Background:  Betel nut (BN) or Areca nut (AN) chewing habits on its own or with other ingredients including chewing tobacco are highly prevalent in many South East Asian countries as well as among the migrants from these countries residing around the world. The major alcaloid arecoline in betel nut has been found to carcinogenic and to be associated with a range of health risks, including negative effects on pregnancy outcomes.  It is also reportedly associated with nutritional deficiencies including lower folate status among men and women. Pregnancy imposes stress on folate stores because of increased requirements for growth of maternal tissues, the fetus and the placenta.  Folate deficiency during pregnancy is a major public health concern as it is associated with many adverse health outcomes including neural tube defects, low birth weight, preterm birth, delayed maturation of the nervous system, growth retardation and megaloblastic anemia. Aim: To evaluate the association between betel nut use and folate status among pregnant women in Matlab, Bangladesh. Design: A secondary analysis of data from the Maternal and Infant Nutrition Intervention in Matlab (MINIMat) trial.  A sub sample of pregnant women aged 14-50 years and living in the study area Matlab with available serum folate measurements (N= 730) was included in this study. Outcome variable was folate level and folate deficiency and the independent variable was betel nut consumption.  Logistic regression analysis and analyses of covariance (ANCOVA) were done. Results were adjusted for potential confounders. Results: Two-thirds (63%) of the women consumed betel nut and 17% had folate deficiency. Women who consumed betel nut combined with  chewing  tobacco were 2.57 times more likely to have folate deficiency (OR = 2.57; 95% CI = 1.23-5.36; p =0.012;) and  betel nut consumption 2-3 times/day was significantly associated with folate deficiency among users (OR = 2.51; 95% CI = 1.07–5.92; p =0.035). Mean serum folate levels were significantly lower among betel nut users as compared to non-users. Conclusion: Betel nut consumption combined with chewing tobacco is associated with lower serum folate level or folate deficiency among pregnant women in Matlab in Bangladesh. Strategies are needed for prevention and control of betel nut consumption in order to prevent adverse health outcomes. There is a need of more knowledge regarding betel nut use and other combined substances to distinguish their individual effects on folate deficiency.

In der vorliegenden experimentell durchgeführten Dissertation wurden neue Mutationen im FOLR1-Gen molekular charakterisiert. Die untersuchten Mutationen führten zu Veränderungen im Folatrezeptor α, einem von Zellen des Plexus choroideus exprimierten Protein, welches den Haupttransporter von  5-MTHF über die Blut-Liquor-Schranke darstellt. Mutationen im FOLR1-Gen sind kürzlich als Ursache einer zerebralen Folattransport-Defizienz identifiziert worden. Diese Erkrankung gehört zu einer Gruppe neurologischer Störungen, die sich durch isoliert niedrige Liquorfolatwerte  auszeichnen und zusammenfassend als zerebrale Folatdefizienz bezeichnet werden. Die zerebrale Folattransportdefizienz manifestiert sich typischerweise im frühen Kleinkindesalter und äußert sich klinisch in Form einer chronisch-progredienten psychomotorischen Regression mit zerebralen Krampfanfällen und einer durch MRT nachweisbaren Myelinisierungsstörung. Eine Substitution mit  5‘-Formyltetrahydrofolat konnte bei der Mehrzahl der identifizierten Patienten eine partielle Remission der Symptome bewirken.  Im Rahmen dieser Arbeit wurden vier Mutationen im FOLR1-Gen hinsichtlich ihrer molekularen Auswirkungen auf die Proteinxpression, die Funktionalität bzw. Rezeptor-Bindungsfähigkeit und die Lokalisation des Proteins untersucht. Bei den Mutationen handelt es sich um zwei neue, aus Patienten-DNS identifizierte Punktmutationen, p.C169Y und p.N222S, sowie die bereits beschriebenen FRα-Mutanten p.C105R und FRα p.K44_P49dup.  Die heterologe Expression der mutanten Folatrezeptoren zeigte in Westernblot-Analysen keine signifikanten Veränderungen der Protein-Expressionsrate, verglichen mit dem Wildtyp-Protein. Allerdings bestand eine stark verminderte Rezeptor-Folsäurebindung in radioaktiven Bindungsassays. Ein funktioneller Unterschied zwischen den einzelnen Mutanten konnte im Verlauf der Experimente identifiziert werden. Die FRα-Proteinmutanten p.N222S und p.K44_P49dup zeigten verglichen mit den anderen Mutanten eine höhere Folsäure-Restbindung von ca. 20 % des Wildtypproteins. Im Rahmen von Immunfluoreszenzmikroskopien konnte gezeigt werden, dass die FRα-Mutante p.K44_P49dup partiell zellmembranständig, entsprechend dem FRα-Wildtyp, exprimiert wurde. Die übrigen untersuchten Proteinmutanten zeigten in intrazellulären Kompartimenten zumindest teilweise eine Kolokalisation mit dem Marker des endoplasmatischen Retikulums. Alle Untersuchungen wurden mit transfizierten CHO-K1-Zellen durchgeführt und konnten in zwei polaren Zelllinien, immortalisierten Epithelzellen des Plexus choroideus (Z310) und humanen Leberzellkarzinomzellen (HepG2) bestätigt werden. Die Ergebnisse dieser Dissertation sind Bestandteil einer kürzlich in BRAIN veröffentlichten Arbeit (Grapp et al. 2012) und tragen zum besseren Verständnis der molekularen Grundlagen der zerebralen Folattransport-Defizienz, einer neuerkannten, behandelbaren neuropädiatrischen Erkrankung, bei. Die  Pathogenität der untersuchten FOLR1-Mutationen wird auf molekularer Ebene belegt. Die Bedeutung dieser molekulargenetischen Untersuchungen besteht darin, dass eine frühzeitige Folat-Behandlung erkrankter Kinder zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome führt.

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