La dysplasie acétabulaire est une pathologie causant de l'instabilité articulaire et une réduction de la superficie de chargement au niveau de la hanche. Elle est généralement traitée par ostéotomie péri-acétabulaire, mais cette technique demeure très invasive et limitée. Ce travail avait comme objectif de développer une méthodologie de conception de prothèse supra-articulaire personnalisée en remplacement à cette technique. La méthodologie de conception proposée s'est basée sur des corrélations entre les mesures radiologiques des patients dysplasiques et plusieurs métriques numériques de dégradation cartilagineuse, la procédure chirurgicale de butée acétabulaire et la validation par éléments finis de la distribution de pression dans l'articulation. De plus, la revue des méthodes chirurgicales de butée acétabulaire a soulevé les effets significatifs de stabilisation de la hanche engendrés par un tel greffon. Ceci se traduit par la modification des propriétés mécaniques induites par la compression de la capsule au niveau de la couverture manquante de la tête fémorale. L'analyse de la procédure par butée acétabulaire a pu aider à définir la zone de fixation de la prothèse, ainsi que ses dimensions globales. Finalement, un modèle de simulation par éléments finis a été développé pour les calculs de distribution de pression articulaire. L'instant milieu de la phase unipodale du cycle de marche d'Harris a été utilisé pour les simulations. Une tendance préliminaire d'augmentation d'aire de contact et de diminution de pression moyenne a pu être observée pour les patients faiblement dysplasiques. Ces résultats démontrent la possibilité de quantifier l'amélioration engendrée par l'ajout d'une prothèse supra-articulaire. / Acetabular dysplasia is a pathology causing joint instability and a reduction in the surface area of the hip. It is generally treated by peri-acetabular osteotomy, but this technique remains very invasive and limited. The objective of this work was to develop a design methodology for a personalized supra-articular prosthesis as a replacement for this technique. The proposed design methodology was based on the correlations between the radiological measurements of dysplastic patients and the metrics of cartilage degradation, the surgical procedure of acetabular shelf and a finite element validation of the pressure distribution. In addition, the review of surgical methods of acetabular shelf raised the significant effects of stabilization of the hip by the graft. This results in the modification of the mechanical properties induced by the compression of the capsule at the level of the incomplete coverage of the femoral head. The analysis of the procedure by acetabular shelf helped to define the fixation zone of the prosthesis, as well as its overall dimensions. Finally, a finite element simulation model was developed for joint pressure distribution calculations. The middle instant of the unipodal phase of the Harris gait cycle was simulated. A preliminary trend of increased contact area and decreased mean pressure was observed for low dysplasia patients. These results demonstrate the possibility of quantifying the improvement caused by the addition of a supra-articular prosthesis.

Th. Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 96.

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La pratique du mariage entre apparentés au sein de la population libanaise, favorisée par des raisons sociales, religieuses, géographiques et aussi politiques, a vu apparaître des sous-groupes de populations de taille plus ou moins réduite, parfois à la limite d’isolats génétiques. Ceci a engendré une augmentation de la prévalence des maladies autosomiques récessives fréquentes mais aussi et surtout rares. Parmi ces dernières, les chondrodysplasies ont retenu notre attention. Elles sont caractérisées par un retard statural dû à un défaut du processus d’ossification endochondale, qui est responsable de la croissance des os longs. Au cours de ces dernières décennies, plus de 230 gènes responsables d’environ 400 maladies osseuses constitutionnelles ont été identifiés. Cependant, les bases moléculaires d'une centaine de dysplasies osseuses restent, à ce jour, inconnues. L’identification de gènes codant pour des protéines de nature extrêmement variée a contribué à la compréhension du mécanisme complexe d’ossification endochondrale. Mon travail de thèse, réalisé en cotutelle entre l’équipe de recherche « Bases moléculaires et physiopathologiques des chondrodysplasies » de l’hôpital Necker enfants-malades, à Paris en France et l’Unité de Génétique Médicale (UGM) de l’Université Saint-Joseph au Liban, a consisté à identifier des gènes impliqués dans des dysplasies osseuses autosomiques récessives dans quatre familles libanaises consanguines. Dans ce cadre, différentes stratégies ont été adoptées. La première a été une stratégie d’intersection des variations détectées par le séquençage de l’exome de deux patients, atteints d’une forme sévère de dysplasie spondylodysplastique létale et issus de deux familles libanaises consanguines et non apparentées (Familles A et B). Nous avons identifié une mutation homozygote du gène MAGMAS (NM_016069, p.Asn76Asp) (Mitochondria-associated granulocyte macrophage CSF-signaling molecule) à l’origine de la maladie dans les deux familles A et B. MAGMAS est une protéine associée à la mitochondrie et impliquée dans la régulation de l’import actif des protéines vers la matrice mitochondriale. Par immunohistochimie, nous avons montré que MAGMAS est spécifiquement exprimée au niveau de l’os et de la zone hypertrophique du cartilage. MAGMAS, ayant une fonction cruciale pour la survie, est très conservé entre les espèces. Après avoir généré des souches de levures exprimant une copie normale ou mutée du gène humain MAGMAS, nous avons validé l’effet délétère de la mutation p.Asn76Asp, i) sur la croissance des levures, en montrant que les souches portant le gène humain muté présentent un caractère thermosensible, ii) sur la fonction d’import des protéines vers la matrice mitochondriale, qui est altérée dans les souches mutées et iii) sur la stabilité de la protéine. Nous avons également observé un effet de la mutation sur la morphologie des mitochondries et des peroxysomes des cellules de levures, suggérant une induction de l’autophagie dans les souches de levures portant la mutation p.Asn76Asp. L’identification de mutations de MAGMAS dans une dysplasie osseuse sévère, permet d’attribuer à cette protéine un rôle spécifique dans le processus complexe d’ossification endochondrale. La deuxième stratégie a été une combinaison, au sein d’une même famille, d’une stratégie de cartographie par homozygotie et du séquençage de l’exome d’un seul patient. Cette approche a été utilisée dans une famille consanguine avec 3 enfants atteints porteurs d’une dysplasie rhizomélique (Famille C). Nous avons identifié une mutation homozygote du gène NWD1 (NACHT and WD repeat domain containing 1) (NM_001007525, p.Cys1376Tyr) responsable de la maladie dans cette famille C. Ce gène code pour une protéine ayant des domaines WD répétés qui lui confèrent un rôle dans divers mécanismes comme la transduction de signal, la régulation de la transcription, le transport vésiculaire et le contrôle du cycle cellulaire. (...) / Social, religious, geographic and political reasons have favored the consanguineous marriage in the Lebanese population. This led to an increase in the prevalence of autosomal recessive disorders, especially the rare entities including chondrodysplasias. This group of diseases is due to an impairment of the endochondral ossification process. Causative mutations have now been identified in over 230 different genes in more than 400 unique skeletal phenotypes. However, the genetic basis of over 100 different entities remains to be determined. My PhD research project, held between the research group « Bases moléculaires et physiopathologiques des chondrodysplasies » of Necker enfants-malades hospital (INSERM U781, PARIS, France) and the Medical Genetics Unit of Saint-Joseph University (Lebanon), aims to identify genes involved in autosomal recessive skeletal dysplasias in four consanguineous Lebanese families. Different strategies were carried out: the first consists in overlapping data from whole exome sequencing of two patients affected by a new lethal type of spondylodysplastic dysplasia and issued from two consanguineous unrelated Lebanese families (Families A and B). Here, we report a homozygous missense mutation in the Mitochondria-associated granulocyte macrophage CSF-signaling gene (MAGMAS: NM_016069, p.Asn76Asp) in this severe skeletal dysplasia. MAGMAS, also referred to as PAM16, is a mitochondria-associated protein, involved in pre-proteins import into mitochondria and essential for cell growth and development. We demonstrate that MAGMAS is expressed in trabecular bone and cartilage at early developmental stages underlining its specific role in skeletogenesis. We also give strong evidence of the deleterious effect of the identified mutation on the stability of the protein, its in-vivo activity and the viability of yeast strains. We also show that the mutation is able to induce autophagy in yeast cells. Reporting deleterious MAGMAS mutation in a skeletal dysplasia supports a key and specific role for this mitochondrial protein in ossification. Additional studies would be of interest to further understand the specific role of magmas in ossification. The second strategy was to combine, in a consanguineous family, homozygosity mapping with whole exome sequencing of one of the patients. This strategy was undertaken in family C with 3 patients affected by a rhizomelic dysplasia. It allowed us to identify a homozygous missense mutation in the NWD1 gene (NACHT and WD repeat domain containing 1: NM_001007525, p.Cys1376Tyr) as responsible for the skeletal dysplasia in this family. NWD1 belongs to a large group of WD-repeat domain-containing proteins that are involved in different physiological mechanisms such as signal transduction, transcription regulation, vesicular transport and cell cycle control. (...)