Patients with epilepsy often suffer debilitating cognitive and psycho-affective disorders.In some cases, epilepsy is associated to neurodegenerative processes that are the targetof certain therapeutical agents. Today, erythropoietin is considered as one of the most promising neuroprotective agents. In addition, an increased body of studies provides evidence that enrichment (or complexity) of housing decreases the cerebral vulnerabilityin the context of diverse brain insults. In this thesis, we demonstrate: 1) in a model ofepilepsy with large neuronal lesions, that erythropoietin protects the most vulnerable neuronal populations to excitotoxic injury, at the only condition that neuronal expression of its receptor is optimized prior to the primary insult causing epilepsy; 2) in a model of epilepsy associated with faint neuronal lesions that: i) erythropoietin prevents anxietyand impaired spatial learning and memory, ii) enriched housing in Marlau™ cages is moreefficient than erythropoietin, and iii) erythropoietin treatment abolishes beneficial effectsof enriched housing. These results, obtained in animal models of epilepsies associatedwith cognitive disorders establish that beneficial effects of a potential therapeutic agentmay rely on quality of life

La recherche d'agents neuroprotecteurs dans le cadre d'un accident ou d'une maladie neurologique est une priorité des Neurosciences. Dans l'équipe, nous avons choisi d'étudier les effets neurobiologiques de l'érythropoïétine (Epo), « molécule phare » dans le domaine de la neuroprotection depuis une dizaine d'années. En analysant l'expression cérébrale de l'Epo et celle des constituants potentiels de son site de liaison (récepteur EpoR et chaîne β commune « βc ») au cours du développement postnatal et du vieillissement chez le rat, nous avons invalidé l'hypothèse selon laquelle la βc fait partie du récepteur de l'Epo. De plus, nous avons observé que divers stimuli environnementaux, tels que l'exposition hypoxique et l'enrichissement du milieu de vie, augmentent l'expression de l'EpoR dans des régions vulnérables du cerveau. Dans un modèle de status epilepticus chez le rat, cette augmentation est indispensable à l'amélioration des effets neuroprotecteurs de l'Epo, sans que la réponse inflammatoire précoce ne soit altérée.

Patients with epilepsy often suffer debilitating cognitive and psycho-affective disorders.In some cases, epilepsy is associated to neurodegenerative processes that are the targetof certain therapeutical agents. Today, erythropoietin is considered as one of the most promising neuroprotective agents. In addition, an increased body of studies provides evidence that enrichment (or complexity) of housing decreases the cerebral vulnerabilityin the context of diverse brain insults. In this thesis, we demonstrate: 1) in a model ofepilepsy with large neuronal lesions, that erythropoietin protects the most vulnerable neuronal populations to excitotoxic injury, at the only condition that neuronal expression of its receptor is optimized prior to the primary insult causing epilepsy; 2) in a model of epilepsy associated with faint neuronal lesions that: i) erythropoietin prevents anxietyand impaired spatial learning and memory, ii) enriched housing in Marlau™ cages is moreefficient than erythropoietin, and iii) erythropoietin treatment abolishes beneficial effectsof enriched housing. These results, obtained in animal models of epilepsies associatedwith cognitive disorders establish that beneficial effects of a potential therapeutic agentmay rely on quality of life / Dans de nombreux cas, les patients avec des épilepsies présentent d’importants troubles cognitifs et psycho-affectifs. Ces épilepsies sont parfois accompagnées de phénomènes neuro-dégénératifs qui sont la cible de certains agents thérapeutiques. Aujourd’hui, l’érythropoïétine apparaît comme l’un des agents neuro-protecteurs les plus prometteurs.En outre, des études de plus en plus nombreuses montrent que l’enrichissement (ou la complexification) des conditions d’hébergement diminue la vulnérabilité cérébrale face à des agressions d’origine différente. Dans cette thèse, nous montrons : 1) dans un modèle d’épilepsie accompagné de vastes lésions neuronales, que l’érythropoïétine protège les populations neuronales les plus vulnérables aux atteintes excitotoxiques, à la condition d’optimiser l’expression neuronale de son récepteur, préalablement à l’agression cérébrale ayant initié l’épilepsie ; 2) dans un modèle d’épilepsie associé à des phénomènes neurodégénératifs très discrets, que : i) l’érythropoïétine bloque le développement de l’anxiété et des troubles de l’apprentissage et de la mémoire spatiale,ii) l’enrichissement du milieu d’hébergement en cages Marlau™ est plus efficace que l’érythropoïétine, et iii) le traitement par l’érythropoïétine annihile les effets bénéfiques de l’enrichissement du milieu d’hébergement. Les résultats de cette thèse, obtenus dans des modèles expérimentaux d’épilepsies associés à des troubles cognitifs, démontrent que les effets bénéfiques d’un potentiel agent thérapeutique peuvent dépendre de la qualité de vie