BACKGROUND: The ventricular septal defect (VSD), a hole between the ventricles of the heart, is the most common birth defect. Despite its commonality, little is known about related in utero functional deficits. Furthermore, although about 80% of clinical VSD resolve within a year, the long-term effects after their resolution are unknown due to lack of clinical follow-up. Chemical treatment was used to induce VSD in the rat and to investigate their functional consequences both in utero and postnatally. METHODS: Pregnant Sprague-Dawley rats were administered six 300mg/kg doses of dimethadione (DMO) by oral gavage every 12 hours beginning at 19h00 on gestational day (GD) 8 (Weston et al., 2011). DMO is the N-demethylated metabolite of the anticonvulsant trimethadione, a potent inducer of VSDs clinically and in laboratory animals. Fetal heart structure and function were examined with high-resolution ultrasound on GD 14, 15, 16, 17, and 21. A separate cohort of rats was dosed using the described paradigm, but offspring were allowed to reach parturition and mature naturally. Postnatal heart structure and function were assessed using telemetry (70 days postnatally), high-resolution ultrasound, and electrocardiography (ECG) (one year postnatally). RESULTS: Relative to controls, DMO-treated fetal rats had structural defects including VSD, an increased incidence of bradycardia (23 vs. 45%) and dysrhythmia (1.2 vs. 11%), and a reduction in cardiac output, stroke volume, and mean heart rate. Adult rats exposed to DMO in utero were more physically active, had elevated blood pressure, and had a higher incidence of dysrhythmia associated with ECG disturbances compared to controls. Both in utero and postnatal functional deficits occurred independent of septum patency. CONCLUSIONS: Gestational exposure to DMO disrupted cardiac function both in utero and postnatally, even in the absence of gross structural defects, indicating chemical exposures in utero may have permanent pathophysiological consequences on the heart. / Thesis (Master, Pharmacology & Toxicology) -- Queen's University, 2012-05-30 17:19:35.529

An alternative analgesic to morphine is methadone, which is used to control chronic pain and is used in opioid rehabilitation treatment programs due to methadone having a long half-life and being relatively inexpensive as compared to extended-release forms of morphine. Despite its benefits, methadone accumulates in adipose tissue due to being lipophilic, binds strongly to plasma proteins, and is metabolized in the liver by the cytochrome P450 system causing methadone levels to be variable and subject to influence according to the individual body compositions and concurrent use of cytochrome P450 inhibitors. In addition to methadone being able to cause both respiratory and central nervous system depression, methadone can also prolong the QT interval and cause potentially life-threatening arrhythmias including torsades de pointes. The susceptibility of unintentional overdosing of methadone due to its varied pharmacologic properties and potentially fatal induction of arrhythmias may cause the risks of methadone use to outweigh its benefits and therefore must be closely monitored.

Gap Junction Kanäle sind wesentlich für die interzelluläre Kommunikation im Herzen. Die wichtigsten kardialen Gap Junction Proteine sind Connexin 43, Connexin 40 und in frühen Entwicklungsstadien Connexin 45. Da Katecholamine eine wichtige Rolle in der kardialen Physiologie bzw. Pathophysiologie spielen, sollte geklärt werden, ob Katecholamine die Expression von Connexin 40 und Connexin 43 beeinflussen. Es wurden neonatale Rattenkardiomyozyten in Zellkultur 24 Stunden mit aufsteigenden Noradrenalinkonzentrationen (1-10000 nM) (physiologischer Agonist für α-und β-Adrenozeptoren) inkubiert. Hier zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Connexin 43 Expression, während die Connexin 40 Expression nicht beeinflußt wurde. Um zu zeigen über welchen Adrenozeptor (α oder β) die Hochregulation von Cx 43 durch Noradrenalin erfolgt, wurden die Zellkulturen in zwei weiteren Versuchsreihen zusätzlich mit einem β-Blocker (Propranolol 100µM) bzw. einem α- Blocker (Prazosin 10 µM) über 24 Std. inkubiert. Hier zeigte sich eine deutliche Inhibierung des Noradrenalineffektes durch die Blockade der α-Rezeptoren durch Prazosin. Eine Blockade der β-Rezeptoren hatte keinen inhibitorischen Effekt auf die Hochregulation der Expression von Cx 43 durch Noradrenalin. Es kam hier sogar zu einer verstärkten Expression verglichen mit der Cx 43 Expression unter Noradrenalin ohne Rezeptorblockade. Desweiteren wurde überprüft, ob es auch unter der Behandlung von Sprague– Dawley-Ratten mit einem β-Mimetikum (Isoprenalin) bzw. einem α-Mimetikum (Phenylephrin) zu einer Veränderung der Connexinexpression kommt. Die Western Blot Analysen ergaben hierbei wieder einen α-Rezeptoren vermittelten Effekt, indem es zu einem wesentlichen Konzentrationsanstieg von Connexin 43 unter der Behandlung mit Phenylephrin kam.

Gap Junction Kanäle sind wesentlich für die interzelluläre Kommunikation im Herzen. Die wichtigsten kardialen Gap Junction Proteine sind Connexin 43, Connexin 40 und in frühen Entwicklungsstadien Connexin 45. Da Katecholamine eine wichtige Rolle in der kardialen Physiologie bzw. Pathophysiologie spielen, sollte geklärt werden, ob Katecholamine die Expression von Connexin 40 und Connexin 43 beeinflussen. Es wurden neonatale Rattenkardiomyozyten in Zellkultur 24 Stunden mit aufsteigenden Noradrenalinkonzentrationen (1-10000 nM) (physiologischer Agonist für α-und β-Adrenozeptoren) inkubiert. Hier zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Connexin 43 Expression, während die Connexin 40 Expression nicht beeinflußt wurde. Um zu zeigen über welchen Adrenozeptor (α oder β) die Hochregulation von Cx 43 durch Noradrenalin erfolgt, wurden die Zellkulturen in zwei weiteren Versuchsreihen zusätzlich mit einem β-Blocker (Propranolol 100µM) bzw. einem α- Blocker (Prazosin 10 µM) über 24 Std. inkubiert. Hier zeigte sich eine deutliche Inhibierung des Noradrenalineffektes durch die Blockade der α-Rezeptoren durch Prazosin. Eine Blockade der β-Rezeptoren hatte keinen inhibitorischen Effekt auf die Hochregulation der Expression von Cx 43 durch Noradrenalin. Es kam hier sogar zu einer verstärkten Expression verglichen mit der Cx 43 Expression unter Noradrenalin ohne Rezeptorblockade. Desweiteren wurde überprüft, ob es auch unter der Behandlung von Sprague– Dawley-Ratten mit einem β-Mimetikum (Isoprenalin) bzw. einem α-Mimetikum (Phenylephrin) zu einer Veränderung der Connexinexpression kommt. Die Western Blot Analysen ergaben hierbei wieder einen α-Rezeptoren vermittelten Effekt, indem es zu einem wesentlichen Konzentrationsanstieg von Connexin 43 unter der Behandlung mit Phenylephrin kam.