Le phénomène de défaillance par fatigue peut apparaitre à des niveaux de contraintes éloignés du seuil de dimensionnement statique de mécanique des milieux continus, tout simplement du fait que l’endommagement suit un processus complexe et de longue haleine. Disposer d’outils performants de prévision de durée de vie en fatigue est donc une nécessité de conception pour le dimensionnement des machines, composants, structures, par natures soumises à des sollicitations variables dans le temps, liée à leur utilisation en service. Pour contribuer à cet objectif nous nous sommes attachés à une conception concernant les outils les plus fréquemment utilisés pour ces prévisions en fatigue : les critères multiaxiaux de fatigue et les lois d’endommagement et de cumul en fatigue. La première partie du travail effectué a consisté en une étude de validité et d’analyse de nouveaux critères de fatigue multiaxiaux proposés depuis une dizaine d’années. Cette validité est comparée vis-à-vis de celle des critères implantés dans l’industrie. L’approche intégrale dont le principe est l’établissement du caractère endommageant d’un cycle multiaxial par la contribution des sollicitations présentes sur tous les plans physiques et non un seul comme le cas de l’approche « plan critique », est la plus efficace en règle générale pour traduire correctement le comportement en fatigue sous chargement multiaxial. L’intégration d’une démarche probabiliste proposée permet d’associer la probabilité de survie aux résultats de calcul d’un critère. La seconde partie de cette thèse a conduit à proposer de nouveaux modèles différentiels d’endommagement permettant de retrouver, dans le cas d’un chargement d’amplitude constante, le formalisme classique des courbes S-N des matériaux (Wöhler, Basquin, Bastenaire et Stromeyer). L’influence de l’ordre d’apparition des cycles de contraintes, les valeurs moyennes, l’évolution non linéaire du dommage par fatigue sont ainsi prises en compte. Le problème de sensibilité du modèle et donc ses prévisions de durée de vie en fatigue uniaxiale d’amplitude variable, comme cela est rencontré dans le modèle de Chaboche, est ainsi écarté. La confrontation du modèle proposé pour les courbes S-N de Basquin et Bastenaire est prometteuse en terme de prévision de duré de vie. Une étude comparative par rapport à la loi de Miner, prise comme référence, avec celles proposée et de Mesmacque & Amrouche à donnée des résultats concluants pour les lois à évolution non linéaire. / The phenomenon of failure by fatigue can apparaitre at levels of stress remote from the threshold of static dimensinnaly of mechanics of the continuous medium, simply because the damage follows a complex and longterm process. Have successful tools of forecast of life expectancy in fatigue is thus a necessity of conception forthe dimensionnly of machines, components, structures, by natures subjected to requests time-varying, connected to their use in service. To contribute to this objective we became attached to a conception concerning tools most frequently used for these forecasts in fatigue: The multiaxial criteria of fatigue and the laws of damage and of cumul in fatigue. The first part of the made work consisted of a study of validity and analysis of new multiaxial criteria of fatigue proposed since around ten years. This validity is compared towards that of the criteria implanted in the industry. The integral approach the principle of which is the establishment of the character damaging of a multiaxial cycle by the contribution of the sollicitation on all the physical plans and not the only one as the case of the approach " critical plan", is the most effective as a general rule to translate correctly the behavior into fatigue under multiaxial load. The integration of a proposed probability approach allows to associate the probability of survival with the results of calculation of a criterion. The second part of this thesis led to propose new differential models of damage allowing to find, in the case of a load of constant amplitude, the classic formalism of the curves S-N of materials (Wöhler, Basquin, Bastenaire and Stromeyer). The influence of the order of appearance of cycles of stress, the mean values, the not linear evolution of the damage by fatigue are so taken into account. The problem of sensibility of the model and thus its forecasts of life in fatigue uniaxiale of variable amplitude, as it is met in the model of Chaboche, is so pushed aside. The confrontation of the model proposed for the curves S-N of Basquin and Bastenaire is promising in term of forecast of the life. A comparative study with regard to the law of Miner, taken as reference, with those proposed and of Mesmacque and Amrouche with datum of the decisive results for the laws with not linear evolution.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), l’agent étiologique du SIDA, est un rétrovirus complexe arborant plusieurs protéines accessoires : Nef, Vif, Vpr, et Vpu. Celles-ci sont impliquées dans la modulation de la réplication virale, dans l’évasion immunitaire et dans la progression de la pathogenèse du SIDA. Dans ce contexte, il a été démontré que la protéine virale R (Vpr) induit un arrêt de cycle cellulaire en phase G2. Le mécanisme par lequel Vpr exerce cette fonction est l’activation, ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-dépendante, du point de contrôle de dommage à l’ADN, mais les facteurs et mécanismes moléculaires directement impliqués dans cette activité demeurent inconnus. Afin d’identifier de nouveaux facteurs cellulaires interagissant avec Vpr, nous avons utilisé une purification d’affinité en tandem (TAP) pour isoler des complexes protéiques natifs contenant Vpr. Nous avons découvert que Vpr s’associait avec CRL4A(VprBP), un complexe cellulaire d’E3 ubiquitine ligase, comprenant les protéines Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) et VprBP (Vpr-binding protein). Nos études ont mis en évidence que le recrutement de la E3 ligase par Vpr était nécessaire mais non suffisant pour l’induction de l’arrêt de cycle cellulaire en G2, suggérant ainsi que des événements additionnels seraient impliqués dans ce processus. À cet égard, nous apportons des preuves directes que Vpr détourne les fonctions de CRL4A(VprBP) pour induire la polyubiquitination de type K48 et la dégradation protéosomale de protéines cellulaires encore inconnues. Ces événements d’ubiquitination induits par Vpr ont été démontrés comme étant nécessaire à l’activation d’ATR. Finalement, nous montrons que Vpr forme des foyers ancrés à la chromatine co-localisant avec VprBP ainsi qu’avec des facteurs impliqués dans la réparation de l’ADN. La formation de ces foyers représente un événement essentiel et précoce dans l’induction de l’arrêt de cycle cellulaire en G2. Enfin, nous démontrons que Vpr est capable de recruter CRL4A(VprBP) au niveau de la chromatine et nous apportons des preuves indiquant que le substrat inconnu ciblé par Vpr est une protéine associée à la chromatine. Globalement, nos résultats révèlent certains des ménanismes par lesquels Vpr induit des perturbations du cycle cellulaire. En outre, cette étude contribue à notre compréhension de la modulation du système ubiquitine-protéasome par le VIH-1 et son implication fonctionnelle dans la manipulation de l’environnement cellulaire de l’hôte. / Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1), the etiologic agent of AIDS, is a complex retrovirus with several accessory proteins. HIV-1 accessory proteins Nef, Vif, Vpr, and Vpu have been implicated in the modulation of viral replication, enhancement of viral fitness, immune evasion, and progression of AIDS pathogenesis. In that regard, viral protein R (Vpr) induces a cell cycle arrest in the G2 phase by activating the canonical ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-mediated DNA damage checkpoint, but cellular factors and mechanisms directly engaged in this process remain unknown. To identify novel Vpr-interacting cellular factors, we used tandem affinity purification (TAP) to isolate native Vpr-containing complexes. We found that Vpr hijacks a cellular E3 ubiquitin ligase complex, CRL4A(VprBP), composed of Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) and VprBP (Vpr-binding protein). Moreover, we observed that recruitment of the E3 ligase by Vpr was necessary but not sufficient for the induction of G2 cell cycle arrest, suggesting that additional events are involved. In this context, we provide direct evidence that Vpr usurps the function of CRL4A(VprBP) to induce the K48-linked polyubiquitination and proteasomal degradation of as-yet-unknown cellular proteins. These ubiquitination events mediated by Vpr were necessary for the activation of ATR. Moreover, we show that Vpr forms chromatin-associated foci that co-localize with VprBP and DNA repair factors. Our data indicate that formation of these foci represent a critical early event in the induction of G2 arrest. Finally, we show that Vpr is able to recruit CRL4A(VprBP) on chromatin and we provide evidence that the unknown substrate targeted by Vpr is a chromatin-associated protein. Overall, our results reveal some of the mechanisms by which Vpr induces cell cycle perturbations. Furthermore, this study contributes to our understanding of the modulation of the ubiquitin-proteasome system by HIV-1 and its functional implication in the manipulation of the host cellular environment.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), l’agent étiologique du SIDA, est un rétrovirus complexe arborant plusieurs protéines accessoires : Nef, Vif, Vpr, et Vpu. Celles-ci sont impliquées dans la modulation de la réplication virale, dans l’évasion immunitaire et dans la progression de la pathogenèse du SIDA. Dans ce contexte, il a été démontré que la protéine virale R (Vpr) induit un arrêt de cycle cellulaire en phase G2. Le mécanisme par lequel Vpr exerce cette fonction est l’activation, ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-dépendante, du point de contrôle de dommage à l’ADN, mais les facteurs et mécanismes moléculaires directement impliqués dans cette activité demeurent inconnus. Afin d’identifier de nouveaux facteurs cellulaires interagissant avec Vpr, nous avons utilisé une purification d’affinité en tandem (TAP) pour isoler des complexes protéiques natifs contenant Vpr. Nous avons découvert que Vpr s’associait avec CRL4A(VprBP), un complexe cellulaire d’E3 ubiquitine ligase, comprenant les protéines Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) et VprBP (Vpr-binding protein). Nos études ont mis en évidence que le recrutement de la E3 ligase par Vpr était nécessaire mais non suffisant pour l’induction de l’arrêt de cycle cellulaire en G2, suggérant ainsi que des événements additionnels seraient impliqués dans ce processus. À cet égard, nous apportons des preuves directes que Vpr détourne les fonctions de CRL4A(VprBP) pour induire la polyubiquitination de type K48 et la dégradation protéosomale de protéines cellulaires encore inconnues. Ces événements d’ubiquitination induits par Vpr ont été démontrés comme étant nécessaire à l’activation d’ATR. Finalement, nous montrons que Vpr forme des foyers ancrés à la chromatine co-localisant avec VprBP ainsi qu’avec des facteurs impliqués dans la réparation de l’ADN. La formation de ces foyers représente un événement essentiel et précoce dans l’induction de l’arrêt de cycle cellulaire en G2. Enfin, nous démontrons que Vpr est capable de recruter CRL4A(VprBP) au niveau de la chromatine et nous apportons des preuves indiquant que le substrat inconnu ciblé par Vpr est une protéine associée à la chromatine. Globalement, nos résultats révèlent certains des ménanismes par lesquels Vpr induit des perturbations du cycle cellulaire. En outre, cette étude contribue à notre compréhension de la modulation du système ubiquitine-protéasome par le VIH-1 et son implication fonctionnelle dans la manipulation de l’environnement cellulaire de l’hôte. / Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1), the etiologic agent of AIDS, is a complex retrovirus with several accessory proteins. HIV-1 accessory proteins Nef, Vif, Vpr, and Vpu have been implicated in the modulation of viral replication, enhancement of viral fitness, immune evasion, and progression of AIDS pathogenesis. In that regard, viral protein R (Vpr) induces a cell cycle arrest in the G2 phase by activating the canonical ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-mediated DNA damage checkpoint, but cellular factors and mechanisms directly engaged in this process remain unknown. To identify novel Vpr-interacting cellular factors, we used tandem affinity purification (TAP) to isolate native Vpr-containing complexes. We found that Vpr hijacks a cellular E3 ubiquitin ligase complex, CRL4A(VprBP), composed of Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) and VprBP (Vpr-binding protein). Moreover, we observed that recruitment of the E3 ligase by Vpr was necessary but not sufficient for the induction of G2 cell cycle arrest, suggesting that additional events are involved. In this context, we provide direct evidence that Vpr usurps the function of CRL4A(VprBP) to induce the K48-linked polyubiquitination and proteasomal degradation of as-yet-unknown cellular proteins. These ubiquitination events mediated by Vpr were necessary for the activation of ATR. Moreover, we show that Vpr forms chromatin-associated foci that co-localize with VprBP and DNA repair factors. Our data indicate that formation of these foci represent a critical early event in the induction of G2 arrest. Finally, we show that Vpr is able to recruit CRL4A(VprBP) on chromatin and we provide evidence that the unknown substrate targeted by Vpr is a chromatin-associated protein. Overall, our results reveal some of the mechanisms by which Vpr induces cell cycle perturbations. Furthermore, this study contributes to our understanding of the modulation of the ubiquitin-proteasome system by HIV-1 and its functional implication in the manipulation of the host cellular environment.

Les réactions de gonflements internes (RGI) sont des pathologies qui dégradent le béton de certains ouvrages tels que des barrages en étant à l'origine de gonflements. Electricité De France (EDF) doit assurer la sûreté des personnes et des biens situés à l'aval de ses structures. Ce travail a pour but d'améliorer la modélisation des phénomènes physiques liés à ces dégradations notamment l'interaction entre le produit gonflant et le squelette solide. La contrainte intraporeuse générée par la pression du produit peut créer un endommagement. Dans le modèle proposé, la fissuration peut avoir lieu à deux échelles : - Au niveau microscopique c'est le produit gonflant qui comble le volume libre autour du site de réaction avant de mettre en traction le matériau jusqu'à fissuration, ce qui provoque une baisse des caractéristiques du matériau (résistances en traction et en compression, module d'Young). Un critère de plasticité anisotrope et une loi d'écrouissage positif sont proposés pour modéliser ce phénomène. - Au niveau macroscopique, des gradients de gonflements peuvent se développer à l'intérieur d'ouvrages dont les états de contraintes et les conditions d'humidité et de température ne sont pas homogènes. Une fissuration localisée peut alors s'initier. Elle est la source de risques de dislocations des structures pouvant mener à leur ruine, de concentrations de contraintes dans les aciers structuraux, de chemins facilités pour les agents agressifs extérieurs et pour l'eau, composé essentiel au développement rapide de ces pathologies. La prise en compte des couplages hydro-poro-mécaniques est nécessaire à la simulation de ces phénomènes. Cette fissuration est modélisée par un critère plastique de Rankine anisotrope dont l'énergie dissipée par la fissuration est régularisée par la méthode d'Hillerborg. Après avoir présenté ce modèle, il est validé et appliqué à différentes échelles pour des états de contraintes et des conditions environnementales diverses, sur : - des éprouvettes soumises à des contraintes et des blocages multi-axiaux, - des poutres de laboratoire plus ou moins armées subissant des gradients d'humidité importants, - des barrages dans des conditions réelles construits dans les années 1950. Les résultats obtenus avec le modèle permettent de retrouver les déplacements, les contraintes et les résistances de ces structures après vieillissement. Pour les poutres atteintes de réaction alcali-silice, les résultats numériques obtenus montrent notamment une prise en compte réaliste des contraintes induites par la présence d'armatures, ce qui est confirmé par la validation du comportement à rupture. Néanmoins, des difficultés de calage subsistent pour les poutres subissant la réaction sulfatique interne. Elles sont issues des grandes amplitudes d'expansion et des couplages diffusion-fissuration qui rendent spécifique le comportement de ces structures par rapport à des structures subissant des expansions moins importantes. Ce modèle est un outil pour la requalification des ouvrages dans le but d'assurer leur sûreté. Il peut également servir de base de calcul à la simulation de diverses réhabilitations et travaux de confortements. / Internal swelling reactions (ISR) damage the concrete of structures such as dams. Electricité De France (EDF) must ensure the safety of the people and goods located below the dam. This work aims to improve the modeling of the physical phenomena related to these damages, especially the interaction between the swelling product and the solid skeleton. The intraporous stress generated by the product pressure can create cracking, which, in the proposed model, can occur at two scales: - At a microscopic scale, the swelling product fills the gaps around the reaction site, which induces cracking and a decrease of the materials' characteristics (tensile and compression strengths, Young's modulus). Numerically, an anisotropic plastic criteria and a hardening law allow modelling this phenomenon. - At a macroscopic level, swelling gradients can develop inside concrete structures whose stress states and climatic conditions (humidity and temperature) are not homogeneous. A localized cracking can begin. It is a source of structure dislocation risks and stress concentrations in structural reinforcement. It may ease the way in for outside aggressive agents and water, an essential component for these reactions. Hydro-poro-mechanical couplings need to be taken into account when simulating these phenomena. The cracking is modelled by a Rankine plastic criterion whose dissipated energy is regularized by the Hillerborg's method. After presenting the model, several stress states and environmental conditions are applied to the model in order to validate it on: - samples under multi-axial stresses and restraints, - plain and reinforced beams submitted to moisture gradients in laboratory, - 1950s dams in real conditions. The results of the model make it possible to reproduce the displacements, the stresses and residual strength of these structures after aging. For the beams submitted to alkali aggregate reaction, the numerical results show a relevant prediction of the stress induced by reinforcement, confirmed by the failure behaviour. Nevertheless, the model encounters calibration difficulties for beams affected by delayed ettringite formation. They come from large swelling amplitude and diffusion-cracking coupling which are inherent to these structure behaviours. This model is a tool for concrete structure requalification in order to ensure their safety. It can also be a basis for diverse rehabilitations and reinforcement works simulation.