Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Actualmente el interés por los principios activos de origen vegetal se ha incrementado debido, en parte, a la menor incidencia de efectos adversos atribuibles a estas terapias, en comparación con las tradicionales. El conocimiento sobre principios activos de origen vegetal se basa, por un lado, en el uso empírico de plantas originarias como agentes terapéuticos por los grupos étnicos y, por otro, en el estudio científico de los mismos, el que ha adquirido mayor relevancia. Entre los vegetales sometidos a estudios en el último tiempo, encontramos aquellos que contienen fitoestrógenos dentro de su composición. Estos compuestos presentan estructuras y propiedades físico-químicas similares a los estrógenos. Algunos de ellos provocan respuestas, tanto in vivo como in vitro, semejantes a las atribuidas a los estrógenos. Es sabido que durante el climaterio, los niveles de estrógenos endógenos disminuyen, lo que conlleva a la aparición de síntomas y signos propios de este período y que deterioran la calidad de vida de las mujeres, entre ellos la inestabilidad vasomotora y atrofia genitourinaria. Como tratamiento a estos síntomas propios del climaterio surgieron las terapias de reemplazo hormonal. Si bien es cierto, éstas mejoran la calidad de vida de las mujeres sometidas a ellas, llevan también implícito un aumento en el riesgo relativo de patologías relacionadas con la estimulación hormonal. Es así, como algunos autores describen un aumento en la incidencia de cáncer de mama y/o endometrio en pacientes sometidas a este tipo de tratamientos. Numerosos estudios poblacionales han asociado el consumo de dietas ricas en soya, vegetal que contiene altas cantidades de fitoestrógenos, a una menor prevalencia de cáncer de mama y otros procesos neoplásicos. El interés en los vegetales ricos en fitoestrógenos como alternativas terapéuticas, nos ha llevado a desarrollar la presente investigación, la que buscó comparar el efecto de tipo estrogénico de una planta nativa con propiedades medicinales empíricas, usada en desórdenes menstruales, con el efecto producido por el 17β-estradiol. Para esto se expuso a ratas pre-púberes a un extracto de esta planta y se observaron sus efectos, en tejidos uterinos. Las variables analizadas fueron la presencia de edema en estroma uterino (respuesta no-genómica) y la hipertrofia celular del miometrio (respuesta genómica). Concluimos que el extracto aumenta el edema en el estroma profundo producido por 17β-estradiol a las 6 horas post-exposición y que no hubo modificación en la respuesta hipertrófica celular en ninguno de los grupos expuestos a extracto vegetal. Además se realizó análisis cromatográfico del extracto, encontrándose ± 1 μg/mL de genistina, que estructuralmente representa a la glicosilación de genisteína. Nuestros resultados mostraron una disociación de dos diferentes respuestas de tipo estrogénicas, por efecto del extracto de planta nativa, lo que podría llegar a ser una herramienta útil en tratamientos en los cuales es necesario potenciar algunas respuestas a estrógenos sin activar aquellas que pueden desencadenar efectos deletéreos, como es el caso de procesos neoplásicos. Es necesario entonces ahondar en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos y potencial farmacológico de estas plantas nativas como agentes terapéuticos.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Gran relevancia durante las últimas décadas han tenido los productos derivados de vegetales, esto por su fácil acceso y los grandes beneficios para la población quealgunos tendrían. Dentro de este grupo de sustancias uno de los más destacados es elde los fitoestrógenos, compuestos que por sus características moleculares similares alos estrógenos endógenos inducen respuestas biológicas que imitan o modulan laactividad estrogénica. Sabido es que mujeres orientales consumen en su dieta grandes cantidades de soya, alimento con una alta concentración de fitoestrógenos, esto les proporciona menores complicaciones en el periodo de pre y post menopausia. Esta respuesta a los fitoestrógenos es de importancia si se considera que en la etapa posmenopáusica se necesita reemplazar el estradiol prácticamente ausente. De esta forma nace la inquietud de encontrar compuestos, como los fitoestrógenos, que puedan ser utilizados en las terapias de reemplazo hormonal, pero que no presenten los perjudiciales efectos secundarios que producen las terapias actuales. En base a esto, el presente estudio investigó la posible actividad fitoestrógenica de un extracto alcohólico vegetal nativo, para ello se consideró las potenciales respuestas estrogénicas genómicas (mitosis) y no genómicas (eosinofilia) del extracto en estudio en útero de rata pre-púber, estas fueron comparadas con las respuestas generadas por el 17 β-estradiol bajo las mismas condiciones. El extracto alcohólico vegetal generó un aumento en la eosinofilia uterina y una disminución de la mitosis uterina en miometrio circular, datos de interés que quedan expuestos para futuras investigaciones y proyecciones sobre los potenciales beneficios que pudiese desarrollar esta planta

Memoria de Título para optar al título de Química Farmacéutica / Los extractos herbales deben ser evaluados en cuanto a eficacia y seguridad. Estudios de toxicidad aguda in vivo deben considerar los diferentes mecanismos por los cuales los principios activos pueden producir toxicidad. Por consiguiente, se desarrolló una metodología para examinar parámetros generales relacionados con la respuesta de toxicidad aguda. Para ello se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos las cuales fueron tratadas con dos dosis de Saw Palmetto, Serenoa repens W. Bartram HiPower® (la dosis recomendada para humanos y una dosis 10 veces mayor) durante 10 días. Se evaluaron los parámetros generales homeostáticos (hemograma y perfil bioquímico), así como características morfológicas de tejidos involucrados en la respuesta a xenobióticos (hígado, timo, bazo y ganglios linfáticos). Todos los parámetros analizados no fueron significativamente diferentes en el grupo control como en los tratados con ambas dosis de Saw Palmetto, HiPower®, sugiriendo que este preparado comercial presenta un buen perfil de seguridad durante el periodo de tratamiento evaluado. La diferencia en las dosis utilizadas fue un orden de magnitud y a pesar de ello, no se observaron alteraciones en los parámetros medidos. El protocolo utilizado en este estudio podría ser utilizado para ensayar la toxicidad aguda in vivo de diferentes extractos herbales. / Herbal extracts must be evaluated for their efficacy and safety. In vivo acute toxicity studies must consider the different mechanisms by which active compounds may elicit toxicological outcomes. Thus, a methodology to test general parameters related to acute toxicity responses in a murine model was developed, using a Saw Palmetto, Serenoa repens W. Bartram extract (HiPower®): adult male Sprague-Dawley rats were treated orally with two doses of Saw Palmetto (the recommended dose for humans and a dose 10-fold higher) for 10 days, to examine general homeostatic parameters (hemogram and clinical chemistry) as well as morphological features of tissues involved in the response to xenobiotics (liver, timus, spleen, and lymphatic ganglia). All the parameters assayed did not undergo significant changes during treatment, suggesting that the commercial extract of Saw Palmetto HiPower® displays a good safety profile for the period tested. The doses assayed spanned over one order of magnitude in the drug concentration and we did not observe differences in the parameters assayed. This method may be adopted for testing the in vivo acute toxicity of any herbal extracts

Las plagas agrícolas son una de las amenazas más grandes con las que se enfrentan los principales países productores y exportadores de cultivos agrícolas. Dentro de estas plagas, los coleópteros y lepidópteros son los principales responsables en las pérdidas postcosecha en varios países, entre los que se encuentran la República Argentina. Estos insectos causan pérdidas que rondan el 10%, pero en algunos casos puede superar el 30%. Para poder hacer frente a estos daños se ha recurrido a varios métodos, entre los que se puede mencionar al control químico como uno de los más utilizados. Sin embargo, los efectos nocivos asociados al uso indebido y excesivo, han derivado en el estudio de métodos alternativos de control, sin efectos adversos. Por este motivo, los productos de origen vegetal surgieron como alternativas para el control de plagas. La alta complejidad química de estos productos permite su aplicación por diferentes métodos (repelencia, toxicidad por contacto o fumigante, efectos en el desarrollo, reproducción y crecimiento, etc.), causando efectos letales y subletales en las plagas, presumiblemente mediante efectos neurotóxicos. En esta tesis se evaluaron los efectos letales (exposición a vapores, contacto con superficies tratadas y aplicaciones tópicas) y subletales (repelencia) de los aceites esenciales (AEs) y extractos vegetales derivados de plantas autóctonas: Aloysia polystachya y A. citriodora (Verbenaceae), Schinus areira (Anacardiaceae) y Limonium brasiliense (Plumbaginaceae); en adultos de Rhyzopertha dominica. Todos los AEs produjeron repelencia, pero su efecto se disipó con el tiempo; llegando a producir un efecto atrayente, con el AE de frutos de S. areira, en la última etapa del análisis. Además, todos los AEs produjeron toxicidad por contacto y por exposición a vapores. En cambio, los extractos difirieron en su toxicidad, principalmente por la polaridad del solvente y el método de aplicación. Es así que los extractos, de la primer etapa de extracción, de L. brasiliense solo produjeron toxicidad fumigante. Mientras que los extractos de S. areira, obtenidos con solventes de diferente polaridad, solo produjeron toxicidad por contacto, hallándose una pérdida en la actividad a medida que se avanzó en el fraccionamiento bioguiado. Por otro lado, se evaluó el efecto anorexigénico de neuropéptidos análogos, pertenecientes al grupo de las sulfaquininas. Estos péptidos tienen secuencias conservadas [DY(SO3H)GHMRFa], que fueron modificadas mediante sustituciones de residuos de aminoácidos. Los resultados demuestran que el residuo de tirosina (Y) y el grupo sulfato (SO3H) unido a este aminoácido, no son imprescindibles para el funcionamiento de los péptidos. En cambio, ciertos residuos de la secuencia de aminoácidos son muy importantes y su modificación deriva en la inactivación o en el efecto antagónico del péptido. Tanto los productos de origen vegetal, como los neuropéptidos, constituyen herramientas importantes para el manejo integrado de plagas y para el estudio de la fisiología de los insectos. / Agricultural pests are one of the most important threats that face producing and exporting countries of agricultural crops. Within these pests, Coleoptera and Lepidoptera are responsible for post-harvest losses in several countries, including Argentina. These insects cause losses of around 10%, but in some cases can exceed 30%. To face these losses, different methods have been used, among which we can mention to chemical control as one of the most applied. However, harmful effects associated with the misuse and excessive application, have led to the study of alternative methods of control, without adverse effects. For this reason, natural products of plant origin are nowadays, important alternatives for pest control. The high chemical complexity of these products allow its implementation through different methods (repellency, contact or fumigant toxicity, effects on development, reproduction and growth, etc.), causing lethal and sublethal effects, presumably by neurotoxic effects. In this work we evaluated the toxic (exposure to vapors, to treated surfaces and topical applications) and sublethal effects (repellency) of essential oils (EOs) and plant extracts from indigenous plants: Aloysia polystachya and A. citriodora (Verbenaceae), Schinus areira (Anacardiaceae) and Limonium brasiliense (Plumbaginaceae) against adults of Rhyzopertha dominica. All EOs showed repellent effects, but the repellency decreased during the analysis, reaching an attractant effect with the EO from fruits of S. areira, during the last period. In addition, all EOs showed contact and fumigant toxicity. On the other hand, the extracts differed in their toxicity, mainly by the polarity of the solvent and the method of application. Thus, extracts from the first extraction stage of L. brasiliense, showed only fumigant toxicity. While extracts of S. areira, extracted with solvents of different polarity, showed only contact toxicity. And there was a loss of the activity with the fractions obtained through the bio-guided fractionation. Furthermore, the anorexigenic effect was evaluated with analogs of neuropeptide belonging to the group of sulfakinins. These peptides have a conserved sequence [DY(SO3H)GHMRFa], which was modified by substitutions of amino acid residues. The results showed that the tyrosine residue (Y) and the sulfate group (SO3H) are not essential for the function of peptides. Instead, certain residues of the amino acid sequence are very important and their modification derives in the inactivation or antagonistic effects of the peptide. Both, products of plant origin and neuropeptides, are important tools for integrated pest management and to understand the physiology of insects.

Tesis presentada como parte de los requisitos para optar al Grado de Doctor en Nutrición y Alimentos / Programa Conjunto: Facultad de Ciencias Agronómicas, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Facultad de Medicina, Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias e Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos. / Las materias grasas sometidas a proceso de fritura en profundidad (180 ºC), sufren deterioro oxidativo, hidrolítico y térmico, produciendo una serie de nuevos compuestos volátiles y no volátiles. Estos últimos pueden alterar las propiedades organolépticas y nutricionales del alimento, así como también pueden afectar la salud de los consumidores. Para retardar el deterioro oxidativo se ha recurrido a distintos mecanismos, siendo el uso de antioxidantes la herramienta más ampliamente utilizada por la industria de los alimentos. Una fuente importante de antioxidantes naturales son los extractos vegetales, que pueden obtenerse desde distintas partes de las plantas. De acuerdo a estos antecedentes, en este trabajo se caracterizaron ocho tipos de extractos obtenidos de hojas de olivo (Olea europaea) o palto (Persea americana) por cuatro métodos de extracción diferentes: hidroalcohólico (HAO o HAP), jugo (JO o JP), supercrítico-CO2 (EFSO o EFSP) y oleorresina (OO o OP), mediante su contenido de polifenoles totales por Folin-Ciocalteu, identificación de polifenoles por LC-MS y capacidad antioxidante por DPPH. Se estudió el efecto de la adición de los extractos de hojas de olivo y palto (hidroalcohólicos, jugos y supercrítico-CO2) en dos concentraciones (250 y 630 mg EAC/Kg aceite) sobre la estabilidad oxidativa (tiempo de inducción) de aceites de distinto grado de insaturación (soja, canola y girasol alto oleico). Además, se estudió el efecto de la adición de extracto hidroalcohólico de hojas de olivo o palto (600 mg EAC/Kg aceite) a aceite de canola y girasol alto oleico sometidos a fritura de papas “french”, evaluando la formación de compuestos polares y la degradación de tocoles. Los resultados mostraron que los diferentes extractos de hojas de olivo y palto presentaron distinta composición en polifenoles, lo que sugiere que el método de extracción y el pretratamiento de las hojas (escaldado, secado, molienda, entre otros) determinan el perfil de polifenoles. Siendo los extractos hidroalcohólicos de hojas de olivo y palto, los que presentaron los mayores contenidos de polifenoles totales y capacidad antioxidante. El estudio de la estabilidad oxidativa por Rancimat mostró que HAO, EFSO y EFSP (630 mg EAC/Kg aceite) poseen un efecto antioxidante, aumentando el tiempo de inducción de los tres aceites estudiados con respecto al control (p< 0,05), aunque el mayor efecto lo presentaron los aceites más monoinsaturados. Por otro lado, con JO se observó un comportamiento pro-oxidante en los tres aceites estudiados. El HAO adicionado a los aceites de girasol alto oleico o canola (600 mg EAC/Kg aceite) durante la fritura de papas “french” disminuyó la formación de compuestos polares con respecto al control (p<0,05) y mostró un efecto antipolimerizante en ambos aceites. Por otro lado, se observó un aumento en la permanencia de los tocoferoles cuando se adicionó HAO o HAP a estos aceites con respecto al control, lo que sugiere que los tocoferoles son regenerados por los polifenoles u otros componentes menores presentes en los extractos. En consecuencia, los extractos hidroalcohólicos de hojas de olivo y palto (árboles de importancia productiva y comercial en nuestro país por sus respectivos frutos), se pueden considerar como nuevas fuentes de compuestos antioxidantes naturales, ricos en polifenoles, capaces de actuar sinérgicamente con los sistemas antioxidantes propios de los aceites de canola y girasol alto oleico. Este efecto es mayor con el extracto hidroalcohólico de olivo (p<0,05), aumentando así la estabilidad y mejorando el perfil de ambos aceites, lo que representa ventajas desde un punto de vista nutricional, tecnológico y comercial. / Fats and oils deteriorate through oxidative, hydrolytic and thermal reactions when submitted to deep frying processes (180 ºC), producing new volatile and not volatile compounds. These compounds alter the organoleptic and nutritional properties of the food and may be deleterious to the consumer. To delay the oxidative deterioration of oils different mechanisms have been used in the food industry, mainly the incorporation of antioxidants. Plant extracts are important sources of natural antioxidants, which can be obtained from different parts of the plants. Although to identify the individual properties of each component in the extract is complex, the global behaviour may be determined without the need of isolating each particular component. Eight extracts from olive and avocado leaves were obtained by four different extraction methods: hydroalcoholic (HAO or HAP), juice (JO or JP), supercritical-CO2 (EFSO or EFSP) and oleoresin (OO or OP), which were characterized by the total polyphenols content (Folin- Ciocalteu method), phenol chromatographic profiles (LC-MS) and antioxidant activity (DPPH). The effect of the addition of olive and avocado leaves extracts (hydroalcoholic, juice and supercritical-CO2) on the oxidative stability of vegetables oils with different unsaturation (soybean oil, canola oil and high oleic sunflower oil) was studied at two concentrations (250 and 630 mg CAE/Kg oil). Besides, French potatoes were submitted to frying using canola and high oleic sunflower oils added to hydroalcoholic olive or avocado leaves extracts (600 mg EAC/Kg oil), studying the polar compounds formation and tocols degradation. The results indicate that the olive and avocado hydroalcoholic extracts showed the highest total polyphenols content and antioxidant capacity. The phenolic composition differ among different extracts, showing the effect of the extraction method; solvent polarity and leaves pre-treatment (i.e. dried, scalded and grinded). The oxidative stability study (using Rancimat ®) showed that the addition of 630 mg CAE/Kg oil of HAO, EFSO and EFSP had an antioxidant effect on the oil systems studied, increasing significatively the induction time (p<0.05). This effect was higher when the system was more monounsaturated. Contrary, a pro-oxidant behavior was observed in JO for oil systems studied. French potato fries in high oleic sunflower and canola oils added with HAO (600 mg EAC/Kg oil) reduced the formation of polar compounds with respect to control (p<0.05) and showed an antipolymeric effect on both oils. On the other side, an increase in the retention of tocopherol was observed when HAO or HAP was added to these oils with respect to control, suggesting regeneration of tocopherol by the polyphenols of the extracts and the extent depends on polyphenols structural features. Therefore, the hydroalcoholic extracts of olive and avocado leaves (trees of both commercial and productive importance in Chile) can be considered as new sources of natural antioxidant compounds. These extracts showed a high polyphenol content and may act synergistically with the antioxidant systems of canola and high oleic sunflower oils. This effect is significantly higher in the hydroalcoholic extract of olive leaves, increasing the stability and improving the oil`s profile in the nutritional, technological and commercial point of view. / Mecesup

Memoria para optar al título de Ingeniero en Alimentos / En Chile, el cultivo del árbol de palto (Persea americana Mill.) es de gran importancia, siendo la variedad Hass la más cultivada. Como desecho de esta industria, se obtiene gran cantidad de cáscaras y hojas que poseen un interesante y amplio perfil de polifenoles, siendo las procianidinas las más importantes. Estos desechos industriales son una alternativa para la obtención de extractos con antioxidantes naturales y la aplicación de éstos sobre materias grasas, para retrasar el deterioro termo-­oxidativo de éstas. Así, el objetivo fue estudiar el efecto de la adición de extractos de cáscara de palta y hojas de palto (hidroalcohólico y acuoso) en polvo, sobre la estabilidad termo-­oxidativa de aceite de girasol sometido a 180°C. Los extractos de cáscara de palta y hojas de palto (cv. Hass) hidroalcohólicos (EHCP y EHHP, respectivamente) y acuosos (EACP y EAHP, respectivamente), se secaron por secado por atomización a 140ºC usando Capsul como carrier. Los extractos en polvo se caracterizaron de acuerdo a su contenido de polifenoles totales (CPT) según Folin-­Ciocalteu, alfa-­tocoferol (α-­T) y actividad antioxidante (AA) por DPPH y FRAP. El aceite de girasol (AG), AG+BHA (200 ppm) y AG con la adición de los extractos de cáscaras de palta (AG+EACP y AG+EHCP) y hojas de palto (AG+EAHP y AG+EHHP) en una concentración equivalente a 400 ppm de polifenoles, se almacenaron bajo condiciones atmosféricas y a 180°C por 28 horas, determinando la formación de compuestos polares y la constante de degradación de tocoferoles. Los resultados mostraron que el EHCP tuvo un alto contenido de polifenoles y actividad antioxidante y fue capaz de mejorar la estabilidad oxidativa del aceite de girasol sometido a 180ºC en relación a los otros extractos. Además, presentó la menor velocidad de degradación de alfa-­tocoferol, sugiriendo la regeneración del tocoferol por los polifenoles presentes en el EHCP y representando una potencial alternativa para su utilización e incorporación a matrices lipídicas sometidas a altas temperaturas, agregando a estos subproductos un valor económico / In Chile, cultivation of the avocado tree (Persea americana Mill.) Is of great importance, being the Hass variety the most cultivated. As a waste from this industry, we obtain a large amount of peel and leaves that have an interesting and wide profile of polyphenols, with procyanidins being the most important. These industrial wastes are an alternative for obtaining extracts with natural antioxidants and the application of these on fats, to delay the thermo-­oxidative deterioration of these. Thus, the objective was to study the effect of the addition of extracts of avocado peel and avocado leaves extract (hydroalcoholic and aqueous) powdered on the thermo-­oxidative stability of sunflower oil subjected to 180°C. Hydroalcoholic (EHCP and EHHP, respectively) and aqueous (EACP and EAHP, respectively) extracts were dried by spray-­drying at 140°C using Capsul as carrier. The powder extracts were characterized according to their content of total polyphenols (CPT) according to Folin-­Ciocalteu, alpha-­tocopherol (α-­T) and antioxidant activity (AA) by DPPH and FRAP. Sunflower oil (AG), AG+BHA (200 ppm) ang AG with the addition of peel extract (AG + EACP and AG + EHCP) and leaves extract (AG + EAHP and AG + EHHP) in a concentration equivalent to 400 ppm of polyphenols, were stored under atmospheric conditions and at 180°C for 28 hours, determining the formation of polar compounds and the degradation constant of tocopherols. The results showed that the EHCP had a high content of polyphenols and antioxidant activity and was able to improve the oxidative stability of the sunflower oil subjected to 180°C in relation to the other extracts. In addition, it presented the lower rate of degradation of alpha-­tocopherol, suggesting the regeneration of tocopherol by the polyphenols present in the EHCP and representing an alternative potential for its use and incorporation into lipid matrices subjected to high temperatures, adding to these by-­products an economic value

Memoria para optar al Título Profesional de Ingeniero Forestal / Se evaluó la eficacia insecticida y actividad antialimentaria de extractos obtenidos desde frutos verdes de Melia azedarach L. (Meliaceae) sobre larvas de Xanthogaleruca luteola Müller (Coleoptera: Chrysomelidae) para contribuir en el Manejo Integrado de esta plaga. El estudio consistió en cuatro etapas: 1. Colecta de larvas al azar desde árboles ornamentales de Ulmus minor Mill. (Ulmaceae) en Santiago (comuna de Macul), Chile; 2. Muestreo de frutos al azar desde árboles ornamentales de M. azedarach en la Facultad de Ciencias Forestales y de la Conservación de la Naturaleza, Universidad de Chile, Santiago; 3. Preparación de extractos desde frutos verdes en etanol y agua; 4. Evaluación de la mortalidad y efecto antialimentario de las larvas (n = 5) mediante bioensayos de laboratorio, con frutos verdes, agua y etanol (solventes) y seis concentraciones de los extractos, cuatro de ellas las mismas para los dos solventes (1,2; 1,5; 2,4 y 3,0% p/v), 4,4; 5,7% p/v para agua y 4,7; 6,1% p/v para etanol. Para evaluar la eficacia insecticida se hizo un análisis de varianza de un factor y bifactorial, y pruebas de Tukey (ρ≤0,05) al surgir diferencias significativas.

Magíster en Gestión y Dirección de Empresas / El presente trabajo propone la creación de un plan de negocios para una empresa productora de aceites esenciales naturales refinados teniendo como materia prima principalmente plantas nativas andinas que crecen en la ciudad del Cusco Perú y cuya cadena productiva estará integrada fundamentalmente desde el acopio de la materia prima (plantas nativas) mediante una asociación con las comunidades campesinas de la zona hasta la comercialización y distribución a empresas nacionales e internacionales que utilizan estos aceites como insumos para la elaboración de otros productos. La oportunidad de negocio se basa en la creciente demanda de productos de insumos naturales por parte de distintas industrias fundamentalmente la cosmética, aseo personal, aromaterapia y de masajes quienes proyectan un crecimiento constante de 9% hasta el 2024 y que en la actualidad viene moviendo alrededor de 917 millones de dólares al año. Ante esto el Perú y especialmente la localidad del Cusco presenta una situación favorable para el desarrollo del proyecto dado que viene presentando un crecimiento económico de 5% en promedio, posee una gran variedad de climas y pisos altitudinales que van de los 1.000 hasta los 5.000 msnm con una extensión de más de 387.424 km2 destinados para el cultivo. Sin embargo, este mercado es incipiente en el Perú, por las altas características de calidad exigidas al producto y el alto nivel de integración que sebe tener con la cadena de valor. Así, este proyecto plantea trabajar de manera conjunta y directa con las comunidades campesinas lo cual generara un control exhaustivo sobre la materia prima y que sumado a un control de procesos durante la fabricación brindaran un producto natural y 100% inocuo para la salud. Así, los productos a producir se diferenciarán por su alto grado de calidad y se enfocarán en un nicho de mercado que valore estas características, para lo cual se plantea iniciar con la producción de 5 plantas aromáticas en una extensión de 120 ha mediante un contrato anual con la comunidad Pivil-Huancarire localizada en la localidad de Limatambo, Anta, Cusco. La inversión inicial requerida es de 1.135.603 dólares las cuales cubrirán las etapas de preparación, construcción y capacitación en la parte de cultivo, así como la construcción, adecuación y puesta en marcha para el procesamiento de 8.798 litros de aceite esencial al año. Esto se considera financiar con capital de socios (54%) y un préstamo (46%). La evaluación económica-financiera, con una tasa de descuento de 16,32% y un horizonte de 5 años, arroja un VAN positivo de USD 145.771 y una TIR de 19%, con una recuperación de la inversión en 5 años. El análisis de sensibilidad indica que la rentabilidad se mantiene positiva con una reducción de 5% en el precio de la materia prima y 2% en la demanda de los productos.

grado de magíster en farmacología / Las condiciones de vida actuales, que incluyen nuevas características dietarías, nutricionales y comportamentales, han modificado el perfil epidemiológico en las últimas décadas, lo que incrementa la incidencia y prevalencia de las enfermedades crónicas no transmisibles, entre las que se encuentra la Diabetes Mellitus. El comportamiento de este grupo de patologías, cómo su nombre lo indica, tiende a la cronicidad, generando una serie de alteraciones en la fisiología y anatomía del paciente, que afecta considerablemente su calidad y expectativa de vida. Entre las múltiples complicaciones tardías que se manifiestan, tenemos el pie diabético, la cual es la consecuencia de los daños microangiopáticos, macroangiopáticos y neuropáticos de la Diabetes Mellitus. El problema clínico a resolver, es determinar la mejoría y aminorar en lo posible las altas tasas de hospitalización por infecciones en los grados avanzados de pie diabético, lo cual puede avanzar a situaciones complejas como la amputación. Se estima que la incidencia anual de esta complicación (pie diabético) está en alrededor del 2%, y su presencia, al menos una vez en la vida oscila entre el 15 y el 25% [1]. La Federación Internacional de Diabetes, hizo un llamado de atención al referirse que cada 30 segundos, una extremidad se pierde en algún lugar del mundo como consecuencia de la diabetes [1]. Un estimativo, según estudios de Kerr et al llevados a cabo en el Reino Unido, es que la tasa de progresión hacia la amputación es del 28% y ahonda en el tema, considerando que una persona con diabetes mellitus tiene 23 veces más posibilidades de sufrir una amputación por úlcera en comparación con una persona sin dicho diagnóstico [2]. Al respecto, se ha planteado el presente ensayo clínico, considerado de Fase I-II, (de evaluación de seguridad y eficacia), para una formulación de baba de caracol y extractos naturales, que persigue ser analizada en la evaluación de la mejoría clínica, de úlceras de los pacientes afectados con pié diabético, además de demostrar un perfil de seguridad. El estudio clínico en mención, será controlado, abierto y aleatorizado. La formulación en estudio, llamada MUCIDERM® (contenida en parches), será complementada al tratamiento convencional de pie diabético, indicado tanto en la Norma Clínica del manejo integral del pie diabético como en la Guía Clínica de curación avanzada de pie diabético del Ministerio de Salud (MINSAL) [3,4]. Los individuos en estudio fueron pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, que presentaron heridas ulcerosas de pie Grado 1 y 2 de la clasificación de Wagner y entre otros criterios de inclusión se consideraron: lesión unilateral, sin foco infeccioso a distancia (exceptuando onicomicosis), con condiciones higiénico-sanitarias adecuadas, con regularidad en sus controles, adecuado apoyo familiar, evidencia de cumplimiento de sus indicaciones terapéuticas y la consolidación del proceso de consentimiento informado. Se excluyeron quienes refirieron historia de alergia a alguno de los componentes de la formulación, pacientes con diagnóstico de cáncer o alguna otra situación medico quirúrgica que a juicio del investigador pudiese colocar al paciente en riesgo al participar en el estudio o haber recibido algún otro medicamento bajo investigación en el último mes. Se estimó incluir un total de 90 pacientes, divididos en dos grupos de 45 pacientes cada uno, tomándose uno como grupo control (A) y el otro (B) quién recibió el tratamiento innovador (MUCIDERM®), además se administró el producto en estudio en pie sano para evaluar seguridad. El periodo de reclutamiento estimado fue de 18 meses y el seguimiento de los pacientes se realizó durante 60 días aproximadamente. El presente trabajo se constituye en una Actividad Formativa Equivalente (A.F.E.) para obtener el grado de Magíster en Farmacología, en el que se desarrollan una serie de actividades en el marco del proyecto, que permiten obtener las competencias y capacidades requeridas para lograr el grado. En este caso, esta A.F.E. se ha circunscrito en un estudio clínico, cuyos aspectos fundamentales son descritos a continuación. / Current life conditions that include new dietary, nutritional and behavioral characteristics have modified the epidemiological profile in the last decades, which increases the incidence and prevalence of chronic non-communicable diseases, including Diabetes Mellitus. The behavior of this group of pathologies, as its name indicates, tends to the chronicity, generating a series of alterations in the physiology and anatomy of the patient that affects considerably its quality and life expectancy. Among the many late complications that are manifested we can find the diabetic foot, which is the consequence of the microangiopathic, macroangiopathic and neuropathic damages of Diabetes Mellitus. The clinical problem to be resolved is to determine the improvement and to reduce the high rates of hospitalization for infections in the advanced states of diabetic foot, which may lead to complex situations such as amputation. The annual incidence of this complication (diabetic foot) is estimated to be around 2%, and its presence at least once in life ranges from 15% to 25% [1]. The International Diabetes Federation drew attention to the fact that every 30 seconds, somewhere in the world a limb is lost as a result of diabetes [1]. An estimate, according to studies by Kerr et al carried out in the United Kingdom, the rate of progression of amputation is 28% and deepens the subject, considering that a person with diabetes mellitus is 23 times more likely to suffer an ulcer amputation compared to a person without such a diagnosis [2]. The present Phase I-II clinical trial (a safety and efficacy evaluation), for a formulation of snail slime and natural extracts, has been proposed, which aims to be analyzed in the evaluation of the clinical improvement of Ulcers of affected patients with diabetic foot, in addition to demonstrating a safety profile. The clinical study in question will be controlled, open and randomized. The formulation under study (contained in patches) will be complemented with the conventional diabetic foot treatment indicated both in the Clinical Standard of the integral management of the diabetic foot and in the Diabetes Foot Advanced Clinical Guide of the Ministry of Health (MINSAL) [3,4]. The individuals under study are patients with Type 2 Diabetes Mellitus who present Grade 1 and 2 foot ulcers of the Wagner classification and, among other inclusion criteria, will be: unilateral lesion, with no infectious focus at a distance (except for onychomycosis), with conditions Hygienic-sanitary, with regular checks, adequate family support, evidence of compliance with their therapeutic indications and consolidation of the informed consent process. Those who reported a history of allergy to any of the components of the formulation, patients with a diagnosis of cancer or any other surgical medical situation were excluded, which in the opinion of the investigator could put the patient at risk when participating in the study or having received any medication under research in the last month. It is estimated that a total of 90 patients will be divided into 2 groups of 45 patients each, one being taken as the control group (A) and the other (B) receiving the innovative treatment, and the study product will be administered in healthy foot to evaluate security. The estimated recruitment period will be 18 months and the patients will be monitored for approximately 60 days. The present work is constituted in an Equivalent Formative Activity (A.F.E.) to obtain the Master's degree in Pharmacology and that constitute a series of activities within the framework of the project that allow to obtain the competences and capacities required to achieve the degree. In this case, this A.F.E has been circumscribed in a clinical study, whose fundamental aspects are described below.

Los insecticidas botánicos son sustancias de origen vegetal con propiedades repelentes y tóxicas contra gran variedad de insectos. Durante siglos constituyeron la única estrategia disponible para el control de plagas hasta que el desarrollo de los insecticidas sintéticos los relegó a un segundo plano. Sin embargo, los problemas provocados por el uso intensivo de los insecticidas sintéticos durante las últimas décadas, ha renova-do el interés por los insecticidas botánicos como alternativa para el manejo de plagas.Schinus areira L. (Anacardiacea) es una especie vegetal con propiedades repelentes e insectici-das. Dicha actividad ha sido comprobada en varias especies de insectos plaga de interés en la sanidad vegetal, animal y humana. Sin embargo, la introducción de nuevos plaguicidas en el mercado, aunque éstos sean de origen natural, requiere no sólo la evaluación de su efectividad como insecticidas sino también el estudio de los efectos adversos que implicaría su utilización sobre el humano y el ambiente. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la toxicidad de los extractos etanólicos y hexánicos de frutos y hojas de S. areira utilizando ratones y ratas como modelos experimentales de mamíferos.Por un lado, se evaluó en ratones la toxicidad de los extractos por vía oral mediante la incorporación de los mismos en el alimento. En primera instancia, se realizaron los estudios por exposición aguda a través de la administración de los extractos en una única dosis de 2000 mg/kg de peso corporal. Los ratones se evaluaron luego de la exposición y a los 14 días de realizada la misma, para detectar la reversi-bilidad de los efectos o la aparición tardía de los mismos. Se evaluaron la funcionalidad del sistema nervioso central (SNC) a nivel neuromotor, sensorial y autonómico mediante una batería de observaciones funcionales (BOF), y la actividad locomotora mediante observaciones en el open field (OF). También se llevó a cabo el estudio histopatológico en hígado, riñón, estómago, intestino y cerebro de los animales. En segundo lugar, se realizaron los estudios por exposición repetida del extracto a mediano y largo plazo. En los estudios subagudos se administró una dosis diaria de extracto de 1000 mg/kg de peso corporal durante 28 días, mientras que en los estudios subcrónicos, dicha dosis se administró durante un período de 90 días. Los efectos producidos por los extractos se evaluaron una vez finalizada la exposición mediante una BOF, observaciones en el OF, determinaciones hematológicas y bioquímicas, y estudios histopatológicos de los diversos órganos. Por otro lado, se evaluó la toxicidad aguda por vía dérmica de los extractos mediante la administración sobre la piel de ratas de una dosis única de 2000 mg/kg de peso corporal durante un período de 24 h. Transcurrido dicho período, se determinaron los efectos locales sobre la piel expuesta a los extractos y los efectos sistémicos a través de una BOF y de observaciones en el OF. Dichas evaluaciones volvieron a realizarse luego de 14 días. Finalmente, se efectuó el estudio histopatológico de los órganos. Los resultados obtenidos en los diferentes estudios demostraron que ninguno de los extractos de S. areira evaluados produjo alteraciones en el crecimiento y desarrollo de los ratones durante las exposiciones a corto, mediano y largo plazo. En particular, el extracto etanólico de frutos sólo provocó un efecto estimulante transitorio del SNC, alteraciones en la fórmula leucocitaria de las hembras, disminución del nivel de colesterol total en las hembras y aumento de dicho parámetro en los machos, y signos leves y transitorios de irritación dérmica. El extracto hexánico de frutos sólo causó un efecto estimulante transitorio del SNC y un aumento leve y temporal de la actividad locomotora. Por otro lado, el extracto etanólico de hojas produjo un efecto diurético leve, aumento transitorio de la cantidad de eritrocitos y alteraciones en otros parámetros eritrocitarios relacionados, disminución del nivel plasmático de glucosa en los machos y generó irritación dérmica leve y reversible. Por su parte, el extracto hexánico de hojas provocó un efecto diurético leve, alteraciones transitorias de los niveles plasmáticos de glucosa y colesterol total, y signos de irritación leves y reversibles en piel. Ninguno de los extractos causó efectos adversos sobre la funcionalidad hepática y renal, así como tampoco lesiones tisulares en los órganos evaluados. Los efectos detectados en los animales expuestos a los extractos no pudieron considerarse como deletéreos o adversos ya que no produjeron cambios en la morfología, fisiología, crecimiento y desarrollo del organismo que originaran la pérdida de la funcionalidad o el deterioro de alguna capacidad esencial para su subsistencia. Considerando que dichos efectos, en todos los casos, fueron leves y transitorios, y que las dosis a las cuales podrán ser aplicados como repelentes e insecticidas serán muy inferiores a las evaluadas en los estudios de toxicidad, puede concluirse que los extractos etanólicos y hexánicos de frutos y hojas de S. areira son seguros para su utilización en el control de plagas domiciliarias, peri-domiciliarias y agrícolas. Además, debido a las numerosas propiedades medicinales que se le adjudican a esta especie, los resultados obtenidos en este trabajo también son válidos para inferir que el uso terapéutico de los extractos no provocará toxicidad sobre el organismo. / Botanical insecticides are plant substances with repellent and toxic properties against many insects. Until the development of the synthetic insecticides, they represented the only available strategy for pest control. However, health problems caused by the intensive use of synthetic insecticides in re-cent decades have renewed the interest for botanical insec-ticides as an alternative for pest management. Schinus areira L. (Anacardiacea) is a plant species with repellent and insec-ticidal properties. This activity has been demonstrated in se-veral species of insect pest with impact in plant, animal and human health. However, the insertion of new pesticides in the market, even if they are of natural origin, not only requires assessing their effectiveness as insecticides but also avoiding possible adverse effects on human and environment that would involve their use. The aim of this study was to evaluate the toxicity of ethanolic and hexanic extracts of fruits and leaves of S. areira, using mice and rats as experimental mo-dels in mammals. The oral toxicity of the extracts was eva-luated by incorporating them in the diet of mice. These stu-dies were performed by acute exposure through the adminis-tration of the extracts in a single dose of 2000 mg/kg body weight, and mice were evaluated after the exposure. After 14 days, they were tested again to detect the possible reversi-bility or the delayed onset of the effects. The neuromotor, sensorial and autonomic functionality of the central nervous system (CNS) was assessed through a functional observa-tional battery (FOB), and motor activity was evaluated by observations in an open field (OF). Histopathological studies were also conducted on liver, kidney, stomach, intestine and brain of animals. In addition, the effects of repeated exposure to the extracts were evaluated at medium and long term. In subacute studies, a daily dose of extract of 1000 mg/kg of body weight was administered during 90 days. The effects of the extracts were evaluated after exposure by a BOF, obser-vations in the OF, hematological and biochemical determina-tions, and histopathological studies of different organs. The acute dermal toxicity of the extracts was assessed through the topical exposure of a single dose of 2000 mg/kg body weight on rat skin during 24 h. After this period, local effects on tested skin and systemic effects were evaluated through a FOB and observations in an OF. After 14 days, these tests were assessed again. Finally, the histopathological examina-tions of the organs were performed. None of the S. areira extracts produced changes in the growth and development of the mice during the short, medium and long term exposures. The ethanolic extract from fruits caused a transient stimu-latory effect of the CNS, changes in the differential leukocyte count in the female mice, a decrease of the total cholesterol level in females, an increase of this parameter in male mice, and mild and transient signs of dermal irritation. The hexanic extract from fruits produced a temporary stimulatory effect of the CNS and a slight and transient increase of motor activity. The ethanolic extract from leaves caused a mild diuretic effect, a transiently increased total erythrocyte count accompanied by changes in other related hematological parameters, a decrease of plasma glucose level in males, and generated a mild and temporary dermal irritancy. The hexanic extract from leaves caused a mild diuretic effect, transient variations of plasma levels of glucose and total cholesterol, and slight temporary signs of skin irritation. None of the extracts produced adverse effects on hepatic and renal functionality, nor histologically evident signs of tissue damage in the tested organs. The effects observed in the animals exposed to the extracts could not be considered as delete-rious or adverse as they did not produce changes in the morphology, physiology, growth or development of the orga-nism that could cause the loss of functionality or the impair-ment of essential abilities for survival. Their effects in all cases were mild and transient, and the doses in which the extracts may be applied to be used as repellents or insec-ticides are much lower than those evaluated in the present toxicity studies. Moreover, because of the many medicinal properties that are attributed to this species, the results obtained in this work are also valid to infer that the possible therapeutic use of S. areira extracts will cause no toxicity to the body. In conclusion, the ethanolic and hexanic extracts from fruits and leaves of Schinus areira are safe for use to control domiciliary, peri-domiciliary and agricultural pests.