Jusqu'en 1980, date à laquelle la variole a été déclarée éradiquée suite à la pratique de la vaccination, elle a constitué un véritable fléau pour l'humanité. Le risque de réémergence du virus de la variole dans un contexte bioterroriste, compte-tenu des conditions de production, de la faible immunité de la population et des complications post-vaccinales liées aux vaccins historiques, rend le développement de nouveaux vaccins antivarioliques nécessaire.<br />L'objectif du travail de thèse présenté dans ce mémoire est l'étude du vaccin antivariolique historique Lister dans un cadre de stratégie d'élaboration d'un nouveau vaccin issu de cette souche.<br />La séquence génomique de ce vaccin est déterminée et décrite. Sa comparaison avec d'autres souches de virus de la vaccine met en évidence les singularités de la souche Lister. <br />Par ailleurs, l'étude de la diversité de la population virale et sa caractérisation phénotypique et génétique devraient permettre d'éclairer le choix de la stratégie pour développer un nouveau vaccin dit de deuxième génération issu de cette souche : vaccin constitué d'un seul clone viral ou vaccin polyclonal.<br />Enfin, l'étude de l'interaction du virus de la vaccine avec la barrière hémato-encéphalique montre une augmentation de sa perméabilité suite à l'infection des cellules endothéliales par le virus de la vaccine. De plus, des études in vivo mettent en évidence l'entrée et la réplication du virus dans le tissu cérébral, entraînant des atteintes cérébrales parfois mortelles. Ces perspectives permettent d'appréhender la neuropathogénicité du vaccin historique reliée aux encéphalites post-vaccinales, complications létales de la vaccination antivariolique.