Le myélome multiple est un cancer incurable caractérisé par une accumulation de plasmocytes malins dans la moelle osseuse. Récemment, nous avons découvert que l'expression forcée du facteur de transcription PAX5 (paired box protein 5) dans des lignées cellulaires humaines de myélome multiple induisait une forte diminution de la viabilité cellulaire. Des viabilités de près de 50% ont été observées dans les lignées cellulaires de myélome multiple RPMI-8226 et U266 aux jours quatre et sept respectivement après l'infection de ces cellules par un vecteur adenoviral codant pour PAX5. Nous avons constaté que la mortalité était due à l'apoptose induite par une baisse de MCL-1 (myeloid cell leukemia-1). La spécificité de cet effet a été démontrée grâce à des lignées cellulaires de leucémie à plasmocytes, lignées cellulaires dont la viabilité ne variait pas suite à l'expression forcée de PAX5, suggérant ainsi une nouvelle avenue de traitement du myélome multiple.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est nouvellement caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne au-dessus de 20mmHg, une pression capillaire pulmonaire inférieure à 15 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire supérieure ou égale à 3 unités Wood. Cette élévation de la pression et de la résistance vasculaire pulmonaire entraine une hypertrophie cardiaque droite et peut éventuellement mener à la mort prématurée des patients. L’augmentation de la résistance vasculaire est causée par une vasoconstriction et un remodelage important des artères pulmonaires distales, due en grande partie à une prolifération excessive et une résistance à l’apoptose des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (PASMCs), mais également d’autres cellules constituant la paroi des artères pulmonaires distales telles que les cellules endothéliales et les fibroblastes. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles sont limités et ne permettent pas une rémission complète de la maladie. Dans le cancer, le facteur de transcription FOXM1 est fréquemment surexprimé et a été décrit comme un régulateur important de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, l’inflammation et la réparation des dommages à l’ADN, favorisant le développement et la progression tumorale. Considérant les similitudes entre les PASMCs HTAP et les cellules cancéreuses, nous avons posé l’hypothèse qu’une surexpression de FOXM1 favorise le phénotype des PASMCs HTAP et que son inhibition pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Lors de cette étude, nous avons démontré que FOXM1 est surexprimé dans les PASMCs isolées et dans les poumons de patients HTAP comparativement aux individus témoins, de même que dans différents modèles précliniques. Nous démontrons que la diminution de l’expression de miR-204 observée en HTAP est en partie responsable de la surexpression de FOXM1. L’inhibition moléculaire de FOXM1 par ARN interférant et son inhibition pharmacologique à l’aide de la thiostrepton diminue in vitro la prolifération cellulaire et la résistance à l’apoptose. In vivo, l’administration de la thiostrepton permet d’améliorer l’HTAP établie dans deux modèles. L’amélioration des données hémodynamiques est associée à une diminution du remodelage vasculaire. Nous avons montré que la réversion du phénotype HTAP des PASMCs est attribuable à la diminution de l’expression du facteur anti-apoptotique Survivin et de NBS1, membre du complexe MRN impliqué dans la reconnaissance des dommages à l’ADN, entrainant une diminution de l’activation de voie de réparation des dommages à l’ADN. Nous avons par la présente étude démontré pour une première fois l’implication de FOXM1 dans l’étiologie de l’HTAP et l’intérêt de cibler cette protéine dans le développement de futures thérapies. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive vascular disease newly characterizedby increased mean pulmonary artery pressure above 20 mmHg, capillary pressure under 15mmHg and vascular resistance above or equal to 3 Wood units. This increase in pressure leads to right heart hypertrophy, failure and, eventually, premature death. Increased vascular resistance is caused by vasoconstriction and remodeling of the distal pulmonary arteries, mainly due to excessive proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs), but also from other cells found in the vascular wall such as endothelial cells and fibroblasts. Despite recent advances made in understanding the cellular mechanisms involved in PAH etiology, available treatments remain limited and do not provide a complete cure. In cancer, transcription factor FOXM1 is frequently overexpressed and has been described as a master regulator of multiple cellular process such as proliferation, inflammation and DNA damage repair signaling, thus promoting tumor development and progression. Because of the similarities between PAH-PASMCs and cancer cells, we hypothesized that overexpression of FOXM1 promotes cell proliferation and resistance to apoptosis in PAH and that its inhibition could represent a new therapeutic target. In this study, we demonstrated that FOXM1 is overexpressed in isolated PASMCs and total lung from PAH patients compared to controls as well as in two preclinical animal models. Decreased expression of miR-204 in PAH-PASMCs accounts for FOXM1 overexpression. Molecular (siRNA) and pharmacological inhibition of FOXM1 using thiostrepton decrease cell proliferation and resistance to apoptosis. Daily administration of thiostrepton improves established PAH in two animal models. Improved hemodynamic data are associated with decreased vascular remodeling. We demonstrated that reversal of PAH phenotype is in part due to the downregulation of anti-apoptotic factor Survivin and NBS1, member of the MRN complex involved in DNA damage recognition, which impairs activation of DNA damage repair signaling. With this study, we demonstrated for the first time that FOXM1 is involved in PAH etiologyand the interest in targeting FOXM1 for the development of futures therapies.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail a porté sur l’étude de l’évolution des communautés zooplanctoniques à partir de séries temporelles de relevés effectués de 1995 à 2010 dans deux écosystèmes côtiers couplés, la Petite Rade de Toulon (PR) et Grande Rade de Toulon (GR) (Méditerranée Nord Occidentale, France) en relation avec les facteurs climatiques, les paramètres physiques et chimiques de l'eau et avec le phytoplancton. Le pas d’échantillonnage des relevés de zooplancton et du phytoplancton était d’un mois en moyenne. La maille du filet utilisé était de 90 µm, afin de cibler le mésozooplancton. La PR a différé de la GR dans son fonctionnement écologique, car elle est semi-fermée, mais aussi parce que l'activité anthropique y était beaucoup plus importante. Nos résultats ont montré que, de 1995 à 2010 dans les deux baies, l'abondance du zooplancton a sensiblement augmenté, surtout dans la PR. Il a été également établi, en utilisant différents outils statistiques, que la plus grande partie des espèces de zooplancton évolue de manière coordonnée chaque année, mais d’une manière différente d’une année à l’autre. C’est ce que nous avons appelé la signature annuelle, qui était très marquée dans la PR. Plusieurs paramètres environnementaux comme la température, l’oxygène, la salinité et l’ensoleillement, qui ont été simultanément enregistrés, expliquent cette signature annuelle. Il a été montré en effet qu’ils influencent très sensiblement la population de zooplancton, de manière instantanée ou avec un effet retardé. Les interactions responsables de cette évolution sont fort complexes, mais il a été aussi établi que ces facteurs sont plus forts lorsqu’ils agissaient de manière coordonnée. La répartition du zooplancton en groupes taxonomiques a montré que la diversité a augmenté jusqu’en 2005, puis a diminué légèrement, tout en restant à des niveaux plus élevés qu’en 1995. L’étude détaillée de la diversité, avec une classification des indices eux-mêmes, a fait l’objet du dernier chapitre. Enfin, nous émettons l’hypothèse que la diminution des stocks de poissons au cours des dernières décennies dans toute la région a entraîné une diminution des taux de prédation sur les communautés zooplanctoniques, ce qui peut expliquer l’augmentation de peuplements zooplanctoniques au cours de ces dernières années. Cet accroissement de l’abondance du zooplancton a pu entraîner à son tour une diminution de la biomasse du phytoplancton. Cette diminution a été parallèlement observée par notre équipe. Ceci suggère un système de contrôle top-down du réseau trophique. / This work focused the study of the evolution of zooplankton communities from time series of surveys conducted from 1995 to 2010 in two coastal coupled ecosystems, Little Bay (PR) and Large Bay (GR) of Toulon (North Western Mediterranean Sea, France) in relation to climatic factors, physical and chemical water parameters and phytoplankton. The samplings surveys of zooplankton, and indeed also of phytoplankton, were a month, on average. The net mesh size used was 90 µm to target Mesozooplankton. The PR differed from the GR in its ecological functioning, because it is semi-closed, but also because human activity is much more important. Our results showed that, from 1995 to 2010 in both bays, zooplankton abundance increased substantially, especially in the PR. It was also established, using statistical tools, that most zooplankton species evolved coordinated each year, but in a different way from one year to another. This is what we call the annual signature, which was more pronounced in the PR. Several environmental parameters such as temperature, oxygen, salinity and sunlight, which were simultaneously recorded, explained this annual signature. It was shown that they significantly influenced the population of zooplankton, instantly or with a delayed effect. Interactions responsible for this development are complex, but it was also established that these factors were stronger when they acted in a coordinated manner. Distribution of zooplankton taxonomic groups showed diversity increases until 2005 and then decreased slightly, while remaining at levels higher than in 1995. The detailed study of diversity, with a classification of the clues themselves was the subject of the last chapter. Finally, we hypothesize that the decline of fish stocks in recent decades throughout the region, resulting in lower rate of predation on zooplankton communities, may explain the increase of zooplankton communities in recent years. This increase in zooplankton abundance could in turn lead to a decrease in phytoplankton biomass. The decrease of phytoplankton was at the same time observed by our team. The latter hypothesis suggests a top-down control of the the food web

Akademisk avhandling--Philosophie--Göteborg, 2001. / Bibliogr. p. 441-454. Index.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine du travail : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 86-91.

Diss.--Mayence, 1985. / Bibliogr. p. 260-262. Index.

Le présent mémoire a employé la méthode de recension systématique des écrits proposée par le Center for Reviews and Dissemination (CRD, 2009) pour identifier les facteurs de risque et les facteurs associés au refus scolaire chez les enfants et les adolescents. Ces facteurs furent classés selon le modèle écologique de Bronfenbrenner (1979). Malgré que l'état actuel des écrits recensés n'a pas permis d'identifier des facteurs risque, plusieurs facteurs associés au refus scolaire chez les enfants et les adolescents ont été identifiés à l'intérieur de différents systèmes du modèle écologique. L'état actuel de la recherche sur les facteurs associés au refus scolaire est examiné et des pistes sont proposées pour la prévention et l'intervention en contexte scolaire.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Afin de contribuer à l’évaluation du risque environnemental lié à la contamination des sols par les métaux, la connaissance de leur spéciation, ainsi que des facteurs contrôlant leur mobilité et leur biodisponibilité dans des sols non anthropisés est nécessaire. Ce travail a permis de déterminer les caractéristiques physico-chimiques des eaux de subsurface circulant dans un sol non anthropisé de type Planosol (Massif Central, France) et de quantifier les processus de régulation de la mobilité de certains métaux traces (Cd, Cu, Pb, Zn) dans les solutions du sol. Les Planosols se définissent par leur morphologie et leur fonctionnement hydrique particulier où les horizons supérieurs perméables présentent un excès d’eau en hiver et au printemps. Trois stations ont été choisies en fonction de la topographie au niveau desquelles les eaux du sol ont été prélevées, de 2004 à 2006 pendant la période de saturation des sols, dans deux horizons différents : dans l’horizon éluvial appauvri et blanchi et dans l’horizon concrétionné riches en oxyhydroxydes de fer et de manganèse. L’objectif de ce travail était d’étudier, au sein de ces horizons, la distribution de Cd, Cu, Pb et Zn dans les solutions du sol et de déterminer les propriétés de complexation et d’adsorption de la matière organique (MO) et des particules minérales (oxyhydroxydes de fer, de manganèse et d’aluminium, argiles) vis-à-vis de ces métaux. Les ETM sont présents sous différentes espèces dissoutes et particulaires. Cette distribution est le résultat de processus physiques, chimiques et biologiques qui sont contrôlés par de nombreux facteurs (pH, pe, nature et teneur en particules, concentrations en cations majeurs, en ligands inorganiques et organiques dissous, …). Deux approches ont été couplées pour étudier la spéciation des métaux (Cd, Cu, Pb et Zn) dans les solutions du sol : (1) exploitation des données acquises sur le terrain (analyse de leurs concentrations totales dans les fractions dissoute et particulaire) puis recherche de liens avec les autre composés présents dans la solution, et (2) détermination expérimentale de leurs affinités potentielles avec la MO par voltamétrie et potentiométrie afin d’acquérir des grandeurs (constantes de complexation et concentration de sites) permettant de déterminer la spéciation potentielle de ces éléments par calcul thermodynamique (PHREEQCI). L’approche analytique a montré l’importance des particules, notamment dans l’horizon concrétionné, qui constituent un support pour le transfert des métaux. En effet, les ETM sont significativement corrélés aux éléments tels que le fer, l’aluminium, le silicium ainsi qu’au carbone organique particulaire, mettant en évidence plusieurs processus, notamment des réactions d’adsorption sur les argiles ou gels de silice, sur les oxydes ou oxyhydroxydes de fer et d’aluminium et sur la matière organique. Ces composés peuvent être présents sous formes de particules simples ou de particules mixtes car leurs comportements semblent liés. Par contre, pour les espèces métalliques dissoutes, aucun processus prépondérant n’a été mis en évidence, ce qui peut s’expliquer par une compétition entre les différents mécanismes impliqués dans la distribution des éléments en solution, ou bien par un déséquilibre chimique (ou thermodynamique) global du système étudié. L’approche expérimentale a permis de mettre en évidence en solution des réactions potentielles entre les métaux et la matière organique dissoute, notamment des réactions de complexation, dans le cas de Cd, Cu, Pb et Zn, ainsi que des réactions d’adsorption, uniquement dans le cas du cuivre. Le couplage de ces deux approches a permis de mettre en évidence une compétition entre les réactions à l’interface solide-solution et les réactions en solution dans les deux horizons de sol étudiés. Dans l’horizon concrétionné, les métaux (principalement Cu, Pb et Zn) ont des affinités beaucoup plus fortes pour les réactions de surface avec les particules (minérales et/ou organiques) que pour les réactions de complexation en solution. La compétition est donc en faveur des particules qui jouent ici un rôle prépondérant car elles contrôlent la spéciation de ces métaux. La distribution des métaux traces dans les deux horizons étudiés est différent. Les résultats montrent que la composition chimique des solutions est principalement liée à la texture du sol (et donc la porosité) et à l’hydrodynamique du système. En effet, ces deux paramètres vont réguler la distribution des éléments en solution / No summary avalaible