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Identification de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, un facteur de transcription fréquemment altéré dans la leucémie aiguë lymphoblastiqueLagacé, Karine 12 1900 (has links)
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Plusieurs réarrangements chromosomiques ont été associés à cette maladie, dont la translocation t(12;21), qui est observée dans 25% des cas de LAL de type pré-B. Cette translocation engendre l’expression de la protéine de fusion ETV6-AML1. Toutefois, celle-ci n’est pas suffisante pour initier seule une leucémie, ce qui suggère que des mutations additionnelles sont nécessaires à la transformation oncogénique. Or, on observe que l’allèle non-réarrangé d’ETV6 est perdu dans 75% des cas de t(12;21). Cette délétion entraîne l’inactivation complète du facteur de transcription ETV6 et l’abolition de sa fonction biologique. Puisqu’ETV6 semble jouer un rôle de suppresseur de tumeurs, nous croyons que son inactivation favoriserait le développement de la leucémie via la dérégulation de ses gènes cibles. Ce projet visait donc à identifier de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, afin d’élucider son implication dans la leucémie. Une expérience de RNA-Seq a permis d’identifier plus de 200 gènes dont l’expression est corrélée avec celle d’ETV6 dans des cellules souches hématopoïétiques CD34+. Parmi ceux-ci, plusieurs gènes sont impliqués dans la réponse immunitaire et inflammatoire, la migration cellulaire, l’homéostasie ionique et la signalisation intracellulaire. Nous avons également mis en place une approche d’immunoprécipitation de la chromatine afin d’identifier les régions auxquelles le facteur de transcription ETV6 peut se lier. À l’aide de cette méthode, nous avons démontré une interaction entre ETV6 et SLCO2B1, un gène dont l’expression est également co-régulée avec ETV6. Finalement, notre étude suggère qu’ETV6 contribuerait à la leucémogenèse en dérégulant l’expression de certains gènes ayant des propriétés oncogéniques. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. Many chromosomal rearrangements have been identified in leukemia, including the translocation t(12;21), which is observed in approximately 25% of children diagnosed with pre-B ALL. This translocation results in the expression of the ETV6-AML1 chimera. However, the fusion protein ETV6-AML1 is not sufficient to initiate leukemia by itself, suggesting that additional mutations are required to promote oncogenic transformation. Accordingly, the expression of the non-rearranged ETV6 allele is lost in 75% of the t(12;21) cases. This deletion leads to the complete inactivation of ETV6 transcription factor and the abolition of its biological function. Because ETV6 seems to be a tumor suppressor, we believe that its inactivation could promote the development of leukemia through the deregulation of its downstream target genes. This project aimed to identify new transcriptional targets of ETV6, in order to elucidate its role in leukemogenesis. A RNA-Seq experiment has led to the identification of more than 200 genes whose expression is correlated with ETV6 mRNA levels in CD34 + hematopoietic stem cells. Among these, several genes are involved in immune and inflammatory responses, cell migration, ion homeostasis and intracellular signaling. We also implemented a chromatin immunoprecipitation approach to identify the binding sites of ETV6. This approach confirmed an interaction between ETV6 and SLCO2B1 gene, whose expression is also co-regulated with ETV6. This study suggests that ETV6 may contribute to leukemogenesis by deregulating the expression levels of several oncogenes.
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Caractérisation de la régulation des nouvelles cibles transcriptionnelles du facteur de transcription ETV6 dans la leucémie lymphoblastique aiguëNeveu, Benjamin 10 1900 (has links)
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Impact de SRP72 sur le facteur de transcription ETV6 dans la leucémie aiguë lymphoblastiqueFuchs, Claire 07 1900 (has links)
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Identification et caractérisation des cibles transcriptionnelles de ETV6, un facteur de transcription impliqué dans la leucémie de l’enfant.Malouf, Camille 02 1900 (has links)
La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est responsable d’environ 25% de l’ensemble des cancers pédiatriques. Chez 85% des enfants diagnostiqués, la LLA entraîne une prolifération massive et incontrôlée de lymphocytes immatures de type précurseurs B dans la moelle osseuse (LLA pré-B). Des avancées intéressantes ont été faites au cours des trente dernières années et ont mené à une augmentation de l’efficacité des traitements thérapeutiques. Plus de 80% des enfants atteints de LLA seront guéris de cette maladie. Malheureusement, ces traitements manquent de spécificité à cause du manque de connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués durant l’initiation et le développement de la LLA pré-B pédiatrique. En d’autres termes, nous connaissons peu de chose sur l’étiologie de cette maladie. Plus de 25% des enfants atteints de la LLA pré-B présentent la translocation chromosomique t(12;21)(p13;q22) qui implique les gènes ETV6 et AML1. Celle-ci est formée in utero et mène à l’expression de la protéine chimère transcriptionnelle ETV6-AML1, dont la présence seule ne suffit pas au développement de la LLA pré-B. Ainsi, d’autres événements génétiques sont nécessaires au développement de cette leucémie. La délétion de l’allèle résiduel de ETV6 est un événement génétique fréquemment rencontré au moment du diagnostic de la LLA pré-B t(12;21)+. Cette délétion entraîne l’inactivation complète de ETV6 dans les lymphocytes pré-B leucémiques. ETV6 est un répresseur transcriptionnel de la famille Ets. Mon hypothèse de recherche est que ETV6 agit comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. L’inactivation de ETV6 causerait une dérégulation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles et, par le fait même, favoriserait l’initiation et le déroulement de la leucémogenèse pédiatrique. Dans le cadre de mon projet, comme peu de cibles transcriptionnelles de ETV6 sont connues, j’ai effectué des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine et des essais luciférases qui ont permis d’identifier six nouvelles cibles transcriptionnelles: TP53 (p53 et Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 et LUM. J’ai démontré que la régulation transcriptionnelle médiée par ETV6 requiert la présence de ses deux domaines fonctionnels: PNT (interactions protéiques) et ETS (liaison à l’ADN). Ces domaines favorisent la reconnaissance d’un site EBS consensus dans une région située près du promoteur de base. Ce mécanisme peut dépendre du promoteur régulé par ETV6, mais également du contexte cellulaire. Des études fonctionnelles réalisées sur des lymphocytes pré-B leucémiques ont permis de mesurer l’impact de la dérégulation de l’expression des cibles transcriptionnelles de ETV6 sur trois voies biologiques: la prolifération cellulaire, l’apoptose induite par un stress génotoxique et la migration cellulaire dirigée par la voie de signalisation CXCL12/CXCR4. Ceci a permis de démontrer l’implication des gènes SPHK1, IL-18 et PTGER4 durant la leucémogenèse pédiatrique.
Cette étude est une des premières à suggérer le rôle de ETV6 comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. Suite à l’inactivation du répresseur transcriptionnel ETV6, l’augmentation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles favoriserait la prolifération et la survie des lymphocytes pré-B leucémiques dans la moelle osseuse. L’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la LLA pré-B pédiatrique ouvre la porte au
développement de nouveaux traitements thérapeutiques qui pourront présenter une meilleure spécificité envers l’étiologie de la maladie. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for approximately 25% of all paediatric cancers. Approximately 85% of ALL cases happen in immature B precursors lymphocytes (pre-B ALL). Pre-B ALL is a sporadic cancer that leads to the massive proliferation of leukemia pre-B lymphocytes in the bone marrow. During the past 30 years, the scientific community has developed efficient therapeutic treatments against paediatric ALL, reaching more than 80% cure rate. However, these treatments lack specificity because of the lack of knowledge regarding the molecular mechanisms involved in the initiation and progression of paediatric pre-B ALL. In other words, we know little about the aetiology of this disease.
Approximately 25% of children affected with pre-B ALL carry the chromosomal translocation t(12;21)(p13;q22) involving the ETV6 and AML1 genes. This translocation originates in utero and leads to the expression of the transcriptional chimera ETV6-AML1, which alone is insufficient to trigger the development of pre-B ALL. Therefore, other genetic events would be required to initiate paediatric leukemogenesis. The deletion of the residual allele of ETV6 is frequently observed at the diagnosis of pre-B ALL t(12;21)+. This leads to the complete inactivation of ETV6 in leukemia pre-B lymphocytes. ETV6 is a transcriptional repressor of the Ets family. My research hypothesis is that ETV6 acts as a tumour suppressor gene in paediatric pre-B ALL. The inactivation of ETV6 would lead to the deregulated expression of its transcriptional targets and, consequently, would favour the initiation and progression of paediatric leukemogenesis. Given the fact that only very few ETV6 transcriptional targets are known, I initially performed chromatin immunoprecipitation experiments and luciferase assays that enabled the identification of six novel transcriptional targets: TP53 (p53 and Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 and LUM. The ETV6-mediated transcriptional regulation involves both functional domains: PNT (protein interactions) and ETS (DNA-binding domain). These functional domains facilitate the recognition of consensus EBS sites located in a region close to the basal promoter, a molecular mechanism used according to the target promoter and cellular context. Functional studies using leukemia pre-B lymphocytes were useful to understand the role of the ETV6 transcriptional targets during cell proliferation, induction of apoptosis and cell migration through the CXC12/CXCR4 signalling pathway. These functional studies showed the implication of SPHK1, IL-18 and PTGER4 genes during paediatric leukemogenesis.
This study is one of the first to support the role of ETV6 as a tumour suppressor gene in paediatric pre-B ALL. Once ETV6 is inactivated, the increased expression of its transcriptional targets favours the proliferation and survival of leukemia pre-B lymphocytes in the bone marrow. The identification of new genes involved in the development of paediatric pre-B ALL opens new doors to the development of therapeutic treatments with a better specificity toward the aetiology of the disease.
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Identification et caractérisation des cibles transcriptionnelles de ETV6, un facteur de transcription impliqué dans la leucémie de l’enfantMalouf, Camille 02 1900 (has links)
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