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Orientador: Valdir Augusto Neves / Banca: Valdir Augusto Neves / Banca: Aureluce Demonte / Banca: Carmen Guilherme de Matos Vinagre / Resumo: Um grande interesse tem sido reportado às proteínas vegetais, em particular as da soja, cujo consumo tem indicado alternativa promissora para prevenção da dislipidemia e aterosclerose. Este estudo investigou o efeito da proteína - conglicinina isolada da soja, frente à resposta de um fármaco hipolipemiante (fenofibrato), em animais submetidos a uma dieta hipercolesterolêmica. Cinquenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 6 grupos (n=9). O grupo controle (STD) recebeu uma dieta de caseína, e os demais hipercolesterolêmicos (HC), - conglicinina de 200mg/kg (HC+7S1), e 300mg/kg (HC+7S2), fenofibrato de 30mg/kg (HC+FF) e -conglicinina 300mg/kg associada com fenofibrato 30mg/kg (HC+7S2+FF) receberam dieta de caseína suplementada com 1% de colesterol e 0,5% de ácido cólico. Não foram observadas, nos tratamentos, alterações no crescimento, tecido adiposo, consumo e eficiência alimentar. O fenofibrato provocou aumento do peso e da concentração de triglicerídeo hepático. A proteína - conglicinina mostrou reduzir significativamente os efeitos dislipidêmicos séricos e hepáticos provocados pela dieta hipercolesterolêmica; no entanto, não foi observada adição destes efeitos quando associada ao fenofibrato. Os resultados reportados neste estudo sugerem que esta proteína tenha importante ação na regulação do metabolismo lipídico. Tais efeitos podem estar associados a peptídeos desta proteína, muito embora os mecanismos envolvidos não permaneçam completamente esclarecidos. / Abstract: A great interest has been reported about plant proteins, particularly those of soybean whose consumption has shown potential alternatives to dyslipidemia and atherosclerosis prevention. This study investigated the effect of -conglycinin protein isolated from soybean and its response to hypolipemiant drug (fenofibrate) in animals submitted to a hipercolesterolemic diet. Fifty four male Wistar rats were divided into 6 groups (n = 9). The control group (STD) had received casein diet and the others hypercholesterolemic (HC), -conglycinin of 200mg/kg (HC+7S1) and 300mg/kg (HC+7S2), fenofibrate 30mg/kg (HC+FF) and -conglycinin of 300mg/kg associated to fenofibrate of 30mg/kg (HC+7S2+FF) received casein diet supplemented with 1% of cholesterol and 0.5% of cholic acid. There was no change in growth, adipose tissue, consumption and efficiency food for all treatments. The fenofibrate showed increase in weight and hepatic triglycerides. The -conglycinin protein had showed significantly reduce the effects in dyslipidemic serum and liver caused by hypercholesterolemic diet, however; it was not observed some additional effects when associated with fenofibrate. The results reported in this study suggest that the protein has an important action in the regulation of lipid metabolism. These ones may be associated with their peptides although the mechanisms involved are not already completely understood. / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-10-24Bitstream added on 2014-06-13T20:30:24Z : No. of bitstreams: 1 ferreira_es_me_arafcf.pdf: 882918 bytes, checksum: 71dfc1d528fe8cffc1f69600f7a69766 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Um grande interesse tem sido reportado às proteínas vegetais, em particular as da soja, cujo consumo tem indicado alternativa promissora para prevenção da dislipidemia e aterosclerose. Este estudo investigou o efeito da proteína - conglicinina isolada da soja, frente à resposta de um fármaco hipolipemiante (fenofibrato), em animais submetidos a uma dieta hipercolesterolêmica. Cinquenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 6 grupos (n=9). O grupo controle (STD) recebeu uma dieta de caseína, e os demais hipercolesterolêmicos (HC), - conglicinina de 200mg/kg (HC+7S1), e 300mg/kg (HC+7S2), fenofibrato de 30mg/kg (HC+FF) e -conglicinina 300mg/kg associada com fenofibrato 30mg/kg (HC+7S2+FF) receberam dieta de caseína suplementada com 1% de colesterol e 0,5% de ácido cólico. Não foram observadas, nos tratamentos, alterações no crescimento, tecido adiposo, consumo e eficiência alimentar. O fenofibrato provocou aumento do peso e da concentração de triglicerídeo hepático. A proteína - conglicinina mostrou reduzir significativamente os efeitos dislipidêmicos séricos e hepáticos provocados pela dieta hipercolesterolêmica; no entanto, não foi observada adição destes efeitos quando associada ao fenofibrato. Os resultados reportados neste estudo sugerem que esta proteína tenha importante ação na regulação do metabolismo lipídico. Tais efeitos podem estar associados a peptídeos desta proteína, muito embora os mecanismos envolvidos não permaneçam completamente esclarecidos. / A great interest has been reported about plant proteins, particularly those of soybean whose consumption has shown potential alternatives to dyslipidemia and atherosclerosis prevention. This study investigated the effect of -conglycinin protein isolated from soybean and its response to hypolipemiant drug (fenofibrate) in animals submitted to a hipercolesterolemic diet. Fifty four male Wistar rats were divided into 6 groups (n = 9). The control group (STD) had received casein diet and the others hypercholesterolemic (HC), -conglycinin of 200mg/kg (HC+7S1) and 300mg/kg (HC+7S2), fenofibrate 30mg/kg (HC+FF) and -conglycinin of 300mg/kg associated to fenofibrate of 30mg/kg (HC+7S2+FF) received casein diet supplemented with 1% of cholesterol and 0.5% of cholic acid. There was no change in growth, adipose tissue, consumption and efficiency food for all treatments. The fenofibrate showed increase in weight and hepatic triglycerides. The -conglycinin protein had showed significantly reduce the effects in dyslipidemic serum and liver caused by hypercholesterolemic diet, however; it was not observed some additional effects when associated with fenofibrate. The results reported in this study suggest that the protein has an important action in the regulation of lipid metabolism. These ones may be associated with their peptides although the mechanisms involved are not already completely understood.

The goal of our research was to find a cancer treatment that was both effective and cancer specific, sparing immune and normal tissues. We evaluated the efficacy of a combinatorial treatment using the glycolytic inhibitor 3-bromopyruvate and the fatty acid metabolism inhibitor fenofibrate in cancer, immune and normal tissue cells lines. Treatment of the human breast cancer MCF-7 with 3-bromopyruvate and fenofibrate resulted in increased cell death and decreased colony formation. In the immune cells known as peripheral blood mononuclear cells our combinatorial treatment displayed less toxicity than the traditional chemotherapy doxorubicin. Our combinatorial treatment displayed greater toxicity than doxorubicin towards an established breast cell line MCF- 10A, described in the literature as representing normal breast cells. We have shown for the first time a synergistic relationship between 3-bromopyruvate and fenofibrate. / Includes bibliography. / Thesis (M.S.)--Florida Atlantic University, 2020. / FAU Electronic Theses and Dissertations Collection

ABCD2 (D2) has been proposed as a peroxisomal long-chain acyl-CoA transporter that is essential for very long chain fatty acid metabolism. In the livers of mice, D2 is highly induced by fenofibrate, a PPARα ligand that has been widely used as a lipid lowering agent in the treatment of hypertriglyceridemia. To determine if D2 is a modifier of fibrate responses, wild-type and D2 deficient mice were treated with fenofibrate for 14 days. The absence of D2 altered expression of gene clusters associated with lipid metabolism, including PPARα signaling. Using 3T3-L1 adipocytes, which express high levels of D2, we confirmed that knock-down of D2 modified genomic responses to fibrate treatment. We next evaluated the impact of D2 on effects of fibrates in a mouse model of dietinduced obesity. Fenofibrate treatment opposed the development of obesity, hypertriglyceridemia, and insulin resistance. However, these effects were unaffected by D2 genotype. We concluded that D2 can modulate genomic responses to fibrates, but that these effects are not sufficiently robust to alter the effects of fibrates on diet-induced obesity phenotypes. Although proposed as a peroxisomal transporter, the intracellular localization of D2, especially in adipose tissue, has not been validated with direct experimental evidence. Sequential centrifugation of mouse adipose homogenates generated a fraction enriched with D2, but lacked well-known peroxisome markers including catalase, PEX19, and ABCD3 (D3). Electron microscopic imaging of this fraction confirmed the presence of D2 protein on an organelle with evidence of a dense matrix and a diameter of ~200 nm, the typical structure and size of a microperoxisome. D2 and PEX19 antibodies recognized distinct structures in mouse adipose. Immunoisolation of the D2-containing compartment from adipose tissue confirmed the scarcity of PEX19. Proteomic profiling of the D2 compartment revealed the presence of proteins associated peroxisome, endoplasmic reticulum (ER), and mitochondria. We conclude that D2 is localized to a distinct subclass of peroxisomes that lack many peroxisome proteins and may physically associate with mitochondria and the ER.

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O atual quadro de obesidade instalado no mundo estimula o estudo em busca de seu tratamento. O fenofibrato, um agonista PPAR-&#945;, é usado atualmente para tratar a dislipidemia. No entanto, efeitos pleiotrópicos sobre a perda de massa corporal (MC) e redução nos depósitos de gordura necessitam de maiores estudos. O objetivo do trabalho foi examinar os efeitos do agonista PPAR-&#945; fenofibrato sobre o gasto energético, MC, metabolismo de carboidratos, perfil secretor de adipocinas, plasticidade e termogênese do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs) em camundongos com obesidade induzida por dieta. Este experimento foi aprovado pelo Comitê de Ética para Experimentação Animal local sob o protocolo CEUA/032/2013. Camundongos machos C57BL/6 de 3 meses foram divididos em dois grupos: dieta padrão (SC, 10% lipídios) e dieta hiperlipídica (HF, 50% de lipídios), as quais foram administradas durante 10 semanas para induzir o sobrepeso. Em seguida, foi iniciado o tratamento com fenofibrato (100 mg/kg MC, adicionado à dieta), formando quatro grupos: SC, SC-F, HF, HF-F. O tratamento teve duração de cinco semanas, com o total de 15 semanas de experimento. A análise estatística utilizou teste t de student no pré-tratamento e one way ANOVA seguida pelo pós-teste de Holm-Sidak durante o tratamento. O two way ANOVA foi utilizado para testar possíveis interações entre dieta e tratamento. O nível de significância P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O grupo HF apresentou sobrepeso, resistência à insulina, além de remodelamento do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs). O fenofibrato atenuou significativamente estes parâmetros (P<0,05). Os grupos tratados apresentaram formação de células beges no TABs, confirmado através de maior expressão gênica do PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 e FNDC5/Irisina nos grupos tratados do que em suas contrapartes (P<0,05). O tratamento com fenofibrato também foi capaz de aumentar os niveis plasmáticos de FNDC5/Irisina em ambos os grupos tratados (P<0,005). Os grupos SC-F e HF-F apresentaram aumento do gasto energético, a produção de CO2 e consumo de O2 após o tratamento com fenofibrato (P<0,05). A ativação do PPAR-&#945; parece ser fundamental para provocar browning através da indução da irisina e da transcrição de UCP-1. O fenofibrato restaurou a MC, a sensibilidade à insulina e a morfometria do TABs. Relevantemente, o fenofibrato aumentou a expressão de genes tipicamente expressos no tecido adiposo marrom no TABs, evidenciando a plasticidade do TABs em células beges com capacidade termogênica, caracterizando o browning. / The current situation of obesity in the world encourages the study for its treatment. Fenofibrate, a PPAR-&#945; agonist, is currently used to treat dyslipidemia. However, its pleiotropic effects upon body mass loss and fat pads reduction remain to be unraveled. This study aimed to examine the effects of PPAR-&#945; agonist fenofibrate on energy expenditure, body mass, carbohydrate metabolism, secretory profile of adipokines, plasticity and thermogenesis in adipose tissue in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice were fed a standard chow (SC; 10% lipids) diet or a high-fat (HF; 50% lipids) diet for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-F, HF and HF-F (n=10, each). Treatment with fenofibrate (100 mg/kg BM, mixed into the diet) was maintained for five weeks, totalizing fifteen weeks of experiment. All procedures were approved by the Animal Ethics Committee of UERJ (CEUA/032/2013). The differences among the groups were tested by one-way analysis of variance (ANOVA), followed by the Holm-Sidak post-hoc test. Two-way ANOVA was applied to test interactions between diet and treatment upon the evaluated outcomes. In all cases, P<0.05 was considered statistically significant. HF presented overweight, insulin resistance, besides adverse subcutaneous white adipose tissue (sWAT) remodeling. Fenofibrate attenuated significantly these parameters (P<0.05). Treated groups showed beige cells in sWAT, confirmed through higher gene expression of PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 and FNDC5/Irisin in treated groups than in their counterparts (P<0.05). The treatment with fenofibrate was also able to increase plasma levels of FNDC5/Irisin in both treated groups (P<0.005). SC-F and HF-F groups presented increase in energy expenditure, CO2 production and O2 consumption after treatment with fenofibrate (P<0.05). Activation of PPAR-&#945; seems to be pivotal to trigger browning through irisin induction and UCP-1 transcription. Fenofibrate restored body mass, insulin sensitivity and sWAT morphometry. Importantly, fenofibrate increased the expression of genes typical from brown adipose tissue (BAT) in sWAT, characterizing the plasticity of sWAT in beiges cells with thermogenic capacity, a phenomenon so-called browning.

O atual quadro de obesidade instalado no mundo estimula o estudo em busca de seu tratamento. O fenofibrato, um agonista PPAR-&#945;, é usado atualmente para tratar a dislipidemia. No entanto, efeitos pleiotrópicos sobre a perda de massa corporal (MC) e redução nos depósitos de gordura necessitam de maiores estudos. O objetivo do trabalho foi examinar os efeitos do agonista PPAR-&#945; fenofibrato sobre o gasto energético, MC, metabolismo de carboidratos, perfil secretor de adipocinas, plasticidade e termogênese do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs) em camundongos com obesidade induzida por dieta. Este experimento foi aprovado pelo Comitê de Ética para Experimentação Animal local sob o protocolo CEUA/032/2013. Camundongos machos C57BL/6 de 3 meses foram divididos em dois grupos: dieta padrão (SC, 10% lipídios) e dieta hiperlipídica (HF, 50% de lipídios), as quais foram administradas durante 10 semanas para induzir o sobrepeso. Em seguida, foi iniciado o tratamento com fenofibrato (100 mg/kg MC, adicionado à dieta), formando quatro grupos: SC, SC-F, HF, HF-F. O tratamento teve duração de cinco semanas, com o total de 15 semanas de experimento. A análise estatística utilizou teste t de student no pré-tratamento e one way ANOVA seguida pelo pós-teste de Holm-Sidak durante o tratamento. O two way ANOVA foi utilizado para testar possíveis interações entre dieta e tratamento. O nível de significância P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O grupo HF apresentou sobrepeso, resistência à insulina, além de remodelamento do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs). O fenofibrato atenuou significativamente estes parâmetros (P<0,05). Os grupos tratados apresentaram formação de células beges no TABs, confirmado através de maior expressão gênica do PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 e FNDC5/Irisina nos grupos tratados do que em suas contrapartes (P<0,05). O tratamento com fenofibrato também foi capaz de aumentar os niveis plasmáticos de FNDC5/Irisina em ambos os grupos tratados (P<0,005). Os grupos SC-F e HF-F apresentaram aumento do gasto energético, a produção de CO2 e consumo de O2 após o tratamento com fenofibrato (P<0,05). A ativação do PPAR-&#945; parece ser fundamental para provocar browning através da indução da irisina e da transcrição de UCP-1. O fenofibrato restaurou a MC, a sensibilidade à insulina e a morfometria do TABs. Relevantemente, o fenofibrato aumentou a expressão de genes tipicamente expressos no tecido adiposo marrom no TABs, evidenciando a plasticidade do TABs em células beges com capacidade termogênica, caracterizando o browning. / The current situation of obesity in the world encourages the study for its treatment. Fenofibrate, a PPAR-&#945; agonist, is currently used to treat dyslipidemia. However, its pleiotropic effects upon body mass loss and fat pads reduction remain to be unraveled. This study aimed to examine the effects of PPAR-&#945; agonist fenofibrate on energy expenditure, body mass, carbohydrate metabolism, secretory profile of adipokines, plasticity and thermogenesis in adipose tissue in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice were fed a standard chow (SC; 10% lipids) diet or a high-fat (HF; 50% lipids) diet for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-F, HF and HF-F (n=10, each). Treatment with fenofibrate (100 mg/kg BM, mixed into the diet) was maintained for five weeks, totalizing fifteen weeks of experiment. All procedures were approved by the Animal Ethics Committee of UERJ (CEUA/032/2013). The differences among the groups were tested by one-way analysis of variance (ANOVA), followed by the Holm-Sidak post-hoc test. Two-way ANOVA was applied to test interactions between diet and treatment upon the evaluated outcomes. In all cases, P<0.05 was considered statistically significant. HF presented overweight, insulin resistance, besides adverse subcutaneous white adipose tissue (sWAT) remodeling. Fenofibrate attenuated significantly these parameters (P<0.05). Treated groups showed beige cells in sWAT, confirmed through higher gene expression of PPAR-&#945;, PPAR-&#946;, PGC1-&#945;, BMP8, UCP-1, PRDM16 and FNDC5/Irisin in treated groups than in their counterparts (P<0.05). The treatment with fenofibrate was also able to increase plasma levels of FNDC5/Irisin in both treated groups (P<0.005). SC-F and HF-F groups presented increase in energy expenditure, CO2 production and O2 consumption after treatment with fenofibrate (P<0.05). Activation of PPAR-&#945; seems to be pivotal to trigger browning through irisin induction and UCP-1 transcription. Fenofibrate restored body mass, insulin sensitivity and sWAT morphometry. Importantly, fenofibrate increased the expression of genes typical from brown adipose tissue (BAT) in sWAT, characterizing the plasticity of sWAT in beiges cells with thermogenic capacity, a phenomenon so-called browning.

Orientador: Maria Helena de Melo Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T12:31:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Abreu_LeliaLelisFerreirade_M.pdf: 1849560 bytes, checksum: 9c5325441f392ba7c93983dadee0636c (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Amputações e úlceras no pé de pacientes diabéticos, além de comprometer a qualidade de vida, são também um problema de saúde pública. A insulina tem sido usada topicamente para tratar feridas diabéticas e mostrou acelerar o processo de cicatrização tecidual. Um estudo recente demonstrou que o fenofibrato está associado à um menor número de amputações de membros inferiores em pacientes com diabetes do tipo 2, provavelmente através de mecanismos não lipídicos. O objetivo deste estudo foi investigar a associação e os efeitos do fenofibrato sistêmico em relação à insulina tópica na cicatrização de feridas de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina. O diabetes foi induzido em ratos utilizando estreptozotocina. Depois de quatro dias, foi realizada uma lesão no dorso dos animais diabéticos e estas lesões foram tratadas com insulina ou fenofibrato ou insulina mais fenofibrato ou placebo como controle. Nos dias 3 e 9 os animais foram sacrificados e as lesões foram extraídas. Portanto, os resultados deste estudo indicam que o tratamento sistêmico com fenofibrato por via oral em doses terapêuticas não acelera a taxa de cicatrização de feridas em ratos diabéticos, porém existe uma maior ativação do IR, ERK-1 na fase inflamatória; e do IR e GSK-3 na fase proliferativa, além da melhora da expressão de TGF-ß e TNF-'alfa'. O tratamento combinado do fenofibrato com o creme enriquecido de insulina apresentou uma aceleração da taxa de cicatrização, promovendo a ativação da via da PI3-K, além do aumento da expressão de citocinas (TNF-'alfa' e SDF1-'alfa') e fatores de crescimento (VEGF e TGF-ß) na fase inflamatória; e melhora de TGF-ß e TNF-'alfa' durante a fase proliferativa. Neste sentido, podemos concluir que o uso do creme enriquecido de insulina mostrou-se mais eficaz na aceleração da cicatrização quando utilizada sozinha, pois houve um aumento do infiltrado inflamatório, da maturação das fibras de colágeno e da angiogênese na derme, bem como a ativação da sinalização de insulina e melhora da expressão de SDF- 1'alfa', VEGF, TGF-ß e TNF-'alfa' tanto na fase inflamatória quanto na proliferativa / Abstract: Amputations and foot ulcerations in patients with diabetes impairs their quality of life and is also a problematic public health issue. Insulin has been topically used to treat diabetic wounds and has shown acceleration of the healing process. A previous study of fenofibrate was associated with fewer lower-limb amputations in patients with type 2 diabetes, probably through non-lipid mechanism. The aim of this study was to investigate the association and the effect of systemic fenofibrate in relation to topical insulin on wound healing in streptozotocin-diabetic rats. Diabetes was induced in rats using streptozotocin. After 4 days, diabetic animals were wounded and the wounds were treated with insulin or fenofibrate or insulin plus fenofibrate or a placebo as the control. At days 3 and 9 animals were sacrificed and wounds were excised. Therefore, the results of this study indicate that systemic treatment with oral fenofibrate in therapeutic dose does not accelerate the rate of wound healing in diabetic rats, however there is a greater activation of IR, ERK-1 in the inflammatory phase, and IR and GSK-3 in the proliferative phase, besides the improvement of the expression of TGF-ß and TNF- 'alfa'. The combination of fenofibrate with insulin enriched cream showed an increased rate of wound healing by promoting the activation of the PI3-K, as well as increased expression of cytokines (TNF-'alfa' and SDF1-'alfa') and growth factors (VEGF and TGF-ß) in the inflammatory phase, and enhanced TGF-ß and TNF-'alfa' during the proliferative phase. We can conclude that the use of the insulin enriched cream was more effective in accelerating the healing when used alone, demonstrated by an increased inflammatory infiltrate, the maturation of collagen fibers in the dermis and angiogenesis, as well as activation of insulin signaling and the enhanced expression of SDF-1?, VEGF, TGF-ß and TNF-'alfa' in both the proliferative and inflammatory phases / Mestrado / Enfermagem e Trabalho / Mestre em Enfermagem

Abstract not available