CMT4H est une forme de CMT démyélinisant, à transmission autosomique récessive, pour laquelle notre équipe a identifié le gène responsable. Il s'agit du gène FGD4, codant pour FRABIN, protéine de 766 AA possédant 5 domaines fonctionnels: le domaine FAB de liaison à l'actine, un domaine DH responsable de l'échange GDP/GTP, et trois domaines de liaison avec des polyphosphoinositides. C'est une RhoGEF, connue pour activer les RhoGTPases Cdc42 et Rac1.Mon projet de thèse vise à mieux comprendre les bases moléculaires et les mécanismes physiopatologiques qui sous-tendent CMT4H grace à l'étudie de modèles cellulaires et murins. Dans un premier temps, j'ai identifié deux nouvelles mutations dans le gène FGD4. J'ai pu démontrer l'impact fonctionnel des mutations p.Met298fs*8 et p.Ala172Glyfs*27 et une absence totale la protéine dans les fibroblastes de ces patients, donnant lieu à une augmentation de l'activation de Cdc42.L'étude d'un modèle murin d'ablation conditionnelle de FGD4 dans les cellules de Schwann, m'a permis de démontrer la présence d' anomalies myéliniques dans le nerf périphérique de ces souris, ainsi qu'une diminution de l'activation de Cdc42.J'ai également montré, que dans les fibroblastes, FRABIN était localisée au niveau des endomembranes et que l'endocytose semblait déficient dans des cellules de patients. Finalement, l'identification de SNX3,comme partenaire protéique de FRABIN constitue un argument supplémentaire fort en faveur du rôle de FRABIN dans le trafic membranaire.La poursuite de l'étude de nos modèles et de modèles iPS ,permettra de poursuivre l'exploration de ces mécanismes et de mieux comprendre la physiopathologie de la forme CMT4H. / Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4H (CMT4H) is an inherited, autosomal recessive, peripheral neuropathy characterized by demyelination of sensory-motor nerves and due to mutations in FGD4. FGD4 encodes FRABIN, a GDP/GTP nucleotide exchange factor (GEF), specific for the GTPase Cdc42, composed of five functional domains: an N-terminal F-actin binding (FAB) domain, one Dbl homology (DH) domain, two pleckstrin homology (PH) domains, and one cysteine-rich FYVE domain.The main goal of my project is to understand the mechanisms leading to the pathology in CMT4H. To this purpose, I studied both cellular and mouse models.First, molecular screening of FGD4 allowed us to identify two additional mutations in FGD4. We also demonstrated a complete absence of the 105 kDa FRABIN isoform in patients homozygous for splicing and frameshift mutations, which unexpectedly was related to abnormally high levels of Cdc42 activation.The study of a mouse model with conditional ablation of fgd4 in Schwann cells, that we have generated, demonstrates the presence of abnormal myelin outfoldings in sciatic nerves from KO mice, which might be linked to decreased levels of Cd42 in mouse sciatic nerves. Finally, altered recycling of transferrin receptors in patients, with complete absence of FRABIN described above, as well as the identification of SNX3, a protein involved in endosomal trafficking, as a partner for FRABIN are new elements that I provide in favour of a role for FRABIN in membrane and cellular trafficking.Still, there are many points to understand, notably the relation between the RhoGTPase and the endosomal pathways, and the study of our models will help answer these questions.