El trabajo de investigación tuvo como objetivo determinar los factores cognitivos físicos y químicos asociados con la presencia de flebitis en pacientes hospitalizados de los servicios de medicina del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. El estudio fue observacional, analítico y de corte transversal. Participaron 46 enfermeras asistenciales y 91 pacientes hospitalizados que tenían terapia medicamentosa por vía endovenosa. Los instrumentos que se utilizaron para la recolección de datos fueron un cuestionario de conocimientos para las enfermeras acerca de la flebitis y sus factores asociados y dos guías de observación una para la canalización de vías periféricas y segunda durante la administración de antibióticos parenterales. Los resultados encontrados demostraron que existe asociación entre el factor físico y la presencia de flebitis en un 67.9% observándose diferencias significativas en el tipo de catéter, el número de punciones y el uso de dispositivos con extensor y llave. En el caso de los factores químicos, se observó que existe asociación con la presencia de flebitis en un 98.1% en el uso de técnica aséptica, asi como la dilución, cantidad, osmolaridad del medicamento y el tiempo de administración del antibiótico. Respecto al nivel de conocimientos de las enfermeras, el 60.9% del total de las enfermeras que laboran en los servicios de medicina un nivel medio de conocimiento. Como conclusión los factores cognitivos, físicos, y químicos si están asociados con la presencia de flebitis en pacientes atendidos por enfermeros en los servicios de medicina.

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Memoria para optar al título de Bioquímico / En la actualidad, la postergación de la maternidad, se ha vuelto una tendencia cada vez más preponderante en las mujeres. Esto debido al mayor acceso a la educación, oportunidades laborales y métodos para el control de la natalidad. Por consiguiente, cuando la mujer decide ser madre más allá de los 30 años de edad, ya se aproxima al periodo de subfertilidad, etapa en donde la reserva folicular ovárica disminuye considerablemente, al igual que las probabilidades de éxito de un embarazo. Por lo anterior, es que ha tomado gran importancia el estudio del funcionamiento ovárico durante el envejecimiento reproductivo y de los factores involucrados en dicho proceso. En la regulación del desarrollo folicular, participan una pluralidad de factores destinados a controlar cada etapa. En la última década, ha tomado especial protagonismo una citoquina denominada Factor Inhibidor de Leucemia (LIF), conocida ampliamente en el ámbito reproductivo por ser de vital importancia en el proceso de implantación uterina y, además, por participar en el desarrollo folicular ovárico, promoviendo la transición de folículos primordiales a primarios en rata y favoreciendo el proceso ovulatorio en primates. Sin embargo, se cree que sus acciones se encontrarían bajo la regulación de Kisspeptina (KP), un neuropéptido clave en el control del eje Hipotálamo-Pituitaria-Gónadas (HPG). De ser así, esto cobraría aún mayor importancia durante el periodo de subfertilidad, etapa en la que se ha demostrado que ocurre un aumento significativo en los niveles de expresión de KP en el ovario. Tomando en cuenta estos antecedentes, se postuló que “KP induce la expresión de LIF en ovario de rata durante el período de subfertilidad”. El objetivo general del presente trabajo consistió en determinar la expresión de LIF en ovarios de ratas Sprague Dawley en los periodos fértil y subfértil y estudiar los efectos de la adición de KP sobre la expresión de LIF durante ambos periodos. Los resultados muestran que: 1) los niveles de mRNA de LIF en el ovario no varían durante el envejecimiento reproductivo; 2) los niveles de proteína de LIF se encuentran aumentados durante el período fértil; y 3) la adición de KP produce un aumento en el contenido proteico intraovárico de LIF durante el periodo fértil, sugiriendo una posible regulación de KP sobre LIF en este estadio. Por consiguiente, los resultados obtenidos no avalan la hipótesis planteada puesto que el tratamiento de los ovarios con KP no tuvo efecto sobre la expresión de LIF durante el periodo subfértil. Sin embargo, los resultados sugieren que KP participa en la regulación de LIF en el periodo fértil / At present, the postponement of maternity has become an increasingly preponderant trend in women. This is due to the increased access to education, job opportunities and methods for birth control. Therefore, when women decide to become mothers beyond the age of 30, they are approaching the period of subfertility, a stage in which the ovarian follicular reserve decreases considerably, as well as the probabilities of a successful pregnancy. Due to the above, the study of ovarian function during reproductive aging and the factors involved in this process has taken great importance. In the regulation of follicular development, a plurality of factors are involved in controlling each stage. In the last decade, the Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) has played a prominent role, a cytokine widely known in the reproductive field by its role in the uterine implantation process and, in addition, by its participation in ovarian follicular development, promoting the transition from primordial to primary follicles in rat and favoring the ovulatory process in primates. Nevertheless, it is thought that their actions would be under the regulation of Kisspeptin (KP), a key neuropeptide in the control of the Hypothalamus-Pituitary-Gonads (HPG) axis. If so, this would be even more important during the subfertility period, a stage in which it has been shown to occur a significant increase in KP expression levels in the ovary. Considering this background, it was postulated that, "KP induces LIF expression in the rat ovary during the subfertility period". The main objective of the present work was to determine the expression of LIF in ovaries of fertile and subfertile Sprague Dawley rats and to study the effects of the addition of KP on the expression of LIF during both periods. Our results revealed that: 1) LIF mRNA levels in the ovary did not change during reproductive aging; 2) LIF protein levels were increased during the fertile period; and 3) the addition of KP in an in vitro system, produces an increase in the intraovarian protein content of LIF during the fertile period. These data suggest a possible regulation of LIF by KP during this stage of development. Therefore, we concluded that the results obtained do not support the hypothesis of a stimulatory role of KP on LIF expression, since the treatment of the ovaries with KP did not affect the expression of LIF during the subfertile period. Nevertheless, our results suggest that KP may participate in the regulation of LIF expression during the fertile period

Transforming growth factor-ß (TGF-ß) reguliert eine Vielzahl zellulärer Funktionen, wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Über membrangebundene Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren werden TGF-ß Signale durch Phosphorylierung an Smad-Proteine, die intrazellulären Signaltransduktoren, weitergeleitet, die im Kern die Transkription spezifischer Gene modulieren. Obwohl die drei TGF-ß Isoformen, TGF-ß1, -ß2 und -ß3, äußerst homologe Proteine sind, unterscheiden sich die Phänotypen ihrer Genknockouts stark. Variabilität und Spezifität können auf vielerlei Arten und Ebenen der TGF-ß Signalübertragung erreicht werden. In der vorliegenden Arbeit wird eine alternativ gespleißte Variante des TGF-ß Typ II Rezeptors (TßRII), TßRII-B, charakterisiert. Dieser Rezeptor ist, im Gegensatz zum bisher bekannten TßRII, in der Lage alle drei TGF-ß Isoformen hochaffin zu binden und in Abwesenheit eines unterstützenden Typ III Rezeptors (TßRIII) Signale über den Smad-Pathway weiterzuleiten. TßRII-B ist außerdem fähig ligandenabhängig mit den verschiedenen TGF-ß Rezeptortypen zu Oligomerisieren. Erste Hinweise auf Besonderheiten der TGF-ß2 Bindung an TßRII-B wurden mittels verschiedener zellbiologischer Ansätzen gewonnen. Aus Untersuchungen zur gewebespezifischen Expression des Rezeptors geht hervor, daß TßRII-B, im Vergleich zu TßRII, ein distinktes Expressionsmuster aufweist und v.a. in TGF-ß2-beeinflußten Geweben nachgewiesen werden kann. In diesen Erkenntnissen spiegelt sich die Bedeutung dieses Rezeptors für eine TGF-ß Isoform-spezifische Signalübertragung wider. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle von TGF-ß und seinen Rezeptoren bei der Entstehung von Tumoren. B-Zellen einiger Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (B-CLL), der häufigsten Form adulter Leukämie in westlichen Ländern, zeigen Resistenz gegenüber TGF-ß-vermittelter Wachstumsinhibierung und ein verändertes Expressionsmuster der TGF-ß Rezeptoren an ihrer Zelloberfläche. In dieser Arbeit wird die Identifizierung und Charakterisierung zweier Mutationen innerhalb der putativen Signalpeptidsequenz des TGF-ß Typ I Rezeptors (TßRI) in B-Zellen TGF-ß resistenter CLL-Patienten beschrieben. Hierbei handelt es sich um einen Aminosäure-Austausch (L12Q) und eine ‚in-frame‘ Alanin-Deletion (A8) innerhalb einer aus 9 Alaninen bestehenden Sequenz. Es konnte gezeigt werden, daß diese Mutationen zwar keinen Einfluß auf Oberflächenexpression und Komplexbildungseigenschaften des TßRI haben, jedoch TGF-ß stimulierte Reportergeninduktion verringern, was eine kausale Beziehung bei der Entwicklung TGF-ß resistenter B-CLL-Zellen vermuten läßt. Ein Auftreten von Mutationen innerhalb der 9-Alanin-Sequenz des TßRI korreliert mit TGF-ß Insensitivität von B-CLL Zellen. Obwohl noch weitere Studien benötigt werden, um den präzisen molekularen Mechanismus zu verstehen, der zu TGF-ß Resistenz in B-CLL Zellen führt, kann spekuliert werden, daß TßRI Mutationen das Voranschreiten von B-CLL und evtl. anderen Tumorarten unterstützen. Gezieltes Screenen nach TßRI Signalpeptidsequenz Mutationen könnte demnach als prognostischer Indikator für Tumorprogression eingesetzt werden. / Transforming growth factor-ß (TGF-ß) regulates a variety of cellular functions like proliferation, differentiation and apoptosis. It signals through membrane-bound serine/threonine kinase receptors, which upon stimulation phosphorylate Smad proteins, the intracellular signaltransducers, and thereby trigger their nuclear translocation and transcriptional activity. Although the three mammalian TGF-ß isoforms, TGF-ß1, -ß2 and –ß3, are highly homologous proteins, the phenotypes of their genknockouts reveal striking differences. Variability and specificity can be achieved on different levels of the TGF-ß signaltransduction. In this work an alternatively spliced variant of the TGF-ß type II receptor (TßRII), TßRII-B, is characterized, which in contrast to TßRII binds and mediates signaling of all TGF-ß isoforms. This signaling occurs via the Smad pathway and is independent of any supporting type III receptor (TßRIII). Therefore interaction and oligomerization of TßRII-B with the TGF-ß isoforms as well as the different TGF-ß receptor types was analyzed in detail. Furthermore we defined the characteristics of TGF-ß2 binding to TßRII-B. Expression studies demonstrate that TßRII-B expression is restricted to cells originating from tissues where the TGF-ß2 isoform has a predominant role. All that reflects the importance of this receptor splice-variant in TGF-ß isoform-specific signaling. The second part of this work focuses on the role of TGF-ß and its receptors in tumor development. B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is the most common lymphoid cancer in Western societies, and is also currently incurable. B-cells from some B-CLL patients are resistant to the growth inhibitory effects of TGF-ß and show a different expression pattern of TGF-ß receptors at their cell surface. In this work the identification and characterization of two mutations within the putative signal sequence of the tßrI gene in B-cells from TGF-ß resistant B-CLL patients is described. Thereby a single aminoacid substitution (L12Q) is accompanied by an ‘in frame’ single alanine deletion within an 9-alanine stretch. It could be shown that this mutations do not mediate the apparent loss of functional TßRI in TGF-ß resistant B-CLL, but they attenuate reporter gene induction stimulated by TGF-ß, suggesting a causal relationship in the development of TGF-ß resistant B-CLL. The appearance of mutations within the 9-alanine stretch of the TßRI correlated with and predicted for B-CLL patient insensitivity to TGF-ß. Although more studies are needed to ascertain the precise molecular mechanism leading to TGF-ß resistance in B-CLL cells, it is tempting to speculate that these TßRI mutations may promote the progression of B-CLL and other cancers from their indolent to active states. This suggests that screening for TßRI signal sequence mutations can be employed as a prognostic indicator of B-CLL patient sensitivity to TGF-ß.

Das Zytokin Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2) gehört als Mitglied der Transforming Growth Factor ß-Superfamilie zu einer großen Gruppe eng verwandter Wachstums- und Differenzierungsfaktoren. Es spielt eine entscheidende Rolle bei Bildung und Regeneration von Knorpel und Knochen und während verschiedener Prozesse der embryonalen Entwicklung. Durch Sezernierung des Proteins und anschließende Diffusion in der extrazellulären Matrix (EZM) ausgehend vom Ort der Sekretion unterliegt sein Wirkungsgrad einem abnehmenden Konzentrationsgradienten. BMP-2 bindet neben der hochaffinen Bindung an seinen spezifischen Rezeptor unter anderem auch an die extrazelluläre Matrix. So konnte in Vorarbeiten bereits durch Deletion der basischen Heparinbindungsstelle des BMP-2, die sich im N-terminalen Bereich befindet, eine Wirkungsverstärkung des Proteins in einem in vitro- Experiment, dem Hühnergliedmaßentest, erreicht werden, da die konkurrierende Bindung an Heparinbindungsstellen der EZM wegfällt. Im Tiermodell konnte jedoch ein genau umgekehrter Effekt dieser Mutante im Vergleich mit dem Wildtyp gezeigt werden, da in vivo die Diffusion des Moleküls durch Bindung an die EZM begrenzt und es so lokal an seinem Wirkungsort konzentriert wird. Von diesen Vorbefunden ausgehend war das Ziel der Arbeit die Klonierung und Expression von Mutanten des BMP-2, bei denen durch schrittweise Modifizierung der Heparinbindungsstelle die Bindung des Proteins an Heparin und deren Einfluß auf die Rezeptorbindung charakterisiert werden sollte. Dazu wurden zwei Mutanten des BMP-2 mit Verdopplung eines bzw. beider basischer Aminosäuretripletts kloniert, da diesem basischen Bereich im N-Terminus die eigentliche Bindung an Heparin zugeschrieben wird. Nach Expression, Renaturierung und säulenchromatographischer Aufreinigung der Proteine konnte in dieser Arbeit in drei verschiedenen funktionellen in vitro-Tests eine abnehmende Wirkung der Mutanten gezeigt werden. Neben dem biophysikalischen Nachweis der apparenten Affinitäten der Mutanten zu Rezeptor und Matrix in Biacore-Messungen konnte die Änderung des Wirkungsgrades auch in einem Zellkulturassay mit einer Maus-Fibroblasten-Zellinie durch Messung der Alkalischen Phosphatase und im Hühnergliedmaßentest gezeigt werden. In in vivo Experimenten bleibt eine entsprechende zu erwartende Wirkungsverstärkung dieser beiden Mutanten nachzuweisen, die im Hinblick auf einen therapeutischen Einsatz bei gewünschtem Ersatz zerstörten Knochens relevant werden könnte. / Bone morphogenetic protein-2 is a cytokine belonging to the TGFß-superfamily. We performed a modification of its heparin binding site in order to investigate a possible correlation between the basic acids of the heparin binding site and the function of the protein in vitro.

Platelet activation and adhesion resulting in thrombus growth is essential for normal hemostasis, but can lead to irreversible, life-threatening vessel occlusion. In the current study, the contribution of platelet integrins, activation receptors and the contact system of blood coagulation in such pathological conditions was investigated in mice. / Plättchenaktivierung, -adhäsion und nachfolgende Thrombusbildung ist ein für die Hämostase essentieller Prozess, der jedoch zu irreversiblem lebensbedrohlichen Gefäßverschluss führen kann. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von Thrombozyten-Integrinen, aktivierenden Rezeptoren, sowie dem Kontaktsystem der Koagulation unter pathologischen Bedingungen im Maussystem untersucht.

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In this project, we implement portfolio theory to construct our portfolio, applying the theory to real practice. There are 3 parts in this project, including portfolio optimization, Capital Asset Pricing Model (CAPM) analysis and Factor Model analysis. We implement portfolio theory in the portfolio optimization part. In the second part, we use the CAPM to analyze and improve our portfolio. In the third part we extend our CAPM to factor models to get a deeper analysis of our portfolio.

INTRODUCTION: Despite best current therapy, acute lymphoblastic leukemia (ALL) still remains the most common cause of cancer-related death in children and young adults. Relapse is the main reason for treatment failure in ALL patients and occurs in 15-20% of these patients. Current risk stratification criteria have not been sufficient to predict relapse in ALL patients. The Philadelphia (Ph) chromosome is a chromosomal abnormality found in a subset of high risk ALL patients and is associated with a poor prognosis. Recent genome-wide studies have identified focal deletions of the Ikaros gene (IKZF1) in 70-80% of B-cell ALL patients that have the Philadelphia (Ph) chromosome. Subsequent studies have also found a strong correlation between IKZF1 deletions and ALL patients (Ph+ and Ph-) that relapse. IKZF1 is required for normal lymphoid development and loss of IKZF1 results in haploidinsufficiency or the overexpression of dominant negative IKZF1 isoforms, in particular Ik6 in high risk ALL patients. Most studies used DNA microarrays to detect IKZF1 deletions. Multiplex ligation probe dependent amplification (MLPA) is a low cost, rapid technique that can detect small DNA copy number changes of up to 50 targets in a single reaction and is not as technically challenging to analyse as arrays. MLPA has also been suggested to be used as an alternative to array based techniques in developing countries. METHODS: There were 31 ALL (paediatric and adult) patients that were tested using MLPA and 24 ALL patients tested using reverse transcriptase PCR (RT-PCR) to detect IKZF1 copy number changes and IKZF1 isoform expression pattern respectively. RT-PCR was validated with DNA sequencing and MLPA was validated with Fluorescent in situ hybridization (FISH). MLPA was also compared to cytogenetics in certain cases. RESULTS: MLPA detected 156 copy number changes (7.1 aberrations per sample) in 22 leukemic patients. IKZF1 deletions accounted for the majority of the aberrations (41%) and were detected in 53% of Ph+ ALL patients (n=15) by MLPA. IKZF1 deletions were detected at presentation and relapse in Ph+ and Ph- ALL patients. IKZF1 isoform Ik6 was detected in 70% of Ph+ and relapsed ALL patients after performing RT-PCR. IKZF1 deletions of exons 4-7 resulted in exclusive expression of Ik6. MLPA results were also correlated with certain aneuploidies detected with cytogenetics. CONCLUSION: This study showed that IKZF1 deletions could have assisted with prognosis in certain ALL cases and thus, newly diagnosed ALL patients should be screened for IKZF1 deletions. MLPA proved to be a reliable, rapid and cost effective technique to detect small copy number changes in multiple genes and should be implemented as a diagnostic test to detect IKZF1 deletions.

Ovarian hyperstimulation is achieved through ovarian gonadotropin stimulation, and thus associated with supraphysiological levels of oestrogen and progesterone. To investigate the effects of exogenous gonadotropins on the expression of TGF b1 and TGF b2, which have been recognized as possible modulators of many endometrial functions, FSH and hCG were superimposed upon the normal hormonal milieu of the cycling rat, prior to mating. Endometrial tissue was collected at 4.5, 5.5 and 6.5 days after mating. ELISA was performed to estimate blood oestrogen and progesterone levels and immunohistochemistry was undertaken to localize TGF b1 and TGF b2 in the uterine endometrium. Apart from the known detrimental effects of hyperstimulation on gross morphology, hormone levels and endometrial histology, the hyperstimulation was also found to affect TGF b expression. An increase in the expression of TGF b2 was distinct in the glandular epithelium of the hyperstimulated animals, while regionalized expression of both TGF b1 and TGF b2 was prominent in the stroma. In conclusion, hyperstimulation affects the expression of both TGF b1 and TGF b2, which may contribute to the disruption of the endometrial environment required for successful embryo implantation.