Une exploration multimodale permettrait d'identifier les biomarqueurs précoces du CNV permettrait de déterminer leur caractère prédictif. Chapitre (3): Dans ce chapitre, les résultats présentés montrent que l'augmentation maximale de la température était plus élevée dans le cerveau néonatal que dans le cerveau adulte. Chapitres (4 et 5): Le but principal de cette thèse était de fournir une approche multimodale du CNV et de la régulation neurovasculaire dans le cerveau du nouveau-né prématuré. Chapitre (4): Les résultats montrent que le volume sanguin cérébral régional (rCBV) et le rCMRO2 (Cerebral metabolic rate of oxygen) exercent une influence prédominante sur le débit sanguin cérébral régional (rCBF) à l'état de repos chez le prématuré. Chapitre (5): Les bouffées d'activité électroencéphalographique caractéristiques chez les nouveau-nés au repos se sont révélés couplées à une réponse hémodynamique transitoire complexes avec différents types de réponses incluant: (a) des réponses hémodynamiques stéréotypées positives (augmentations de HbO, CBF et CMRO2, diminution de HbR), (b )des réponses hémodynamiques négatives (augmentations de HbR, diminutions de HbO avec des diminutions de CBF et CMRO2), (c) des augmentations et des diminutions à la fois de HbO -HbR et de CMRO2 sans modification du CBF. Malgré des profils de réponse hémodynamique différents qui reflètent l'immaturité et la complexité des systèmes vasculaires et des réseaux neuronaux, l'établissement d'un couplage neurovasculaire a été caractérisé avec une évolution en fonction de l'âge / Neurovascular coupling (NVC) has become the key aspect for understanding brain function. A multimodal exploration would aim to identify the early NVC biomarkers and determine their predictive character. Paper (1): In this chapter, the photothermal interaction of NIR laser on human tissues were modelled in silico. The results demonstrated the safety of the noninvasive optical evaluation of the brain function and the maximum temperature increase was higher in the neonatal brain than in the adult brain. Paper (2 & 3): The main purpose of this thesis was to provide a multimodal view of the NVC and cerebrovascular regulation in the neonatal premature brain. Paper (2): Key findings included that rCBV and rCMRO2 have a predominant driving influence on rCBF at the resting-state in the preterm neonatal brain. Paper (3): The bursts of electroencephalographic activity in neonates in resting state were found to be coupled to a transient hemodynamic response involving different types of hemodynamic response including: (a) positive stereotyped hemodynamic responses (increases in HbO, decreases in HbR together with increases in CBF and CMRO2), (b) negative hemodynamic responses (increases in HbR, decreases in HbO together with decreases in CBF and CMRO2), (c) Increases and decreases in both HbO-HbR and CMRO2 together with no changes in CBF. The establishment of neurovascular coupling system was observed as a function of age. High coherence was observed between the cerebral hemodynamic (vascular) and electrical (neuronal) oscillations which was less in the non-encephalopathic newborns than in the two pathological groups

Cette thèse porte sur l’étude de la séquence d’imagerie IRM IVIM (« Intravoxel incoherent motion »). Cette séquence permet l’étude des microvaisseaux sanguins tels que les capillaires, artérioles et veinules. Pour être sensible seulement aux groupes de spins non statiques dans les tissus, des gradients de diffusion sont ajoutés avant et après l’impulsion 180° d’une séquence d’écho de spin. La composante du signal correspondant aux spins qui diffusent dans le tissu peut être séparée de celle des spins en mouvement dans les vaisseaux sanguins qui est appelée signal IVIM. Ces deux composantes sont pondérées par f IVIM qui représente la fraction volumique du sang à l’intérieur du tissu. Le signal IVIM est en général modélisé par une fonction mono-exponentielle (ME) caractérisée par un coefficient de pseudo-diffusion D*. Nous proposons un modèle IVIM bi-exponentiel formé d’une composante lente caractérisée F slow et D* slow qui correspondrait aux capillaires comme dans le modèle ME, et d’une composante rapide caractérisée par F fast et D* fast qui correspondrait à des vaisseaux plus gros comme des artérioles et veinules. Ce modèle a été validé expérimentalement et des informations supplémentaires ont été obtenues en comparant les signaux expérimentaux avec un dictionnaire de signaux IVIM simulés numériquement. L’influence de la séquence d’impulsions, du temps de répétition et du temps d’encodage de diffusion a également été étudiée. Enfin, la séquence IVIM a été appliquée à l’étude d’un modèle animal de la maladie d’Alzheimer. / This PhD thesis is centered on the study of the IVIM (“Intravoxel Incoherent Motion”) MRI sequence. This sequence allows for the study of the blood microvasculature such as the capillaries, arterioles and venules. To be sensitive only to moving groups of spins, diffusion gradients are added before and after the 180° pulse of a spin echo (SE) sequence. The signal component corresponding to spins diffusing in the tissue can be separated from the one related to spins travelling in the blood vessels which is called the IVIM signal. These two components are weighted by f IVIM which represents the volume fraction of blood inside the tissue. The IVIM signal is usually modelled by a mono-exponential (ME) function and characterized by a pseudo-diffusion coefficient, D*. We propose instead a bi-exponential IVIM model consisting of a slow pool, characterized by F slow and D* slow corresponding to the capillaries as in the ME model, and a fast pool, characterized by F fast and D* fast, related to larger vessels such as medium-size arterioles and venules. This model was validated experimentally and more information was retrieved by comparing the experimental signals to a dictionary of simulated IVIM signals. The influence of the pulse sequence, the repetition time and the diffusion encoding time was also studied. Finally, the IVIM sequence was applied to the study of an animal model of Alzheimer’s disease.

Le couplage neuro-vasculaire est un domaine grandissant. Ce dernier étudie les effets de l’activité cérébrale sur le comportement du flux sanguin cérébral (cerebral blood flow, CBF) et sur le flux des vaisseaux sanguins. Avec l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), il est possible d’obtenir des images comme les images pondérées par susceptibilité (susceptibility weighted imaging, SWI) pour voir les veines ou bien avec des images de temps de vol par angiographie (time-of-flight magnetic resonance angiography, TOF MRA) pour imager les artères. Ces images permettent d’avoir une représentation structurelle des vaisseaux dans le cerveau. Ce mémoire présente une méthode permettant la segmentation des vaisseaux sanguins à partir d’images structurelles afin d’en extraire les caractéristiques. En utilisant le masque de segmentation, il est possible de calculer le diamètre des vaisseaux ainsi que leur longueur. Avec l’aide de tels outils de segmentation automatique, nous avons conduit une étude permettant d’analyser le comportement des vaisseaux sanguins lors d’activités neuronales. Grâce à une stimulation visuelle, nous avons fait l’acquisition de deux images; la première dite au repos et la seconde avec stimulation. Nous avons pu comparer le diamètre dans chacune des images et ainsi obtenir la vasodilatation en millimètre, mais également en pourcentage, et cela pour chaque voxel. Nous avons également calculé la distance entre le site d’activation et un voxel pour observer l’amplitude de la vasodilatation en fonction de la distance. Tout ceci permet d’avoir une meilleure compréhension du système vasculaire du cerveau humain. / Abstract : The neurovascular coupling is a growing field; it studies the effects of cerebral activity on the behaviour of cerebral blood flow (CBF) and the blood vessels themselves. With the help of magnetic resonance imaging (MRI), it is possible to obtain images such as susceptibility weighted imaging (SWI) to see the veins or time-of-flight magnetic resonance angiography (TOF MRA) to visualize the arteries. These images allow having a structural representation of vessels in the brain. This thesis presents a method to segment blood vessels from structural images and extract their features. Using the segmentation mask, it is possible to calculate the diameter of the vessels as well as their length. With the help of such automatic segmentation tools, we conducted a study to analyze the behaviour of blood vessels during neuronal activities. Due to visual stimulation, we have acquired two images; one at rest and the other with stimulation. We compare the diameter in each of the images and obtain vasodilation in millimeters, but also as a percentage in each voxel. We also calculated the distance between the activation site and each voxel to see the magnitude of the vasodilation function of the distance. All this provides a better understanding of the vascular system of the human brain.

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive. / Functional MRI (fMRI) studies using the BOLD signal are done under the general assumption that the BOLD signal can be used as a direct index of neuronal activation. Studies of cognitive aging often compare BOLD signal amplitude and extent directly between younger and older groups, with the additional assumption that the relationship between neuronal activity and the hemodynamic response is unchanged across the lifespan. However, BOLD signal arises from an ambiguous mixture of changes in oxidative metabolism, blood flow and blood volume. Furthermore, previous studies have shown that several BOLD signal components may be changed during aging. More physiologically-specific information on blood flow and oxidative metabolism would allow a better understanding of these signal changes and of the physiological and cognitive changes seen with aging. The work presented here demonstrates techniques to estimate oxidative metabolism at rest and during performance of a task. These techniques are extensions of previous calibrated fMRI methods and the first method presented is based on a generalization of previous models to take into account both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content. The improved robustness and accuracy of this method, when used with a combined hypercapnia and hyperoxia breathing manipulation, is demonstrated in visual cortex and grey matter. The second technique presented builds on the generalization of the model and uses a combination of breathing manipulations including hypercapnia, hyperoxia and both simultaneously, to obtain experimentally-determined values of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the second part of this thesis, age-related vascular and metabolic changes are explored in a group of younger and older adults using a calibrated fMRI framework with a hypercapnia breathing manipulation and a modified Stroop task. Changes in baseline blood flow, vascular reactivity to the CO2 challenge and calibration parameter M were identified in the older participants. Potential biases in BOLD signal measurements in older adults arising from these physiological changes are discussed. Finally, the relationship between these cerebral changes and performance on the modified Stroop task, central vascular health and cardiovascular fitness are explored. The results of this thesis support the hypothesis that greater cardiovascular fitness is associated with improvements in central vascular function, contributing in turn to improved brain vascular health and cognition.

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive. / Functional MRI (fMRI) studies using the BOLD signal are done under the general assumption that the BOLD signal can be used as a direct index of neuronal activation. Studies of cognitive aging often compare BOLD signal amplitude and extent directly between younger and older groups, with the additional assumption that the relationship between neuronal activity and the hemodynamic response is unchanged across the lifespan. However, BOLD signal arises from an ambiguous mixture of changes in oxidative metabolism, blood flow and blood volume. Furthermore, previous studies have shown that several BOLD signal components may be changed during aging. More physiologically-specific information on blood flow and oxidative metabolism would allow a better understanding of these signal changes and of the physiological and cognitive changes seen with aging. The work presented here demonstrates techniques to estimate oxidative metabolism at rest and during performance of a task. These techniques are extensions of previous calibrated fMRI methods and the first method presented is based on a generalization of previous models to take into account both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content. The improved robustness and accuracy of this method, when used with a combined hypercapnia and hyperoxia breathing manipulation, is demonstrated in visual cortex and grey matter. The second technique presented builds on the generalization of the model and uses a combination of breathing manipulations including hypercapnia, hyperoxia and both simultaneously, to obtain experimentally-determined values of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the second part of this thesis, age-related vascular and metabolic changes are explored in a group of younger and older adults using a calibrated fMRI framework with a hypercapnia breathing manipulation and a modified Stroop task. Changes in baseline blood flow, vascular reactivity to the CO2 challenge and calibration parameter M were identified in the older participants. Potential biases in BOLD signal measurements in older adults arising from these physiological changes are discussed. Finally, the relationship between these cerebral changes and performance on the modified Stroop task, central vascular health and cardiovascular fitness are explored. The results of this thesis support the hypothesis that greater cardiovascular fitness is associated with improvements in central vascular function, contributing in turn to improved brain vascular health and cognition.

L'encéphalopathie associée au sepsis (EAS) est définie comme un dysfonctionnement cérébral diffus induit par une réponse systémique à une infection. Chez les patients septiques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a indiqué à la fois des anomalies de la substance grise (SG) et blanche (SB) associées à des troubles cognitifs graves, y compris le delirium. Pour améliorer notre compréhension des changements hémodynamiques, métaboliques et structuraux associés au sepsis, différentes séquences d'IRM ont été réalisées chez des rats ayant subi une injection ip de solution saline ou de lipopolysaccharide bactérien (LPS) 2,5h plus tôt ou une ligature et ponction caecale 24h plus tôt. Après ip LPS, l'IRM de contraste de phase a été réalisée pour étudier le flux des artères cérébrales antérieures et moyennes et le marquage des spins artériels (ASL) pour étudier la perfusion des structures cérébrales de la SB et SG. Des séquences d'imagerie par diffusion pondérée (DWI) ont été utilisées pour évaluer les changements structurels. Après la chirurgie CLP, ASL a été utilisé pour étudier les changements de la microcirculation. L'imagerie pondérée en T2, l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et les statistiques spatiales basées sur les faisceaux (TBSS) ont été réalisées pour caractériser les événements structurels dans différentes structures cérébrales. Après imagerie, les animaux ont été sacrifiés et leur cerveau a été traité pour l'histologie afin de détecter l'enzyme synthétisant les prostaglandines vasoactives cyclooxygénase-2 (COX-2) et le canal hydrique astrocytaire aquaporin-4 (AQP4) dont l'expression peut être régulée à la hausse, évaluer la présence d'immunoglobulines périvasculaires (Ig) indiquant une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et étudier la morphologie des glies puisque la microglie et l’astroglie changent de morphologie lors des conditions inflammatoires. L'IRM n'a indiqué aucun changement hémodynamique dans la substance grise après l'administration de ip LPS, alors qu'une perfusion cérébrale accrue a été montrée au niveau du corps calleux comme indiqué par l'ASL. DTI a indiqué une augmentation de la diffusion des molécules d’eau parallèlement aux fibres du corps calleux. Ces changements étaient accompagnés d'une dégradation de BHE dans la SB ainsi que la substance grise corticale et striatale adjacente tel est indiqué par la présence périvasculaire d'IgG, sans aucun changement majeur de COX-2 vasculaire ou de morphologie des glies du coprs calleux. Le dysfonctionnement du SNC induit par le sepsis a résulté en une augmentation du contraste pondéré en T2 dans le cortex, le striatum et la base du cerveau, une diminution de la perfusion sanguine dans le cortex et une augmentation de la diffusion hydrique du corps calleux et du striatum ventral. Ces changements ont été associés dans la SB à des modifications de la morphologie des glies et dans la substance grise à une expression constitutive de COX-2 et AQP4 plus faible dans le cortex cérébral. La comparaison entre CLP ayant subit ou non une IRM sous anesthésie à l'isoflurane a montré une réponse inflammatoire réduite tel est indiqué par l'expression de COX- 2, une activation réduite des glies ainsi qu’une lésion réduite de la BHE dans le CLP subissant une IRM sous anesthésie. Collectivement, nos résultats suggèrent que des changements hémodynamiques peuvent survenir en l'absence de flux altéré dans les artères irriguant le cerveau antérieur. Ensuite, l'altération de la structure de la SB est une étape précoce de la pathogenèse de l’EAS qui peut résulter soit de la dégradation de la BHE, soit de l'activation des glies. Cette étude sous-tend l'effet délétère d'une seule exposition à l'anesthésie à l'isoflurane qui peut être atténuée par une seconde exposition chez les rats ayant subi une laparotomie ainsi que les effets de l'inflammation systémique induite par le CLP sur les glies pouvant être atténués par imagerie sous anesthésie à l'isoflurane. / Sepsis-associated encephalopathy (SAE) refers to central nervous system dysfunction during the systemic inflammatory response to infection. In septic patients with encephalopathy MRI has indicated both gray and white matter abnormalities that were associated with worse cognitive outcome including delirium. To improve our understanding of sepsis-associated hemodynamic, metabolic, and structural changes, different MRI sequences were performed in rats that either underwent an i.p injection of saline or bacterial lipopolysaccharide (LPS) 2.5h earlier or cecal ligation and puncture (CLP) 24h earlier. After ip LPS, phase contrast MRI was performed to study anterior and middle cerebral arteries flow and Arterial Spin Labeling (ASL) to study perfusion of white and grey matter brain structures. Diffusion Weighted Imaging (DWI) sequences was used to assess structural changes. After CLP surgery, ASL was used to study microcirculation changes. T2-Weighted Imaging, Diffusion Tensor Imaging (DTI) and tract-based spatial statistics (TBSS) were performed to characterize structural events in different brain structures. After imaging, animals were sacrificed and their brains processed for histology to detect the vasoactive prostaglandin-synthesizing enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) and the astrocytic aquaporin-4 water channel (AQP4) the expression of which can be upregulated during inflammation, to assess the presence of perivascular immunoglobulins (Ig) indicating blood-brain barrier (BBB) leakage and to study glia cell morphology as both microglia and astrocytes are known to change their morphology in inflammatory conditions. Magnetic resonance rat brain imaging indicated no hemodynamic changes in the grey matter after ip LPS administration while an increased CBF was shown in corpus callosum white matter as indicated by ASL. DTI indicated increased water diffusion parallel to fibers of the corpus callosum white matter. These changes were accompanied by BBB breakdown in the white matter and adjacent cortical and striatal grey matter as indicated by the perivascular presence of IgG, but no major changes in vascular COX-2 or white matter glia cell morphology. CLP induced sepsis-associated CNS dysfunction resulted in higher T2-weighted contrast intensities in the cortex, striatum and base of the brain, decreased blood perfusion distribution to the cortex and increased water diffusion in the corpus callosum and ventral striatum compared to sham surgery. These changes were associated in the white matter with modifications in glia cells morphology and in the grey matter with lower expression of constitutive COX-2 expression and AQP4 in the cerebral cortex. The comparison between CLP that underwent or not MRI under isoflurane anesthesia indicated reduced inflammatory response as indicated by COX-2 expression, reduced glia activation and reduced BBB damage in CLP that underwent MRI under isoflurane anesthesia. Collectively, our results suggest that hemodynamic changes may occur in the absence of altered flow in forebrain irrigating arteries. Then, altered white matter structure is an early step in SAE pathogenesis that may result either from BBB breakdown or glial cells activation. This study underlies the deleterious effects of a single exposure to isoflurane anesthesia that may be mitigated by a second exposure in sham-operated rats and the effects of CLP-induced systemic inflammation on glial cells that can be attenuated by imaging under isoflurane anesthesia.

Ce mémoire est séparé en deux volets, tous deux axés sur la spectroscopie proche infra-rouge (NIRS) pour la quantification des paramètres hémodynamiques. La NIRS est principalement basée sur la mesure des coefficients d'absorption (μa) et de dispersion (μs’) des tissus afin de retrouver les concentrations d'oxy- et de déoxyhémoglobine dans le sang. L'imagerie à l'aide de la NIRS est basée sur le parcours des photons à travers le tissu biologique à différentes longueurs d'onde du spectre proche infra-rouge. Le premier appareil de NIRS dont il sera question est un appareil de spectroscopie résolue dans le temps. Ce type de système retrouve des concentrations absolues d'hémoglobine à l'aide d'un bandeau placé sur la peau d’un sujet, dans ce cas-ci sur le front. Le modèle d’analyse des données permet la séparation des contributions extra-cérébrales et cérébrales aux données. Cette méthode fournit des données plus exactes sur la saturation en oxygène du cerveau, par rapport à un modèle homogène où le signal est contaminé par les couches superficielles. Une étude sur les changements hémodynamiques cérébraux de jeunes adultes pendant une activité physique a été réalisée, et l’article en détaillant les résultats est transcrit au chapitre 2. Le chapitre 3 comprend un retour sur cette étude et aborde les possibilités de travaux futurs. La seconde partie de mes travaux s’est déroulée sous forme de stage en entreprise durant l’été 2016. Sous la supervision de Dennis Hueber, Ph. D., et Beniamino Barbieri, Ph. D., j’ai effectué des recherches portant sur un appareil de NIRS manufacturé par la compagnie ISS Inc. et dont un prototype se trouve actuellement dans le laboratoire de mon superviseur Mathieu Dehaes, Ph. D. Cet appareil combine deux modalités d’imagerie optique, soit la NIRS dans le domaine des fréquences et la spectroscopie de corrélation diffuse. Le chapitre 4 détaille les tâches que j’ai réalisées durant ce temps, de même que les résultats des analyses que j’ai effectuées. / This master’s thesis is separated in two phases, both focused on near infrared spectroscopy for the quantification of hemodynamic parameters. NIRS is based on the measure of absorption (μa) and scattering (μs’) coefficients of tissues in order to recover the oxy- and deoxyhemoglobin concentrations in the blood. Its results are based on the photon propagation in tissue at different near-infrared wavelengths. The first NIRS system used during my studies is a time-resolved spectroscopy system. This device allowed us to retrieve absolute hemoglobin concentrations using a headband placed over the subject’s skin and centered on their forehead. The data analysis model which we used allowed us to separate extra-cerebral and cerebral contributions of the signal. This method yielded quantitative absolute measures of cerebral oxygen saturation as opposed to the traditional homogenous model where the signal is contaminated by superficial layers. A study on cerebral hemodynamic changes in young adults during exercise was conducted, and the published article detailing its results is transcribed in Chapter 2. Chapter 3 includes a review of this study and discusses potential future works. The second part of my research consisted in an industrial internship during the summer of 2016. Under the supervision of Dennis Hueber, Ph. D., and Beniamino Barbieri, Ph. D., I have worked on a NIRS device manufactured by ISS Inc., a prototype of which is currently in the laboratory of my supervisor Mathieu Dehaes, Ph. D. This device combines two NIRS modalities: frequency-domain NIRS and diffuse correlation spectroscopy. Chapter 4 details the work I have performed at ISS and the results of my research and analysis.

The BOLD contrast employed in functional MRI studies is an ambiguous signal composed of changes in blood flow, blood volume and oxidative metabolism. In situations where the vasculature and metabolism may have been affected, such as in aging and in certain diseases, the dissociation of the more physiologically-specific components from the BOLD signal becomes crucial. The latest generation of calibrated functional MRI methods allows the estimation of both resting blood flow and absolute oxygen metabolism. The work presented here is based on one such proof-of-concept approach, dubbed QUO2, whereby taking into account, within a generalized model, both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content during a combination of hypercapnia and hyperoxia breathing manipulations, yields voxel-wise estimates of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the first part of this thesis, the QUO2 acquisition protocol and data analysis were revisited in order to enhance the temporal stability of individual blood flow and BOLD responses, consequently improving reliability of the model-derived estimates. Thereafter, an assessment of the within and between-subject variability of the optimized QUO2 measurements was performed on a group of healthy volunteers. In parallel, an analysis was performed of the sensitivity of the model to different sources of random and systematic errors, respectively due to errors in measurements and choice of assumed parameters values. Moreover, the various impacts of the oxygen concentration administered during the hyperoxia manipulation were evaluated through a simulation and experimentally, indicating that a mild hyperoxia was beneficial. Finally, the influence of Alzheimer’s disease in vascular and metabolic changes was explored for the first time by applying the QUO2 approach in a cohort of probable Alzheimer’s disease patients and age-matched control group. Voxel-wise and region-wise differences in resting blood flow, oxygen extraction fraction, oxidative metabolism, transverse relaxation rate constant R2* and R2* changes during hypercapnia were identified. A series of limitations along with recommended solutions was given with regards to the delayed transit time, the susceptibility artifacts and the challenge of performing a hypercapnia manipulation in cohorts of elderly and Alzheimer’s patients. / Le contraste BOLD employé dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) provient d’une combinaison ambigüe de changements du flux sanguin cérébral, du volume sanguin ainsi que du métabolisme oxydatif. Dans un contexte où les fonctions vasculaires ou métaboliques du cerveau ont pu être affectées, tel qu’avec l’âge ou certaines maladies, il est crucial d’effectuer une décomposition du signal BOLD en composantes physiologiquement plus spécifiques. La dernière génération de méthodes d’IRMf calibrée permet d’estimer à la fois le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif au repos. Le présent travail est basé sur une telle technique, appelée QUantitative O2 (QUO2), qui, via un model généralisé, prend en considération les changements du flux sanguin ainsi que ceux en concentrations sanguine d’O2 durant des périodes d’hypercapnie et d’hyperoxie, afin d’estimer, à chaque voxel, la fraction d’extraction d’oxygène et le métabolisme oxydatif au repos. Dans la première partie de cette thèse, le protocole d’acquisition ainsi que la stratégie d’analyse de l’approche QUO2 ont été revus afin d’améliorer la stabilité temporelle des réponses BOLD et du flux sanguin, conséquemment, afin d’accroître la fiabilité des paramètres estimés. Par la suite, une évaluation de la variabilité intra- et inter-sujet des différentes mesures QUO2 a été effectuée auprès d’un groupe de participants sains. En parallèle, une analyse de la sensibilité du model à différentes sources d’erreurs aléatoires (issues des mesures acquises) et systématiques (dues aux assomptions du model) a été réalisée. De plus, les impacts du niveau d’oxygène administré durant les périodes d’hyperoxie ont été évalués via une simulation puis expérimentalement, indiquant qu’une hyperoxie moyenne était bénéfique. Finalement, l’influence de la maladie d’Alzheimer sur les changements vasculaires et métaboliques a été explorée pour la première fois en appliquant le protocole QUO2 à une cohorte de patients Alzheimer et à un groupe témoin du même âge. Des différences en terme de flux sanguin, fraction d’oxygène extraite, métabolisme oxydatif, et taux de relaxation transverse R2* au repos comme en réponse à l’hypercapnie, ont été identifiées au niveau du voxel, ainsi qu’au niveau de régions cérébrales vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Une liste de limitations accompagnées de recommandations a été dressée en ce qui a trait au temps de transit différé, aux artéfacts de susceptibilité magnétique, de même qu’au défi que représente l’hypercapnie chez les personnes âgées ou atteintes de la maladie d’Alzheimer.