O atual quadro de obesidade instalado no mundo estimula o estudo em busca de seu tratamento. O fenofibrato, um agonista PPAR-&#945;, é usado atualmente para tratar a dislipidemia. No entanto, efeitos pleiotrópicos sobre a perda de massa corporal (MC) e redução nos depósitos de gordura necessitam de maiores estudos. O objetivo do trabalho foi examinar os efeitos do agonista PPAR-&#945; fenofibrato sobre o gasto energético, MC, metabolismo de carboidratos, perfil secretor de adipocinas, plasticidade e termogênese do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs) em camundongos com obesidade induzida por dieta. Este experimento foi aprovado pelo Comitê de Ética para Experimentação Animal local sob o protocolo CEUA/032/2013. Camundongos machos C57BL/6 de 3 meses foram divididos em dois grupos: dieta padrão (SC, 10% lipídios) e dieta hiperlipídica (HF, 50% de lipídios), as quais foram administradas durante 10 semanas para induzir o sobrepeso. Em seguida, foi iniciado o tratamento com fenofibrato (100 mg/kg MC, adicionado à dieta), formando quatro grupos: SC, SC-F, HF, HF-F. O tratamento teve duração de cinco semanas, com o total de 15 semanas de experimento. A análise estatística utilizou teste t de student no pré-tratamento e one way ANOVA seguida pelo pós-teste de Holm-Sidak durante o tratamento. O two way ANOVA foi utilizado para testar possíveis interações entre dieta e tratamento. O nível de significância P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O grupo HF apresentou sobrepeso, resistência à insulina, além de remodelamento do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs). O fenofibrato atenuou significativamente estes parâmetros (P<0,05). Os grupos tratados apresentaram formação de células beges no TABs, confirmado através de maior expressão gênica do PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 e FNDC5/Irisina nos grupos tratados do que em suas contrapartes (P<0,05). O tratamento com fenofibrato também foi capaz de aumentar os niveis plasmáticos de FNDC5/Irisina em ambos os grupos tratados (P<0,005). Os grupos SC-F e HF-F apresentaram aumento do gasto energético, a produção de CO2 e consumo de O2 após o tratamento com fenofibrato (P<0,05). A ativação do PPAR-&#945; parece ser fundamental para provocar browning através da indução da irisina e da transcrição de UCP-1. O fenofibrato restaurou a MC, a sensibilidade à insulina e a morfometria do TABs. Relevantemente, o fenofibrato aumentou a expressão de genes tipicamente expressos no tecido adiposo marrom no TABs, evidenciando a plasticidade do TABs em células beges com capacidade termogênica, caracterizando o browning. / The current situation of obesity in the world encourages the study for its treatment. Fenofibrate, a PPAR-&#945; agonist, is currently used to treat dyslipidemia. However, its pleiotropic effects upon body mass loss and fat pads reduction remain to be unraveled. This study aimed to examine the effects of PPAR-&#945; agonist fenofibrate on energy expenditure, body mass, carbohydrate metabolism, secretory profile of adipokines, plasticity and thermogenesis in adipose tissue in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice were fed a standard chow (SC; 10% lipids) diet or a high-fat (HF; 50% lipids) diet for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-F, HF and HF-F (n=10, each). Treatment with fenofibrate (100 mg/kg BM, mixed into the diet) was maintained for five weeks, totalizing fifteen weeks of experiment. All procedures were approved by the Animal Ethics Committee of UERJ (CEUA/032/2013). The differences among the groups were tested by one-way analysis of variance (ANOVA), followed by the Holm-Sidak post-hoc test. Two-way ANOVA was applied to test interactions between diet and treatment upon the evaluated outcomes. In all cases, P<0.05 was considered statistically significant. HF presented overweight, insulin resistance, besides adverse subcutaneous white adipose tissue (sWAT) remodeling. Fenofibrate attenuated significantly these parameters (P<0.05). Treated groups showed beige cells in sWAT, confirmed through higher gene expression of PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 and FNDC5/Irisin in treated groups than in their counterparts (P<0.05). The treatment with fenofibrate was also able to increase plasma levels of FNDC5/Irisin in both treated groups (P<0.005). SC-F and HF-F groups presented increase in energy expenditure, CO2 production and O2 consumption after treatment with fenofibrate (P<0.05). Activation of PPAR-&#945; seems to be pivotal to trigger browning through irisin induction and UCP-1 transcription. Fenofibrate restored body mass, insulin sensitivity and sWAT morphometry. Importantly, fenofibrate increased the expression of genes typical from brown adipose tissue (BAT) in sWAT, characterizing the plasticity of sWAT in beiges cells with thermogenic capacity, a phenomenon so-called browning.

O atual quadro de obesidade instalado no mundo estimula o estudo em busca de seu tratamento. O fenofibrato, um agonista PPAR-&#945;, é usado atualmente para tratar a dislipidemia. No entanto, efeitos pleiotrópicos sobre a perda de massa corporal (MC) e redução nos depósitos de gordura necessitam de maiores estudos. O objetivo do trabalho foi examinar os efeitos do agonista PPAR-&#945; fenofibrato sobre o gasto energético, MC, metabolismo de carboidratos, perfil secretor de adipocinas, plasticidade e termogênese do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs) em camundongos com obesidade induzida por dieta. Este experimento foi aprovado pelo Comitê de Ética para Experimentação Animal local sob o protocolo CEUA/032/2013. Camundongos machos C57BL/6 de 3 meses foram divididos em dois grupos: dieta padrão (SC, 10% lipídios) e dieta hiperlipídica (HF, 50% de lipídios), as quais foram administradas durante 10 semanas para induzir o sobrepeso. Em seguida, foi iniciado o tratamento com fenofibrato (100 mg/kg MC, adicionado à dieta), formando quatro grupos: SC, SC-F, HF, HF-F. O tratamento teve duração de cinco semanas, com o total de 15 semanas de experimento. A análise estatística utilizou teste t de student no pré-tratamento e one way ANOVA seguida pelo pós-teste de Holm-Sidak durante o tratamento. O two way ANOVA foi utilizado para testar possíveis interações entre dieta e tratamento. O nível de significância P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O grupo HF apresentou sobrepeso, resistência à insulina, além de remodelamento do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs). O fenofibrato atenuou significativamente estes parâmetros (P<0,05). Os grupos tratados apresentaram formação de células beges no TABs, confirmado através de maior expressão gênica do PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 e FNDC5/Irisina nos grupos tratados do que em suas contrapartes (P<0,05). O tratamento com fenofibrato também foi capaz de aumentar os niveis plasmáticos de FNDC5/Irisina em ambos os grupos tratados (P<0,005). Os grupos SC-F e HF-F apresentaram aumento do gasto energético, a produção de CO2 e consumo de O2 após o tratamento com fenofibrato (P<0,05). A ativação do PPAR-&#945; parece ser fundamental para provocar browning através da indução da irisina e da transcrição de UCP-1. O fenofibrato restaurou a MC, a sensibilidade à insulina e a morfometria do TABs. Relevantemente, o fenofibrato aumentou a expressão de genes tipicamente expressos no tecido adiposo marrom no TABs, evidenciando a plasticidade do TABs em células beges com capacidade termogênica, caracterizando o browning. / The current situation of obesity in the world encourages the study for its treatment. Fenofibrate, a PPAR-&#945; agonist, is currently used to treat dyslipidemia. However, its pleiotropic effects upon body mass loss and fat pads reduction remain to be unraveled. This study aimed to examine the effects of PPAR-&#945; agonist fenofibrate on energy expenditure, body mass, carbohydrate metabolism, secretory profile of adipokines, plasticity and thermogenesis in adipose tissue in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice were fed a standard chow (SC; 10% lipids) diet or a high-fat (HF; 50% lipids) diet for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-F, HF and HF-F (n=10, each). Treatment with fenofibrate (100 mg/kg BM, mixed into the diet) was maintained for five weeks, totalizing fifteen weeks of experiment. All procedures were approved by the Animal Ethics Committee of UERJ (CEUA/032/2013). The differences among the groups were tested by one-way analysis of variance (ANOVA), followed by the Holm-Sidak post-hoc test. Two-way ANOVA was applied to test interactions between diet and treatment upon the evaluated outcomes. In all cases, P<0.05 was considered statistically significant. HF presented overweight, insulin resistance, besides adverse subcutaneous white adipose tissue (sWAT) remodeling. Fenofibrate attenuated significantly these parameters (P<0.05). Treated groups showed beige cells in sWAT, confirmed through higher gene expression of PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 and FNDC5/Irisin in treated groups than in their counterparts (P<0.05). The treatment with fenofibrate was also able to increase plasma levels of FNDC5/Irisin in both treated groups (P<0.005). SC-F and HF-F groups presented increase in energy expenditure, CO2 production and O2 consumption after treatment with fenofibrate (P<0.05). Activation of PPAR-&#945; seems to be pivotal to trigger browning through irisin induction and UCP-1 transcription. Fenofibrate restored body mass, insulin sensitivity and sWAT morphometry. Importantly, fenofibrate increased the expression of genes typical from brown adipose tissue (BAT) in sWAT, characterizing the plasticity of sWAT in beiges cells with thermogenic capacity, a phenomenon so-called browning.

Orientador: Maria Helena de Melo Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T12:31:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Abreu_LeliaLelisFerreirade_M.pdf: 1849560 bytes, checksum: 9c5325441f392ba7c93983dadee0636c (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Amputações e úlceras no pé de pacientes diabéticos, além de comprometer a qualidade de vida, são também um problema de saúde pública. A insulina tem sido usada topicamente para tratar feridas diabéticas e mostrou acelerar o processo de cicatrização tecidual. Um estudo recente demonstrou que o fenofibrato está associado à um menor número de amputações de membros inferiores em pacientes com diabetes do tipo 2, provavelmente através de mecanismos não lipídicos. O objetivo deste estudo foi investigar a associação e os efeitos do fenofibrato sistêmico em relação à insulina tópica na cicatrização de feridas de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina. O diabetes foi induzido em ratos utilizando estreptozotocina. Depois de quatro dias, foi realizada uma lesão no dorso dos animais diabéticos e estas lesões foram tratadas com insulina ou fenofibrato ou insulina mais fenofibrato ou placebo como controle. Nos dias 3 e 9 os animais foram sacrificados e as lesões foram extraídas. Portanto, os resultados deste estudo indicam que o tratamento sistêmico com fenofibrato por via oral em doses terapêuticas não acelera a taxa de cicatrização de feridas em ratos diabéticos, porém existe uma maior ativação do IR, ERK-1 na fase inflamatória; e do IR e GSK-3 na fase proliferativa, além da melhora da expressão de TGF-ß e TNF-'alfa'. O tratamento combinado do fenofibrato com o creme enriquecido de insulina apresentou uma aceleração da taxa de cicatrização, promovendo a ativação da via da PI3-K, além do aumento da expressão de citocinas (TNF-'alfa' e SDF1-'alfa') e fatores de crescimento (VEGF e TGF-ß) na fase inflamatória; e melhora de TGF-ß e TNF-'alfa' durante a fase proliferativa. Neste sentido, podemos concluir que o uso do creme enriquecido de insulina mostrou-se mais eficaz na aceleração da cicatrização quando utilizada sozinha, pois houve um aumento do infiltrado inflamatório, da maturação das fibras de colágeno e da angiogênese na derme, bem como a ativação da sinalização de insulina e melhora da expressão de SDF- 1'alfa', VEGF, TGF-ß e TNF-'alfa' tanto na fase inflamatória quanto na proliferativa / Abstract: Amputations and foot ulcerations in patients with diabetes impairs their quality of life and is also a problematic public health issue. Insulin has been topically used to treat diabetic wounds and has shown acceleration of the healing process. A previous study of fenofibrate was associated with fewer lower-limb amputations in patients with type 2 diabetes, probably through non-lipid mechanism. The aim of this study was to investigate the association and the effect of systemic fenofibrate in relation to topical insulin on wound healing in streptozotocin-diabetic rats. Diabetes was induced in rats using streptozotocin. After 4 days, diabetic animals were wounded and the wounds were treated with insulin or fenofibrate or insulin plus fenofibrate or a placebo as the control. At days 3 and 9 animals were sacrificed and wounds were excised. Therefore, the results of this study indicate that systemic treatment with oral fenofibrate in therapeutic dose does not accelerate the rate of wound healing in diabetic rats, however there is a greater activation of IR, ERK-1 in the inflammatory phase, and IR and GSK-3 in the proliferative phase, besides the improvement of the expression of TGF-ß and TNF- 'alfa'. The combination of fenofibrate with insulin enriched cream showed an increased rate of wound healing by promoting the activation of the PI3-K, as well as increased expression of cytokines (TNF-'alfa' and SDF1-'alfa') and growth factors (VEGF and TGF-ß) in the inflammatory phase, and enhanced TGF-ß and TNF-'alfa' during the proliferative phase. We can conclude that the use of the insulin enriched cream was more effective in accelerating the healing when used alone, demonstrated by an increased inflammatory infiltrate, the maturation of collagen fibers in the dermis and angiogenesis, as well as activation of insulin signaling and the enhanced expression of SDF-1?, VEGF, TGF-ß and TNF-'alfa' in both the proliferative and inflammatory phases / Mestrado / Enfermagem e Trabalho / Mestre em Enfermagem