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Clostridium difficile infection (CDI) continues to possess a significant disease burden in the United States (US) as well as all over the world. Given the increase in severity and recurrence rate, the decrease in cure rate, and the fact that the virulent ribotype 027 strain remains one of the most commonly identified strains in the US, the Infectious Diseases Society of America (IDSA) published a clinical practice guideline in February 2018 moving away from metronidazole as the first-line treatment for initial CDI and recommending either oral vancomycin or fidaxomicin. The aim of this study is to evaluate the clinical data available comparing the efficacy of primary treatment of CDI between those two antibiotics. We performed a PubMed, PubMed Central, and ScienceDirect database search without restriction to regions, publication types, or languages. A comprehensive literature search was performed from January 1, 1980 up to March 20, 2018. We used the following keywords in different combinations: Clostridium difficile, Clostridium difficile infection, CDI, C. diff, C. difficile, fidaxomicin, vancomycin, pseudomembranous colitis, and antibiotic-associated colitis. The search was limited to human studies. Data were independently extracted by two reviewers with disagreements resolved by a third author. We pooled an odds ratio (OR) on two primary outcomes: Clinical cure rate and rate of recurrence during the follow-up period. The computer search was also supplemented with manual searches by the authors of the retrieved review articles and primary studies. The search phrase "((Clostridium difficile) AND vancomycin) AND fidaxomicin" had the highest yield results. We identified four observational studies with a total of 2,303 patients with CDI that met our inclusion criteria. Compared with vancomycin, fidaxomicin use was associated with a significantly lower recurrence of CDI with a pooled OR of 0.47 (95% confidence interval (CI), 0.37 - 0.60, I2 = 0). On the other hand, there was no significant association of fidaxomicin use with CDI cure rate compared to vancomycin with a pooled OR of 1.22 (95% CI, 0.93 - 1.60, I2 = 0). In light of the recently updated clinical practice guidelines by the IDSA, our review suggests that fidaxomicin has a more sustained clinical response with a statistically significant lower recurrence rate. Although fidaxomicin appears to be the better drug with statistical significance, its cost-effectiveness continues to be an ongoing controversy. More randomized clinical trials are needed to shed light on this matter to assess if there is any clinical significance in fidaxomicin superiority.

In dieser Arbeit wurden 104 stationär isolierte Stämme mit 90 ambulant isolierten Stämmen hinsichtlich ihrer Antibiotikaresistenz und ihrer Ribotypenzugehörigkeit verglichen. Die Proben stammten aus den Jahren 2011 bis 2019, wobei keine stationären Isolate aus dem Jahr 2014 aufzufinden waren, woraufhin aus Gründen der Vergleichbarkeit auch auf ambulante Proben aus diesem Jahr verzichtet wurde. Unter den Isolaten gab es 90 Paare, die sich in Geschlecht, Toxinaktivität, Patientenalter und Datum des Auftretens der Infektion vergleichen ließen. Die 14 übrigen stationären Proben flossen ebenfalls in die Auswertung ein. Folgendes wurde beobachtet: - Die Mehrheit (70%) aller untersuchten Isolate stammte von Patienten, deren Alter zum Erkrankungszeitpunkt zwischen 60 und 90 Jahren lag. - Frauen (57%) waren etwas häufiger betroffen als Männer (43%). Es wurde die minimale Hemmkonzentration (MHK) für die Antibiotika Vancomycin, Metronidazol, Moxifloxacin und Tigecyclin mittels E- Test- Streifen ermittelt sowie die MHK für die Antibiotika Rifaximin und Fidaxomicin mittels Agardilution. Zudem wurde der Ribotyp jedes Stammes anhand der PCR- Ribotypisierung bestimmt. Aus den Untersuchungen ergaben sich die folgenden Ergebnisse: - Im ambulanten Bereich war der RT027 mit 21% am häufigsten vertreten, gefolgt vom RT078 (18%), RT001 (11%) und RT014 (10%). Auch im stationären Bereich war der RT027 mit 30% am häufigsten vertreten, gefolgt vom RT014 (18%), RT001 (12%) und RT078 (8%). - Die Isolate zeigten eine sehr hohe Sensibilität gegenüber Vancomycin (100% der Isolate sensibel), Tigecyclin (97% der Isolate sensibel) und Fidaxomicin (92% der Stämme mit einer MHK</= 0,125 mg/l). - Gegenüber Metronidazol zeigten 22% eine MHK > 2 mg/l. Vor allem die Ribotypen 027 (63% resistent) und 001 (35% resistent) zeigten eine hohe Resistenzlage. Die Ribotypen 078 und 014 waren zu 100% Metronidazol- sensibel. - Gegenüber Moxifloxacin waren 43% der Isolate mit einer MHK > 4 mg/l resistent. Auch hier zeigten die Ribotypen 027 (88% resistent) und 001 (95% resistent) eine hohe Resistenzlage, wohingegen 70% der RT078 und 86% der RT014 Moxifloxa-cin- sensibel waren. - Unter Ausschluss des RT027 waren 95% der Stämme sensibel gegenüber Rifaximin. Von den RT027- Isolaten hingegen waren nur 8% sensibel. Gerade hier empfiehlt sich der Ausschluss eines RT027 vor Beginn einer Rifaximintherapie. Unter Zusammenschau der Eigenschaften der Patientenproben und den ermittelten Resistenzen und Ripotypen können zudem folgende Aussagen aufgestellt werden: - Das Durchschnittsalter der Patienten mit einer RT001-, einer RT027- und CD12- Infektion war im stationären Bereich höher; das der Patienten mit einer RT078-, RT014- und CD6- Infektion war im ambulanten Bereich höher. - Die Resistenzlage im Jahr 2012 war für die Antibiotika Metronidazol, Moxifloxacin und Rifaximin im Vergleich zu den anderen Jahren deutlich erhöht. Es konnte in den letzten drei Untersuchungsjahren eine leicht abnehmende Tendenz Rifaximin- resistenter Stämme beobachtet werden. Für alle anderen Antibiotika konnte weder eine Zu- noch eine Abnahme des Auftretens resistenter Stämme nachgewiesen werden. - In den letzten beiden Untersuchungsjahren nahm der Anteil der RT027- Isolate ab, wohingegen seit 2013 eine stete Zunahme des Auftretens des RT078 zu beobachten war. - Das durchschnittliche Alter der Patienten mit einer RT027- Infektion lag 5,1 J. über dem Gesamtdurchschnitt. Vancomycin und Metronidazol gelten schon lange als Mittel der Wahl zur Therapie einer CDAD. Sie gelten als wirksam und vergleichsweise preiswert. In der Kosten- Nutzen- Abwägung wurden auch die vier anderen Antibiotika berücksichtigt. Es ergaben sich die folgenden Ergebnisse: - Unter der Voraussetzung, dass der Ribotyp des zu therapierenden C. difficile- Stammes nicht bekannt ist, bleibt Vancomycin sowohl bei milden als auch bei schweren Verläufen ein günstiges Mittel der Wahl. - Vor Therapie mit dem Antibiotikum Metronidazol ist der Ausschluss eines RT027 sinnvoll. Handelt es sich nicht um diesen Ribotyp, hat auch Metronidazol mit großer Wahrscheinlichkeit eine gute Wirksamkeit und kann Vancomycin möglicherweise vorgezogen werden (preiswerter, keine Züchtung Vancomycin- resistenter Stämme). - Fidaxomicin hat eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber den häufigsten Ribotypen. Derzeit ist eine Fidaxomicintherapie etwa zehnmal teurer als eine Therapie mit Vancomycin. - Wenn ein RT027- Ausschluss erfolgt ist, kann eine Therapie mit Rifaximin erwogen werden (günstiger als Vancomycin, gute Verträglichkeit aufgrund lokaler Wirkung). Die Arbeit hat gezeigt, dass es sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich eindeutig Korrelate zwischen der Ribotypenzugehörigkeit und dem Vorliegen von Antibiotikaresistenzen gibt. Bereits nach Ausschluss der Ribotypen 027 und 001 können Therapieempfehlungen angepasst werden. Teilweise ändert sich die Therapieoption auch unter Berücksichtigung des Ortes der Probengewinnung. In schwierigen Fällen ist eine Therapie nach Ribotypisierung durchaus sinnvoll, da durch eine gezielte Antibiose Rezidive und Resistenz-bildungen vermieden werden. Zusammenfassend zeigt sich, dass flächendeckenden Surveillanceprogrammen, insbesondere dem Mapping virulenter Keime, eine große Bedeutung zugesprochen werden kann. Ihr Fortbestehen und der weitere Ausbau dienen der sinnvollen Therapie des Einzelnen, aber auch der Vorbeugung schwerwiegender Krankheitsausbrüche und Epidemien.:Abkürzungsverzeichnis 1 EINLEITUNG 1.1 Eigenschaften und Epidemiologie von Clostridium difficile 1.2 Vorkommen und Übertragungswege 1.3 Klinik, Verlaufsformen und Risikofaktoren 1.3.1 Pathogenese 1.4 Diagnostik einer CDI 1.5 Therapie und Prophylaxe 1.6 Antibiotika und Resistenzen 1.6.1 Vancomycin 1.6.2 Metronidazol 1.6.3 Moxifloxacin 1.6.4 Tigecyclin 1.6.5 Rifaximin 1.6.6 Fidaxomicin 1.7 Typisierungsmethoden 1.8 PCR- Ribotypisierung 1.9 Eigenschaften der Ribotypen 027, 078, 001 und 014 1.10 Entwicklung der letzten Jahre 2 AUFGABENSTELLUNG 3 MATERIALIEN 3.1 ständig eingesetzte Materialien 3.2 Identifizierung von C. difficile aus Stuhlproben und Isolation 3.3 Beimpfen der Agarplatten mit C. difficile und Bebrütung 3.4 Legen der E- Test- Streifen und Ansetzen der DNA 3.5 Agardilution 3.6 PCR- Ribotypisierung 4 METHODEN 4.1 Patientenstämme 4.1.1 Herkunft der Patientenstämme 4.1.2 Identifizierung von C. difficile aus Stuhlproben und ihre Isolation 4.1.3 Verwendete Isolate 4.2 Beimpfen der Agarplatten mit C. difficile und Bebrütung 4.3 Legen der E-Test- Streifen und Ansetzen der DNA 4.4 Agardilution 4.5 PCR- Ribotypisierung 4.5.1 Polymerase- Kettenreaktion 4.5.2 Ribotypisierung 4.6 Allgemeine Aspekte 5 ERGEBNISSE 5.1 Auswahl der Patientenproben 5.1.1 Toxineigenschaften 5.1.2 Verteilung im Hinblick auf das Patientengeschlecht und das Labor 5.1.3 Verteilung im Hinblick auf das Patientenalter 5.2 Antibiotika- Sensibilität 5.2.1 Klinische Grenzwerte nach EUCAST 5.2.2 Antibiotikaresistenzen der einzelnen Stämme unter Berücksichtigung ihrer Herkunft 5.2.3 Resistenzkombinationen der einzelnen Stämme und ihre Ribotypen 5.3 Ribotypisierung 5.3.1 Isolate des RT027 genauer betrachtet 5.3.2 Isolate des RT078 genauer betrachtet 5.3.3 Isolate des RT001 genauer betrachtet 5.3.4 Isolate des RT014 genauer betrachtet 5.3.5 Diversität der Ribotypen im zeitlichen Verlauf 5.4 Antibiotikasensibilität und Ribotypen im Zusammenhang betrachtet 5.4.1 Vancomycin 5.4.2 Metronidazol 5.4.3 Moxifloxacin 5.4.4 Tigecyclin 5.4.5 Fidaxomicin 5.4.6 Rifaximin 6 DISKUSSION 6.1 Patientenproben, Anzucht, Wachstum 6.2 Toxin- negative Isolate 6.3 Antimikrobielle Empfindlichkeit 6.4 Genotypische Charakteristika 6.5 Antimikrobielle Empfindlichkeit und genotypische Charakteristika im Zusammenhang, Therapieempfehlungen 6.6 Finanzieller Aspekt einer Therapie 7 ZUSAMMENFASSUNG 8 LITERATURVERZEICHNIS 9 SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 9.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 10 CURRICULUM VITAE 11 DANKSAGUNG