BSA), utilizando diferentes meios reacionais.A enzima xantinaoxidase (XO),foi adicionada ao sistema com o intuito de promover a formação dos AGEs em ambiente reacional com excesso de radicais livres hidroxila (.OH).A presença em excesso destes radicais durante a glicação e glicooxidação da proteína, parecem ter promovido a oxidação da cadeia de resíduos de aminoácidos da mesma, bem como dos açúcares,originandoassim derivados α-dicarbonílicos (glioxal e metilglioxal) de forma mais rápida, o que possibilitou a redução tão significativa do tempo de formação dos AGEs. A maior reatividade da frutose frente a glicose, para originar os AGEs, se apresentou em todas as condições avaliadas.A capacidade de diferentes espécies químicas em combater o processo de glicação, atuando como agentes capturadores de espécies α-dicarbonílicas, se mostrou efetivo para aminoguanidina (padrão indicado pela literatura), extratos metanólicos das folhas de HSG eo flavonóide rutina. A rutina, apresentou-se mais ativa para captura de espécies dicarbonílicas que o próprio padrão indicado pela literatura, em virtude da formação de adutos mono e/ou dissubstituídos mais estáveis.A mensuração da formação/combate dos AGEs, foi determinada através de espectrofluorimetria.A análise qualitativa por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrômetro de massa (HPLC-DAD-ESI-MS) dos extratos metanólicos de HSG,exibiram grande variedade de compostos polifenólicos (ácidos fenólicos e flavonóides), confirmando o potencial como fonte de compostos bioativos. Nas folhas e caule, observou-se maior número de compostos polifenólicos quando comparados aos frutos. Foram identificadas pela primeira vez em HSG as seguintes espécies: ácido vanílico glicosídeo, ácido 3,4-di-hidroxibenzóico, ácido para-hidroxibenzóico, vanilina, ácidotrans-para- cumárico, ácidocis-para-cumárico, ácidotrans-ferúlico quinato, ácidotrans-ferúlico, ácidocis-ferúlico, ácidocis-etil-clorogênico, ácidotrans-etil-clorogênico, quercetina, quercetina pentosídeo, quercetina glicosídeo, quercetina ramnosídeo, quercetina galactosídeo, quercetina ramnogalactosídeo, quercetina ramnoglicocumarato, quercetina ramnogalactocumarato, canferol ramnoglicosídeo, canferol ramnogalactosídeo, canferol ramnoglicocumarato, canferol ramnogalactocumarato, isoramnetina ramnoglicosídeo e afzelequina-C-glicosídeo. No que se refere aos valores do potencial antioxidante e inibição da angiotensina I (efeito anti-hipertensivo),os extratos das folhas e caule se mostraram mais ativos, apresentando valores de IC50 promissores, quando comparado a forma sintética da vitamina E (Trolox).A capacidade dos extratos de HSG em inibir a ação da enzima acetilcolinesterase, que está relacionada ao tratamento do Alzheimer se mostrou bastante significativa para o extrato hexânico do caule (EHC). O fracionamento do mesmo, levou a obtenção de uma mistura como fração mais ativa. Atravésda utilização de ressonância magnética e dados da literatura, foi identificada a presença de lupeolnesta fração.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The present dissertation describe, initially, the synthesis of a new series of 4,4,4-trichloro-1-aryl-1,3-butanediones (3a-l) [Cl3CCOCHRCOR1], where R=H, CH3 and R1 = Ph, 4-CH3Ph, 3-OCH3Ph, 4-OCH3Ph, 4-FPh, 4-ClPh, 4- BrPh, 4-4 Bifenyl, 4-NO2Ph, 1-naftyl e 2-naftyl, from the hydrolysis reaction of the b-alcoxivinil trichloromethyl ketones, obtained through the acylation of acetals with trichloroacetyl chloride. This method which represent the most effective form of obtainment of the compounds chloride dicarbonylic. The series of the compounds was obtained with great yields between 76-92%. The structures of compounds were determined by 1H NMR and 13C NMR spectroscopy, CG-MS and infra red analyses and, in some cases, X-rays diffraction. From the data obtained in the X-ray diffraction, was realized a structural study of diketones. This data furnished important informations about bond length, bond and dihedral angles in the crystalline form of compounds. Furthermore, the experimental crystallographic data were compared with data obtained from semi-empirical AM1calculations. Finally, were described the coordination reactions of dicarbonylic compounds with metallic nucleus of copper (II) and iron (III), for best of our knowledge, these compounds have not been described in the literature. The compounds were obtained in a shape of fine dust and identified per infra red spectroscopy. / A presente dissertação descreve, inicialmente, a síntese de uma nova série de 4,4,4-tricloro-1-aril-1,3-butanodionas (3a-l) [Cl3CCOCHRCOR1], onde R=H, CH3 e R1 = Ph, 4-CH3Ph, 3-OCH3Ph, 4-OCH3Ph, 4-FPh, 4-ClPh, 4-BrPh, 4-4 Bifenil, 4-NO2Ph, 1-naftil e 2-naftil, a partir da reação de hidrólise das b- alcoxivinil triclorometil cetonas, obtidas via reação de acilação de acetais com cloreto de tricloro acetila, método este que representa a forma mais eficaz de obtenção de dicarbonílicos clorados. A série dos compostos foi obtida com ótimos rendimentos entre 76-92%. Os compostos citados foram caracterizados utilizando RMN 1H, 13C, espectrometria de massas, espectroscopia de infravermelho e difração de raios-X. Ainda, de posse dos dados obtidos por difração de raios-X foi realizado um estudo estrutural das dicetonas obtendo informações importantes no que diz respeito a comprimentos, ângulos de ligações e conformações mais estáveis. Desta forma foi possível comparar os dados experimentais obtidos com o método semi-empírico AM1. Numa etapa posterior, são descritas as reações de coordenação dos dicarbonílicos obtidos com núcleos metálicos de cobre (II) e ferro (III), estes também inéditos. Os compostos foram obtidos na forma de pós finos e identificados por espectroscopia de infravermelho.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:30:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-11-26Bitstream added on 2014-06-13T19:01:09Z : No. of bitstreams: 1 rodrigues_ap_dr_arafcf.pdf: 8313704 bytes, checksum: 2cd8bf6d9e9c4b85c49edb7b6d038519 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A terapia ADEPT (antibody-directed enzyme prodrug therapy) tem sido caracterizada, em vários estudos experimentais focalizados na destruição de células tumorais, como uma alternativa à fármacos citotóxicos sistêmicos (anti-proliferativos). Nesta técnica, o pró-fármaco é ativado por enzimas exógenas que são levadas à célula tumoral por meio de anticorpos monoclonais (Mab). Neste contexto, horseradish peroxidase (HRP) e ácido 3-indolacético (IAA) constituem um dos sistemas mais citados de enzima e pró-fármaco aplicados à destruição de células tumorais com conjugados HRP-Mab. Peroxidases são enzimas inespecíficas e várias moléculas podem ser oxidadas pela suas formas ativas HRP-l e HRP-ll no ciclo clássico da peroxidase, que é dependente de peróxido de hidrogênio ou hidroperóxidos orgânicos. Por outro lado, somente NADH, dihidroxifumarato e a auxina de planta IAA, têm sido descritos como substratos para HRP em reação independente de peróxido de hidrogênio. O objetivo deste trabalho foi estudar o mecanismo pelo qual compostos β-dicarbonílicos são oxidados por HRP e explorar suas aplicações. Foi demonstrado que os compostos dicarbonílicos 2,4-pentanodiona (PD) e 3-metil-2,4-pentanodiona (MePD) são eficientemente oxidados pela HRP, na ausência de peróxido, em tampão fosfato pH 7,4, consumindo oxigênio presente em solução, o que não ocorreu com outros compostos β-dicarbonílicos testados (dimedona e acetoacetato). Observou-se também, via espectrofotometria, durante a reação com PD e MePD, que a enzima nativa passou à sua forma HRP-lll, além disso, a reação produziu espécies reativas de oxigênio (ERO), detectadas por quimiluminescência dependente de luminol e fluorescência dependente de diclorofluoresceína. Também foram realizadas reações de consumo de oxigênio com outros compostos que possuem grupamento... / Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) has featured in several experimental studies focused on the destruction of tumor cells, as an alternative to systemic cytotoxic (antiproliferative) drugs. In this technique, the prodrug is activated by exogenous enzymes delivered to tumor cells via monoclonal antibodies (MAb). In this context, horseradish peroxidase (HRP) and indole-3-acetic acid (IAA) constitute one of the most often cited systems of enzyme and prodrug applied to destroy tumor cells with HRP – MAb conjugates. Peroxidases are unspecific enzymes and several molecules can be oxidized by the active forms HRP-I and HRP-II in the classic peroxidase cycle, which depends on hydrogen peroxide or organic hydroperoxides. On the other hand, only NADH, dihydroxyfumarate and the plant auxin IAA have been described as substrates for HRP in a reaction independent of hydrogen peroxide. The objective of this work was to study the mechanism by which β-dicarbonyl compounds are oxidized by HRP and explore possible applications. We demonstrated by measuring oxygen uptake, that the dicarbonyls PD (2,4-pentanedione) and 3-MePD (3-methyl-2,4-pentanedione) can also be oxidized by HRP in the absence of peroxide, in phosphate buffer pH 7.4, consuming the oxygen present in solution, what didn’t occur with other β-dicarbonyl compounds (dimedon and acetoacetate), under the same conditions. It was also observed, in the absorption spectrum during the reaction course with PD and 3-MePD, that the native enzyme was transformed to HRP-III; moreover, the reaction produced reactive oxidant species (ROS), detected by luminol-dependent chemiluminescence and dichlorofluorescein-fluorescence dependent. Reactions of oxygen uptake with other heme-compounds (cytochrome C, hemin, myoglobin and myeloperoxidase) had been carried to detect the especificity of the HRP in the oxidation reaction... (Complete abstract click electronic access below)

La alilación de N-terc-butanosulfiniliminas derivadas de α-cetoesteres mediada por indio, tuvo lugar con diversos agentes de alilación con buenos y excelentes rendimientos y diastereoselectividades, especialmente para el bromometilacrilato de etilo. Los productos de alilación derivados de dicho bromuro pudieron ser transformados a través de un proceso de desprotección-ciclación one pot, para dar las lactamas con buenos rendimientos para los derivados alifáticos y aromáticos. Por otro lado, empleando diferentes α-cetoaldehídos y esteres carboxílicos, pudo prepararse una nueva gama de N-terc-butanosulfiniliminas y sobre ellas llevar a cabo reacciones de alilación mediadas también por indio, con diferentes bromuros alílicos. En función de las proporciones de agente de alilación y del propio agente, se pudieron sintetizar desde productos monoalilados por reacción sobre el grupo imino con rendimientos variables y excelentes diastereoselectividades faciales; productos monoalilados por reacción sobre el grupo carbonilo con rendimientos también variables pero excelentes diastereoselectividades; y productos de doble alilación con moderados y buenos rendimientos, y excelentes diastereoselectividades. Sin embargo, sólo en este último caso se pudieron preparar de manera regioselectiva, a diferencia de los dos casos primeros, en los que no tuvo lugar la síntesis regioselectiva de alguno de ellos preferentemente, sino de ambos. Los productos de doble alilación derivados del bromuro de alilo fueron transformados mediante metátesis intramolecular por cierre de anillo en los sus correspondientes aminociclohexenoles, con excelente rendimiento y elevada diastereopureza. La reducción de las N-terc-butanosulfiniliminas con borohidruro de sodio tuvo lugar de manera escasamente diastereoselectiva pero con buenos rendimientos para los derivados alifáticos, y excelentes para los derivados aromáticos. A través de una optimización de las condiciones se lograron incrementar dichos valores. La N-terc-butanosulfinilimina derivada del oxalaldehído fue sintetizada y sometida a diferentes reacciones de adición de bromuros alílicos en disolución acuosa saturada en bromuro de sodio y mediada por indio, con excelentes diastereoselectividades, pero pobres rendimientos. Los productos de doble alilación se transformaron mediante metátesis intramolecular en diaminociclohexenoles con excelentes rendimientos. Por último, sobre N-terc-butanosulfiniliminas derivadas de diferentes y variados aldehídos se llevó a cabo reacciones de adición con 1,3-dibromopropeno, presente como mezcla 50:50 (cis:trans), con moderados rendimientos y relaciones anti:sin para substratos alifáticos, y moderados rendimientos, pero excelentes diastereoselectividades para substratos aromáticos. Dichos productos fueron transformados en aziridinas con buenos rendimientos empleando KHMDS como base.