Th. 3e cycle. / Bibliogr. p. 409-412. Index.

Thèse (Ph. D)--Université Laval, 2002. / Bibliogr.: f. 241-260. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2002. / Dans le titre, le chiffre 1 est en indice. Bibliogr.: f. 114-130. Publié aussi en version électronique.

Diss.--Münster, 1994. / Bibliogr. p. 485-493. Index.

Les animaux ont développé des stratégies d’optimisation de recherche de nourriture afin de minimiser les risques d’exposition aux prédateurs. Chez les insectes hématophages, l’attraction pour leurs hôtes, qui sont également leurs prédateurs, est dirigée par la chaleur et des facteurs chimiques. Cette thèse caractérise les facteurs endogènes modulant le comportement de recherche de l’hôte chez Rhodnius prolixus. Il existe une modulation spécifique de la réponse comportementale à différentes odeurs au cours de la journée. De plus, la recherche de l’hôte est modulée par l’état physiologique des individus (état de développement et état nutritif). Des mécanismes physiologiques et comportementaux ont donc été sélectionnés, inhibant le comportement de recherche de l’hôte à des moments de la vie de l’insecte où il n’est pas nécessaire de s’exposer aux hôtes. / Animals have evolved different optimal strategies to minimize predation risks while searching for food. In haematophagous insects, host-seeking is guided by different host stimuli. An important modulation of the perception systems associated to host localization has been observed as function of behaviour and activity rhythms of the host which can be a prey or a predator. We characterize the endogenous factors which could modulate the host-seeking behaviour in the haematophagous bug Rhodnius prolixus. There is a specific modulation of the behavioural response to different odours as function of daytime. Furthermore, host-seeking could be modulated by the physiological state of the bugs (developmental and nutritional state). Physiological and behavioural mechanisms have been selected to inhibit the host-seeking when it is not necessary for the bugs to be exposed to hosts.

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) reste une complication fréquente de la grossesse et expose non seulement à une mortalité néonatale plus élevée, mais également au risque d'un cortège de pathologies chroniques (cardio-métaboliques) à l'âge adulte. Étant un fardeau important pour la santé publique dans le monde entier, il n'existe pas encore à ce jour de traitement curatif autre qu'une extraction plus. précoce avec éventuellement une prématurité. Une étude récente de notre équipe a montré que l'administration de citrulline pendant la gestation améliore la croissance et la synthèse protéique fœtales dans un modèle de RCIU induit chez la rate par la restriction sévère en protéines. L'objectif de ce travail de thèse était donc d'explorer les mécanismes d'action de la supplémentation en citrulline pendant la période périnatale (gestation et allaitement) dans le même modèle. Notre première partie de ce travail confirme que la citrulline stimule la croissance en nous montrant que la supplémentation anténatale en citrulline agit dès le milieu de la gestation sur des gènes codant pour des facteurs de croissance, d’angiogenèse et de transporteurs d'acides aminés pour aboutir à une efficacité placentaire renforcée jusqu'à la fin de la gestation fœtale. Dans la deuxième partie, nous n'avons pas mis en évidence d'effet bénéfique de cette supplémentation postnatale chez des ratons nés dénutris, puis soumis à un régime déséquilibré riche en fructose, ni en termes de croissance, ni sur le métabolisme glucido-lipidique à l'âge adulte jeune. La vigilance impose davantage d'explorations mécanistiques avant d'envisager une étude translationnelle clinique à ce stade sensible de développement qu'est la période néonatale. En revanche, dans le cas de la période gestationnelle, nos résultats incitent à réfléchir à la mise en place d'essais cliniques pertinents pour cette pathologie de la croissance fœtale. / Intra-uterine growth restriction (IUGR) remains a common pregnancy-related complication resulting not only in a significant neonatal mortality, but in an increased risk of chronic cardio-metabolic diseases in adulthood as well. This condition represents a serious burden to public health across the world due to lack of a curative treatment except early cessation of gestation with induced prematurity. Developing alternative strategies aimed towards targeted therapy would thus be highly desirable. In recent studies, we showed that citrulline supplementation during gestation in rats under severe dietary protein restriction enhanced fetal growth and protein synthesis. The objective of this work was to further investigate the mechanisms mediating the effect of citrulline during the perinatal period, i.e. gestation and nursing in the same model. In the first part, we confirmed that citrulline improved fetal growth, and further demonstrated that citrulline activated placental genes coding for growth factors, angiogenesis and amino acid transporters early from mid-gestation, resulting in improved fetal weight. However, in the second part of the current work, we failed to observe any beneficial effect of neonatal citrulline supplementation neither on growth, nor on the prevention of alterations of glucose and lipid metabolism in IUGR rats that were later exposed to an unbalanced, fructose-enriched diet. Therefore, further explorations are needed for a better mechanistic understanding before postnatal citrulline supplementation can be considered in translational trials. Otherwise, the results obtained in the gestational period in this work suggest clinical trails should be envisioned for prenatal citrulline supplementation in targeted populations of patients.

ERM est un facteur de transcription de la famille ETS appartenant au groupe PEA3 qui joue un rôle important dans divers processus biologiques dont la tumorigenèse mammaire. La régulation de son activité transcriptionnelle nécessite des modifications post-traductionnelles et des interactions avec des partenaires. Nous avons mis au point différentes techniques de chromatographie d’affinité dans le but d’identifier de nouveaux partenaires d’ERM. Parmi ceux-ci, trois ont été confirmés comme partenaires directs d’ERM : la protéine CoAA (CoActivator Activator) et les protéines MED23 et MED25. MED23 et MED25 sont des sous-unités du médiateur, complexe qui régule la transcription en intégrant les signaux entre des facteurs de transcription et la machinerie transcriptionnelle. Nous avons démontré que ces protéines interagissent in vitro et in vivo avec ERM et sont nécessaires à l’activation transcriptionnelle induite par ce facteur de transcription. Toutefois, ces sous-unités ont une capacité différente de recrutement du médiateur sur ERM in vitro.La ribonucléoprotéine CoAA régule l’expression de certains gènes et l’épissage alternatif des ARN messagers. CoAA interagit in vitro et in vivo avec ERM. L’activité d’ERM est augmentée par la surexpression de CoAA tandis qu’elle est diminuée par sa sous-expression. Cette activation médiée par CoAA est liée à une modulation du taux de sumoylation d’ERM. Ces travaux ont permis de définir de nouvelles voies de régulation de l’activité transcriptionnelle d’ERM et des autres membres du groupe PEA3. Il reste maintenant à préciser les mécanismes impliqués dans la modulation de l’activité des membres du groupe PEA3 par ces nouveaux interacteurs. / ERM is an ETS transcription factor which belongs to the PEA3 group and is involved in several processes such as migration and dissemination during organogenesis and cancer development. Regulation of its transcriptional activity requires post-translational modifications and interactions with partner proteins. In order to identify new ERM partners, we have developed various affinity chromatography techniques to isolate new potential partners. Among these candidates, CoAA (CoActivator Activator), MED23 and MED25 directly interact with ERM.MED23 and MED25 are subunits of the mediator. The mediator is a 30 sub-units multi-protein complex which mediates signals from transcription factors bound at upstream promoter elements or enhancers to RNA polymerase II and the general initiation factors bound at the core promoter. We found that MED23 and MED25 interact with ERM in vitro and in vivo and are required for transcriptional activation induced by ERM. However, these sub-units display various ability to recruit the mediator on ERM in vitro. The heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-like protein CoAA regulates gene expression and RNA splicing. We demonstrated that ERM interacts in vitro and in vivo with CoAA. ERM transcriptional activity is enhanced upon CoAA overexpression and is decreased by CoAA knock-down. We demonstrated that CoAA modulates ERM transcriptional activity by decreasing sumoylated ERM levels. This work demonstrated new ways to regulate the activity of ERM and the two other PEA3 group members. The molecular mechanisms involved in the modulation of PEA3 member activity by these partners remain to be clarified.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie vasculaire résultant de l’obstruction des artères pulmonaires distales. L’obstruction de ces artères conduit à une augmentation drastique de la pression artérielle pulmonaire au-delà du niveau physiologique (≥ 25 mmHg), entrainant une adaptation pathologique du cœur droit. En effet, le cœur droit deviendra incapable de compenser cette augmentation de pression, ce qui conduira à l’arrêt cardiaque et la mort du patient. Jusqu’à présent, les traitements ont permis une amélioration de la qualité de vie des patients, mais aucun ne permet de soigner cette maladie. L’obstruction des artères pulmonaires observées chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire s’explique, notamment, par l’acquisition d’un phénotype prolifératif des cellules musculaires lisses (CML) de ces artères. Précédemment, le laboratoire a démontré le rôle majeur de la diminution du micro-ARN 204 dans l’acquisition de ce phénotype des CML. Cette même diminution est observée dans les maladies vasculaires systémiques où elle conduit à l’acquisition d’un phénotype calcifiant des CML en permettant l’expression du facteur de transcription ostéogénique RUNX2. Durant ma thèse, j’ai investigué le rôle de la surexpression du facteur de transcription RUNX2 régulé par le micro-ARN 204 dans les CML des artères pulmonaires de patients atteints d’HTAP. Ce projet a permis de démontrer le rôle central de RUNX2 dans l’HTAP non seulement en participant à l’acquisition du phénotype prolifératif des CML, mais également en favorisant la transition phénotypique des CML vers un phénotype calcifiant conduisant à la formation de lésions calcifiantes. De plus, la diminution de l’expression de RUNX2 dans un modèle murin sugen/hypoxie d’HTAP permet l’amélioration des paramètres histologiques et hémodynamiques de l’HTAP, faisant de RUNX2 une cible thérapeutique prometteuse. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a pulmonary vascular disease that drives the narrowing of distal pulmonary arteries. Pulmonary artery narrowing leads to an increase in the pulmonary arterial pressure above 25 mmHg. In order to compensate this increased pressure, the right ventricle undergoes a pathological adaptation. Shortly, the right ventricle becomes unable to compensate this increase leading to right heart failure and patient’s death. So far, PAH treatment has allowed significant improvement for patient’s life quality but none of them can cure the disease. Distal pulmonary artery narrowing is due, at least in part, to the acquisition of a proliferative phenotype of the smooth muscle cell (SMC). Previously, the laboratory has demonstrated the down-regulation of the micro-RNA 204 in the SMC and its major role in the acquisition of this proliferative phenotype. Interestingly, the same down-regulation is observed in systemic vascular disease where it leads to the acquisition of a calcifying phenotype of the SMC by allowing the expression of the osteogenic transcription factor RUNX2. During my thesis, I investigated the role of RUNX2 up-regulation in pulmonary artery SMC allowed by the down-regulation of the micro-RNA 204. This project uncovered a critical role for RUNX2 in PAH, not only by participating to the acquisition of SMC proliferative phenotype but also by allowing the acquisition of a calcifying phenotype of the SMC. Furthermore, targeting RUNX2 in a Sugen/hypoxia rat model of PAH reverse histologic and heomodynamic PAH phenotype, making RUNX2 an attractive therapeutic target.

La sténose aortique (SA) est caractérisée par un rétrécissement de l’orifice valvulaire, entraînant une résistance à l’écoulement du sang au travers de celle-ci. Les processus fibro-calciques impliqués dans la physiopathologie de la SA étaient considérés comme étant dégénératifs en raison de l’usure des feuillets dépendant du temps avec un dépôt de calcium passif. Dorénavant, il est admis que la maladie de la valve calcifiante est un processus de maladie actif avec dépôt de lipoprotéines, cascade inflammatoire et calcification active des feuillets. En l’absence de thérapie pharmacologique efficace, le seul moyen d’améliorer le pronostic est le remplacement valvulaire aortique. Cependant, cette procédure convertit une maladie valvulaire en une maladie prosthétique. La SA et les maladies cardiovasculaires partagent de nombreux facteurs de risques, notamment l’hypertension artérielle systémique, le diabète de type 2, l’obésité ainsi que l’hypercholestérolémie. Dans le cadre de cette thèse, je me suis intéressé à trois des facteurs de risque partagés, cibles de thérapies existantes ou en cours de développement visant les maladies cardiovasculaires : la lipoprotéine(a), PCSK9 (impliqué dans le métabolisme du cholestérol transporté par les lipoprotéines de faible densité/C-LDL) et la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2). La première hypothèse de recherche était que les thérapies ciblant les trois facteurs de risque susnommés pourraient être repositionnées dans le traitement de la SA. L’objectif associé était d’apporter des évidences de causalité entre la lipoprotéine(a), PCSK9, et la Lp-PLA2 dans le risque de SA. La deuxième hypothèse de recherche était que le risque de SA pourrait être réduit par l’adoption d’un mode de vie sain et la gestion des facteurs cliniques. L’objectif associé était d'évaluer l'association entre un score de santé cardiovasculaire idéale défini par l’indice de masse corporelle, l’alimentation, l’activité physique, le statut tabagique, la pression artérielle systémique, le diabète de type 2, le cholestérol total et le risque de SA. Les résultats de cette thèse suggèrent que les patients atteints de SA sont caractérisés par des niveaux plus élevés de Lp(a) par rapport aux individus sans SA. En étudiant l'association entre un score de risque génétique pondéré associé à des niveaux plus élevés de Lp(a) et le risque de SA stratifiées pour la présence de maladie coronarienne, nous avons constaté que l'association entre les niveaux de Lp(a) génétiquement élevés et la SA était indépendante de la présence ou de l’absence de maladie coronarienne. Pour caractériser davantage l'association entre la Lp(a) avec la calcification valvulaire, nous avons évalué la microcalcification de la valve aortique par 18F-NaF tomographie par émission de positron couplé à la tomographie axiale (PET/CT). Nous avons constaté que les individus sans SA avec un niveau élevé de Lp(a) avaient une captation de 40% plus élevée de 18F-NaF dans la valve aortique par rapport aux individus avec des niveaux plus faibles de Lp(a). Dans une étude de preuve de concept, nous avons constaté que les parents de premier degré de patients avec une iii SA et un niveau élevé de Lp(a) pourraient être plus à risque de microcalcification de la valve aortique mesurée par 18F-NaF PET/CT par rapport à des participants avec un niveau de Lp(a) inférieurs. Par la suite nous avons confirmé que des variants dans le gène PCSK9 associées à des niveaux de C-LDL inférieurs sont également associées à un risque réduit de SA et nous avons démontré que PCSK9 est présente dans les valves aortiques humaines. Notre approche expérimentale in vitro, a montré que le traitement des cellules interstitielles valvulaires (VIC) avec un anticorps anti-PCSK9 réduisait l'accumulation de calcium dans les VIC soumis à un stimulus pro-ostéogénique. Bien qu’une association entre une activité plasmatique plus élevée de Lp-PLA2 et le risque de SA ait été observé, aucune association entre des variants génétiques au locus PLA2G7, associées à la masse ou à l'activité de LpPLA2, et le risque de SA n’a été observée. Par conséquent, il est peu probable que la masse ou l'activité de LpPLA2 représente un facteur de risque causal ou une cible thérapeutique de la SA. Finalement, nous avons montré que les individus avec un score de santé cardiovasculaire idéale plus élevé avaient un risque de SA significativement réduit de 55% comparativement aux individus avec un score plus faible. L’ensemble de ces résultats suggère que les inhibiteurs présents et futurs de PCSK9 et de la Lp(a) pourraient être repositionnés afin de lutter contre la propagation de la SA. Finalement, nous avons observé une association importante entre les facteurs de risque associés à un mode de vie sain et l’incidence de la SA, suggérant ainsi que la SA pourrait être enrayée. / Aortic stenosis (AS) is characterized by a narrowing of the aortic valve opening, resulting in resistance to the flow of blood through it. The fibrocalcific processes involved in the pathophysiology of AS were once considered to be degenerative due to time-dependent leaflets thickening with passive calcium deposition. Henceforth, it is recognized that calcific aortic valve disease is an active disease process with the deposition of lipoproteins, inflammatory cascade and active calcification. In the absence of effective pharmacological therapy, the only way to improve the prognosis is aortic valve replacement. However, it converts a native valve disease into a prosthetic disease. AS and cardiovascular diseases share many risk factors, including systemic hypertension, type 2 diabetes, obesity, and high cholesterol. Within this thesis, I am particularly interested in three shared risk factors, approved targets of therapies or therapies under development targeting cardiovascular diseases: lipoprotein(a), PCSK9 (involved in the metabolism of low-density lipoproteins cholesterol/ LDL-C) and lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2). The first research hypothesis was that drugs targeting the three aforementioned risk factors can be repositioned in treatment of AS. The associated objective was to provide evidence of causality between lipoprotein(a), PCSK9 and Lp-PLA2 in the risk of AS. The second research hypothesis was that the risk of AS can be reduced by adopting a healthy lifestyle and managing clinical risk factors. The associated objective was that an ideal cardiovascular health score defined by body mass index, diet, physical activity, smoking status, systemic blood pressure, type 2 diabetes, total cholesterol is associated to the risk of AS. The results of this thesis suggest that patients with AS are characterized by a higher level of Lp(a), compared to individuals without AS. By studying the association between a weighted genetic risk score associated with higher Lp(a) levels and the risk AS stratified for the presence of coronary artery disease, we found the association between genetically elevated Lp(a) level and AS to be independent of the presence or absence of coronary artery disease. To further characterize the association between Lp(a) with valve calcification, we evaluated microcalcification of the aortic valve by 18F-NaF positron emission tomography coupled with computed tomography (PET/CT). In adults without AS, our results suggest that compared to individuals with lower levels of Lp(a), individuals with a high level of Lp(a) had a 40% higher uptake of 18F-NaF in the aortic valve. In a proof of concept study, we observed that compared to participants with a lower Lp(a) level, first-degree relatives of patients with AS and a high level of Lp(a) may be at higher risk for aortic valve microcalcification assessed by 18F-NaF PET/CT. Subsequently, we confirmed that variants in the PCSK9 gene lowering LDL-C levels are also associated with a reduced risk of AS and we showed that PCSK9 is expressed in human aortic valves. Our in-vitro experimental v approach has demonstrated that the treatment of valve interstitial cells (VICs) with an anti-PCSK9 antibody reduces calcium accumulation in VICs exposed to a pro-osteogenic stimulus. We also observed that a higher activity of Lp-PLA2 in the plasma is associated with a higher risk of AS. However, we found no association between genetic variants at the PLA2G7 locus associated with the mass or activity of Lp-PLA2 and the risk of AS. Therefore, the mass or activity of Lp-PLA2 is unlikely to represent a causal risk factor or a therapeutic target for AS. Finally, we showed that compared to individuals with a lower ideal cardiovascular health score, individuals with a higher score had a significantly 55% reduced AS risk. All of these results suggest that the present and future inhibitors of PCSK9 and Lp(a) could be repositioned in order to fight the spread of AS. Ultimately, we observed a substantial reduction in the risk of AS in people with a healthy lifestyle who controlled clinical risk factors, suggesting that AS could be a preventable disease.

L'hypertension pulmonaire (HP) est définie comme un état pathologique de l’élévation des pressions pulmonaires. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), à laquelle se rattachent les premiers travaux de doctorat, est une vasculopathie obstructive caractérisée par une oblitération de la lumière des artères pulmonaires distales, conduisant à une augmentation des pressions pulmonaires (PAP), aboutissant à une dysfonction du ventricule droit (VD) qui est la cause majeure de mort de la pathologie. Cette pathologie, longtemps considérée comme purement pulmonaire, est maintenant associée à de nombreuses atteintes systémiques notamment au niveau du VD et du muscle squelettique expliquant l’impact restreint de la thérapeutique actuelle sur la survie et la tolérance à l’effort qui est le symptôme premier des patients HTAP. Par une étude translationelle basée sur l’utilisation d’échantillons humains, nous montrons au cours des chapitres II et III, la présence d’une atteinte systémique de l’angiogenèse, caractérisée par une diminution de la densité capillaire (immunofluorescence) au niveau des muscles squelettiques et des VD décompensés des patients HTAP. Ensuite, par une approche in vitro, menée à partir de culture primaire de cellules endothéliales (CE) extraites de quadriceps et de VD HTAP, nous démontrons la présence d’une dysfonction endothéliale, caractérisée par une altération du potentiel angiogénique (mesurée par test de matrigel) des CE de patients HTAP. Nous identifions ensuite, par immunoblot et q-PCR, le rôle central de l’axe miR126/SPRED1/ERK dans l’altération de l’angiogenèse décrite chez les patients HTAP. En accord avec ces observations, nous montrons que la sur-expression de miR-126 dans les CE malades est capable de rétablir un potentiel angiogénique sain. Finalement, par une approche in vivo, nous montrons que la modulation de miR-126 dans le muscle squelettique et le ventricule droit d’un modèle animal d’HTAP offre, via l’angiogenèse, une nouvelle approche thérapeutique dans l’amélioration de la tolérance à l’effort (expérience de tapis roulant) et de la fonction cardiaque (cathétérisme cardiaque droit en thorax fermé). Au cours des derniers travaux de ma thèse, présentés dans le chapitre IV de ce manuscrit, nous nous sommes intéressés à l’HP consécutive à une pathologie cardiaque gauche dite de groupe 2. Ce groupe représente la forme d’HP la plus fréquente qui, paradoxalement et par manque de modèle préclinique, est également l’une des moins étudiées. De façon intéressante, de récentes études épidémiologiques montrent une forte interconnexion entre le syndrome métabolique (SM) et l'insuffisance cardiaque avec l'éjection préservée (HFpEF), qui deux problèmes majeurs de santé publique dans les pays occidentaux, et l’HP de groupe 2. Au cours de mes travaux, nous avons, dans un premier temps, crée un nouveau modèle animal qui associe dysfonction diastolique (constriction de l’aorte) et SM (nourriture riche en gras, olanzapine), conduisant à l’établissement d’une HP de groupe 2 (cathétérisme cardiaque droit en thorax fermé) avec un remodelage vasculaire pulmonaire accru. Nous montrons ensuite que, chez ces animaux, l’HP est associée à une accumulation de gras viscéral et péricardique, une augmentation du taux sérique d’adipokines, ainsi qu’une augmentation de l’inflammation pulmonaire. Fonctionnellement, nous montrons que l’augmentation de la sécrétion leptine par le gras des animaux HP se traduit par l’activation de STAT3 (Phospho-STAT3) et une augmentation de la prolifération des cellules musculaires lisses des rats HP. Par une approche in vitro, nous montrons que l’activation de STAT3 induite par la leptine est associée, au niveau des cellules musculaires lisses, à une augmentation de la prolifération. Nous démontrons également que l’activation des macrophages induite par la leptine se traduit par une sécrétion accrue de cytokines inflammatoires. Finalement, nous démontrons que l’axe leptine/STAT3 joue un rôle majeur dans l’établissement et la progression de l’HP asssociée à l’HFpEF et au MS, en favorisant, notamment, la prolifération cellulaire et l’inflammation pulmonaire. Pour conclure, l’ensemble de ces travaux ont eu pour ambition de s’éloigner de l’étiologie classique de l’HP pour introduire les atteintes systémiques comme des altérations à part entière et des acteurs majeurs de l’établissement et la progression de la pathologie, qui se doivent d’être pris en compte par les thérapeutiques de demain. / Pulmonary hypertension (PH) is a pathological condition defined by an elevation of pulmonary pressures. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an obstructive vasculopathy characterized by obliteration of the lumen of the distal pulmonary arteries, leading to an increase of pulmonary arterial pressures (PAP), resulting in right ventricle (RV) failure, which is the major cause of death of the pathology. For a long time, this pathology was exclusively considered as a lung disease, but recent evidences clearly identified systemic impairments, notably in RV and skeletal muscle, in the disease. Interestingly, these observations might explain the limited impact of current therapy on survival and tolerance to exercise, which is the primary symptom Of PAH patients. Using a translational study based on the use of human samples, we show in Chapters II and III the presence of a systemic impairment of angiogenesis, characterized by a decrease in the capillary density (immunofluorescence), in skeletal muscles and decompensated RV of PAH patients. Then, using endothelial cells (EC) freshly extracted from quadriceps and RV of PAH patients we identified an endothelial dysfunction of PAH EC characterized by an impairment of agiogenic potential (measured in vitro by Matrigel assay). Next, using western blot (WB) and q-PCR we identified a key role of miR126 / SPRED1 / ERK axis in the alteration of angiogenesis described in skeletal muscle and RV of PAH patients. Consistent with these observations, we show that over-expression of miR-126 improves angiogenic potential of PAH EC. Finally, using an in vivo approach, we display that artificial modulation of miR-126 in skeletal muscle and RV of PAH animals, increases capillary density and improves exercise tolerance (treadmill experience) and cardiac function (right cardiac catheterization in closed chest). Taken together, these results suggest that miR-126 could represent a new therapeutic avenue in PAH. In chapter IV of this manuscript we were interested in PH due to left heart disease (PH-LHD), which is the most common cause of PH. Paradoxically, lack of good preclinical model precludes extensive investigation of PH-LHD that remains dramatically understudied. Interestingly, recent epidemiologic studies showed a strong interconnection between metabolic syndrome (MetS) and heart failure with preserved ejection (HFpEF), which are two major public health issues in Western countries, and HP Group 2. First part of the project was to develop a new animal model that combines HFpEF (supracoronary aortic banding, SAB) and MetS (high-fat food, olanzapine), leading to PH development (right cardiac catheterization in closed chest) with increased pulmonary vascular remodelling. Then using our model, we display that PH is associated with ectopic fat (peripheral and mediastinal fat), increased plasmatic leptin-levels, and raised of pulmonary inflammation. Functionally we displayed that increased leptin-secretion from adipocytes is associated with STAT3 phosphorylation and pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) proliferation of PH animals. Using in vitro experiments, we demonstrated that STAT3-activation induced by leptin is associated with PASMC proliferation. We also showed that leptin induces inflammatory cytokines secretion from activated macrophages. Finally, we displayed that leptin/STAT3 pathway contributes to the development of PH associated with HFpEF and MetS. To conclude, these works aimed to move away from the classical etiology of PH and introduce systemic impairments as important actors of the development and progression of PH, that should be considered as a potential target in the upcoming therapeutics.