Las enfermedades infecciosas desatendidas constituyen un serio problema de salud pública que afecta principalmente a las zonas geográficas de menores recursos. Los pacientes pediátricos son considerados un grupo muy vulnerable, siendo más susceptible a las infecciones parasitarias que la población adulta. El praziquantel es un antihelmíntico ampliamente utilizado para el tratamiento y prevención de varias parasitosis, principalmente aquellas causadas por el parásito Schistosoma. En la actualidad, el praziquantel se administra únicamente por vía oral, y no existen formulaciones adecuadas destinadas a la población pediátrica. Dada su baja solubilidad acuosa y alta permeabilidad, se lo enmarca en la Clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Esta baja solubilidad condiciona fuertemente la disolución del fármaco, convirtiendo a ésta en la etapa limitante para su posterior absorción. En consecuencia, se requiere la administración de dosis elevadas, lo que ocasiona una mayor probabilidad de reacciones adversas y dificultad para la administración del fármaco en pacientes pediátricos, ya que se requiere la utilización de comprimidos de gran tamaño. Por ello, el praziquantel resulta un buen candidato para mejorar su perfil biofarmacéutico mediante herramientas tecnológicas que aumenten su solubilidad acuosa y velocidad de disolución. Entre la vasta cantidad de estrategias disponibles para superar tales limitaciones, en esta Tesis se utilizó particularmente la reducción del tamaño de partículas. Concretamente, la aplicación de Homogeneización de Alta Presión fue la técnica seleccionada para obtener las nanosuspensiones de praziquantel. Además, la incorporación de los sistemas desarrollados en formas farmacéuticas aptas para la población pediátrica también fue abordada. En el Capítulo 1 se describe la relevancia de las enfermedades infecciosas desatendidas, así como el desarrollo de formulaciones destinadas a la población pediátrica. También se describen las principales características de las nanosuspensiones como posible alternativa para superar problemas de solubilidad de los fármacos. En el Capítulo 2 se presentan todos los materiales utilizados en las distintas etapas de desarrollo y las técnicas implementadas para caracterizar las materias primas y los productos obtenidos. En el Capítulo 3 se presenta el diseño de las nanosuspensiones de praziquantel mediante la metodología de homogeneización de alta presión, así como la selección de los excipientes más adecuados para su elaboración. Posteriormente, se aborda la caracterización realizada sobre las nanosuspensiones más promisorias, en términos fisicoquímicos y biofarmacéuticos. En el Capítulo 4 se expone la optimización, mediante secado por atomización, de una de las nanosuspensiones elaboradas en el Capítulo 3, seleccionada en base al mejor desempeño obtenido en su disolución in vitro. Además se incluye el desarrollo de una forma farmacéutica extemporánea, que consiste en el polvo secado por atomización y posteriormente redispersado en un vehículo adecuado. Asimismo, se llevó a cabo la caracterización tanto del polvo como del producto redispersado, en términos fisicoquímicos y biofarmacéuticos. En el Capítulo 5 se presenta el desarrollo de gomas masticables conteniendo praziquantel nanoparticulado, incorporado tanto en forma de nanosuspensión como de polvo resuspendido. Asimismo, se realizó una caracterización que incluyó propiedades fisicoquímicas, farmacéuticas y mecánicas. Por último, en el Capítulo 6 se presentan las conclusiones generales de esta Tesis, junto a los principales aspectos a considerar en trabajos futuros. De esta forma, se logró aplicar exitosamente una combinación de procesos tecnológicos a fin de mejorar propiedades biofarmacéuticas desfavorables del praziquantel, y obtener formas farmacéuticas aptas para la administración pediátrica, actualmente no disponibles en el mercado. / Neglected infectious diseases constitute a serious public health problem that mainly affects geographical areas of lower resources. Pediatric patients are considered a very vulnerable group, being more susceptible to parasitic infections than the adult population. Praziquantel is an anthelmintic widely used for the treatment and prevention of several parasitosis, mainly those caused by the Schistosoma parasite. Currently, praziquantel is administered merely by oral route and there are no suitable formulations intended for the pediatric population. Due to its low aqueous solubility and high permeability, praziquantel belongs to Class II in the Biopharmaceutical Classification System. This low solubility strongly affects the drug dissolution, becoming the limiting step for its subsequent absorption. Consequently, the administration of high doses is required, which causes a greater probability of adverse reactions and difficulty for the drug administration to pediatric patients, since the use of large tablets is required. Therefore, praziquantel is an interesting candidate for the improvement of its biopharmaceutical profile through the application of technological tools that increase its aqueous solubility and dissolution rate. Among the large number of strategies available to overcome such limitations, in this Thesis particle size reduction was particularly used. Specifically, High Pressure Homogenization was the selected technique to obtain praziquantel nanosuspensions. In addition, the incorporation of the developed systems into pharmaceutical forms suitable for pediatric population was also addressed. In Chapter 1, it is described the importance of neglected infectious diseases, as well as the development of formulations for the pediatric population. In addition, the main characteristics of nanosuspensions, as a possible alternative to overcome drug solubility problems, are also described. In Chapter 2, it is presented all the materials that have been used at the different development stages, and the techniques implemented to characterize the raw materials and the obtained products. In Chapter 3, it is presented the design of praziquantel nanosuspensions by the application of High Pressure Homogenization, as well as the selection of the most suitable excipients for its development. Subsequently, the characterization of the most promising nanosuspensions is addressed, in physicochemical and biopharmaceutical terms. In Chapter 4, it is described the optimization, by spray drying, of a nanosuspension described in Chapter 3, and selected based on the obtained in vitro dissolution performance. In addition, it is also included the development of an extemporaneous pharmaceutical form, which consists of the spray-dried powder and subsequently redispersed in a suitable vehicle. Likewise, the characterization of the powder as well as the redispersed product was carried out, in physicochemical and biopharmaceutical terms. In Chapter 5, it is presented the development of chewable gels containing nanoparticulate praziquantel, incorporated as nanosuspension or redispersed powder. Furthermore, the characterization of these products was carried out, including physicochemical, pharmaceutical and mechanical properties. In Chapter 6, the general conclusions of this Thesis are presented, as well as the main aspects to be considered for future works. In this sense, a combination of technological processes was successfully applied to improve unfavorable biopharmaceutical properties of praziquantel and obtain suitable pharmaceutical forms for pediatric administration, currently not available in the pharmaceutical market.

In the present work, a study of the preparation of new formulations of acrylic bone cements (ABC) has been carried, to obtain materials with capacity for controlled drug delivery of medicaments useful in the therapeutic treatment of osteoporosis. The main research line has been focused on the partial modification of the solid phase of the conventional formulation of ABC, by substituting part of the PMMA beads with different microparticles of synthetic as well as natural biodegradable polymers. The incorporation of these polymers to the conventional formulation, with a structure based on PMMA, has been focused on two well defined points of view: as a structural component, and as a model component to study its delivery from the material to the external medium, to determine the capacity of the formulation for drug delivery. The work was finished with the evaluation of the capacity of controlled release of proteins and the determination of biocompatibility. / En este trabajo se ha llevado a cabo el estudio de nuevas formulaciones de cementos óseos acrílicos (COA) para su posterior evaluación como sistema de liberación controlada de medicamentos útiles en el tratamiento terapéutico de la osteoporosis. El trabajo se ha fundamentado en la modificación parcial de la fase sólida de los COA, mediante la substitución parcial de las microesferas de PMMA, por diferentes micropartículas de polímeros biodegradables, tanto de naturaleza sintética como natural. La incorporación de estos polímeros a la formulación del COA convencional, cuya estructura polimérica básica es el PMMA, ha sido enfocada desde dos puntos de vista bien diferenciados: como un componente estructural, que aporta resistencia mecánica al material, o como un componente que nos permita determinar la capacidad de liberación de un fármaco como el Ibandronato o de una proteína modelo como el colágeno hidrolizado. Finalmente se ha evaluado la biocompatibilidad de los COA modificados.

Tesis por compendio / [ES] El principal objetivo de la presente tesis doctoral se ha centrado en la obtención, desarrollo y caracterización de nuevas formulaciones de alto rendimiento medioambiental a partir de la utilización de poliésteres y poliamidas de origen renovable para el sector del envase y embalaje. A lo largo de todo el proceso de investigación, se han abordado y evaluado diferentes frentes de mejora con el objetivo de mejorar al máximo las propiedades de estos materiales desde un punto de vista altamente eficiente para el medio ambiente. Para este cometido, se han analizado desde diferentes tipos de mezclas binarias y ternarias, hasta la incorporación de cargas y refuerzos naturales, incorporación de aditivos y utilización de plastificantes capaces de solventar problemas de fragilidad y adhesión ligados a ciertos poliésteres como el PLA. En la primera fase de la tesis se han analizado y estudiado la miscibilidad y propiedades mecánicas, térmicas y morfológicas de mezclas ternarias y binarias basadas en poliéster como el PHBH o el PLA como elementos principales. Se ha utilizado la extrusión reactiva (REX) consiguiendo resultados muy positivos con la incorporación de materiales como el PCL, TPS y PBAT a los poliésteres anteriormente comentados. Se ha mejorado la miscibilidad entre los distintos componentes, a partir de elementos como el ESAO o agentes compatibilizadores como PE-g-MA, PE-co-GMA y DCP, y sobretodo, MLO como compatibilizante natural, para desarrollar plásticos totalmente renovables con ductilidad y tenacidad mejoradas para su aplicación en el sector envase y embalaje. Dentro de las mezclas binarias, la combinación del PLA con un polietileno de origen renovable ha resultado ser una solución prometedora dentro del sector del envase y embalaje. Por otro lado, para mejorar los problemas de tenacidad y el coste del PLA, se han evaluado y analizado la incorporación de aditivos y cargas naturales. La utilización de aceites naturales derivados de la soja, linaza y cáñamo han mejorado en gran medida la ductilidad del PLA. Además, estos aceites se han combinado con cargas derivadas de la cáscara de almendra y la piel de naranja en proporciones de hasta un 30%, consiguiendo un buen equilibrio de propiedades mecánicas y obteniendo WPCs capaces de ser altamente eficientes y rentables en algunas aplicaciones de envasado. En la búsqueda de polímeros respetuosos por el medio ambiente, se han evaluado las propiedades de diferentes poliamidas de base biológica, y se ha seleccionado la PA1010 como candidata perfecta, gracias a sus excelentes propiedades y a su origen 100% renovable. En este contexto, se ha estudiado la viabilidad de incorporar fibras naturales como refuerzo, con unos resultados muy prometedores para las fibras de pizarra, consiguiendo mejoras de resistencia máxima de más del doble con elementos totalmente naturales. Hay que resaltar que la combinación de la PA1010 y el PLA con diferentes agentes naturales como el ELO y el MLO para la fabricación de films, han dado como resultado una notable mejora en las propiedades mecánicas, y sobre todo, una mejora en el efecto barrera al oxígeno. En la última fase de la tesis, se ha optimizado la extracción de elementos antioxidantes como el ácido gálico a partir de residuos agroalimentarios. La incorporación de este elemento en el PLA ha dado como resultado la fabricación de films para envases activos, favoreciendo en gran medida su aplicación en el sector del envasado de alimentos. Además, se ha corroborado el efecto que posee este tipo de antioxidante natural en la preservación de films de bio-HDPE frente a agentes externos como la temperatura y la radiación UV. Por último, se ha conseguido mejorar en gran medida la ventana de procesamiento y las propiedades mecánicas y térmicas de las mezclas de biopolímeros de PA1010 y bio-HDPE. / [EN] The main objective of this doctoral thesis has been focused on obtaining, developing and characterizing new formulations with high environmental performance from the use of polyesters and polyamides of renewable origin for the packaging sector. Throughout the research process, different improvement fronts have been addressed and evaluated with the aim of improving the properties of these materials to the maximum from a highly efficient point of view for the environment. For this purpose, different types of binary and ternary mixtures have been analysed, as well as the incorporation of natural fillers and reinforcements, the incorporation of additives and the use of plasticisers capable of solving problems of fragility and adhesion linked to certain polyesters such as PLA. In the first phase of the thesis, the miscibility and mechanical, thermal and morphological properties of ternary and binary mixtures based on polyester such as PHBH or PLA as main elements have been analysed and studied. Reactive extrusion (REX) has been used, obtaining very positive results with the incorporation of materials such as PCL, TPS and PBAT to the previously mentioned polyesters. Miscibility between the different components has been improved, using elements such as ESAO or compatibilizing agents such as PE-g-MA, PE-co-GMA and DCP, and above all, MLO as a natural compatibilizer, to develop totally renewable plastics with improved ductility and tenacity for application in the packaging sector. Within binary mixtures, the combination of PLA with a polyethylene of renewable origin has proved to be a promising solution within the packaging sector. On the other hand, to improve the toughness problems and the cost of PLA, the incorporation of additives and natural fillers has been evaluated and analysed. The use of natural oils derived from soya, flax and hemp has greatly improved the ductility of PLA. In addition, these oils have been combined with fillers derived from almond shells and orange peel in proportions of up to 30%, achieving a good balance of mechanical properties and obtaining WPCs capable of being highly efficient and cost-effective in some packaging applications. In the search for environmentally friendly polymers, the properties of different bio-based polyamides have been evaluated, and PA1010 has been selected as a perfect candidate thanks to its excellent properties and 100% renewable origin. In this context, the viability of incorporating natural fibres as reinforcement has been studied, with very promising results for slate fibres, achieving maximum resistance improvements of more than double with totally natural elements. It should be noted that the combination of PA1010 and PLA with different natural agents such as ELO and MLO for the manufacture of films, have resulted in a significant improvement in mechanical properties, and above all, an improvement in the oxygen barrier effect. In the last phase of the thesis, the extraction of antioxidant elements such as gallic acid from food waste has been optimized. The incorporation of this element in PLA has resulted in the manufacture of films for active packaging, greatly favoring its application in the food packaging sector. In addition, the effect of this type of natural antioxidant on the preservation of bio-HDPE films against external agents such as temperature and UV radiation has been corroborated. Finally, the processing window and the mechanical and thermal properties of PA1010 and bio-HDPE biopolymer blends have been greatly improved. / [CA] El principal objectiu de la present tesi doctoral s'ha centrat en l'obtenció, desenvolupament i caracterització de noves formulacions d'alt rendiment mediambiental a partir de la utilització de polièsters i poliamides d'origen renovable per al sector de l'envàs i embalatge. Al llarg de tot el procés d'investigació, s'han abordat i avaluat diferents fronts de millora amb l'objectiu de millorar al màxim les propietats d'aquests materials des d'un punt de vista altament eficient per al medi ambient. Amb aquest objectiu, s'han analitzat des de diferents tipus de mescles binàries i ternàries, fins a la incorporació de càrregues i reforços naturals, incorporació d'additius i utilització de plastificants capaços de solventar problemes de fragilitat i adhesió lligats a certs polièsters com el PLA. En la primera fase de la tesi s'han analitzat i estudiat la miscibilitat i propietats mecàniques, tèrmiques i morfològiques de mescles ternàries i binàries basades en polièster com el PHBH o el PLA com a elements principals. S'ha utilitzat l'extrusió reactiva (REX) aconseguint resultats molt positius amb la incorporació de materials com el PCL, TPS i PBAT als polièsters anteriorment comentats. Per a la millora de la miscibilitat entre els diferents components, s'han utilitzat elements com el ESAO o agents compatibilitzants com a PE-g-MA., PE-co-GMA i DCP, i sobretot, MLO com compatibilitzant natural, per a desenvolupar plàstics totalment compostables amb ductilitat i tenacitat millorades per a la seua aplicació en el sector envase i embalatge. Dins de les mescles binàries, la combinació del PLA amb un polietilé d'origen renovable ha resultat ser una solució prometedora dins del sector de l'envàs i l'embalatge. D'altra banda, per a millorar els problemes de tenacitat i el cost del PLA, s'han avaluat i analitzat la incorporació d'additius i càrregues naturals. La utilització d'olis naturals derivats de la soja, llinosa i cànem han millorat en gran manera la ductilitat del PLA. A més, aquests olis s'han combinat amb càrregues derivades de la corfa d'ametla i la pell de taronja en proporcions de fins a un 30%, aconseguint un bon equilibri de propietats mecàniques i obtenint WPCs capaços de ser altament eficients i rendibles en algunes aplicacions d'envasament. Dins de la cerca de polímers respectuosos pel medi ambient, s'han avaluat les propietats de diferents poliamides de base biològica, i s'ha seleccionat la PA1010 com a candidata perfecta gràcies a les seues excel¿lents propietats i al seu origen 100% renovable. En aquest context, s'ha estudiat la viabilitat d'incorporar fibres naturals com a reforç, amb uns resultats molt prometedors per a les fibres de pissarra, aconseguint uns resultats de resistència màxima de més del doble amb elements totalment naturals. Hi ha que ressaltar que la combinació de la PA1010 amb el PLA amb diferents agents naturals com el ELO i el MLO per a la fabricació de films atorga una millora notable per a la fabricació de films, gràcies a la seua notable millora en les propietats mecàniques i dúctils, i sobretot, la millora en l'efecte barrera a l'oxigen. En l'última fase de la tesi, s'ha optimitzat l'extracció d'elements antioxidants com l'àcid gàl¿lic a partir de residus agroalimentaris. La incorporació d'aquest element en el PLA ha donat com a resultat la fabricació de films i envasos actius, afavorint en gran manera la seua aplicació en el sector de l'envasament d'aliments. A més, s'ha avaluat l'efecte que posseeix aquest tipus d'antioxidant natural en la preservació de films de bio-HDPE enfront d'agents externs com la temperatura i la radiació UV. Finalment, s'ha aconseguit millorar en gran manera la finestra de processament i les propietats mecàniques i tèrmiques de les mescles de biopolímers com PA1010 i bio-HDPE. / Al ministerio de Educación Cultura y Deporte por el apoyo financiero a través de la ayuda otorgada (FPU15/03812). A la Conselleria d'Educació, Cultura i Esport de la Generalitat Valenciana por el apoyo financiero a través de la ayuda otorgada (ACIF/2016/182). Al ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICIU) por el soporte financiero de este trabajo con el proyecto MAT2017-84909-C2-2-R. / Quiles Carrillo, LJ. (2020). Desarrollo y optimización de nuevos materiales poliméricos, mezclas y compuestos de alto rendimiento medioambiental a partir de poliésteres y poliamidas procedentes de recursos renovables de interés en el sector envase y embalaje [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/147479 / Compendio

La tesis se centra en el desarrollo de técnicas numéricas específicas para la resolución de problemas de mecánica de sólidos, tomando como referencia aquellos que involucran geomateriales (suelos, rocas, materiales granulares,...). Concretamente, se tratan los siguientes puntos: 1) formulaciones Arbitrariamente Lagrangianas Eulerianas (ALE) para problemas con grandes desplazamientos del contorno; 2) métodos de resolución para problemas no lineales en el campo de la mecánica de sólidos y 3) modelización del comportamiento mecánico de materiales granulares mediante leyes constitutivas elastoplásticas. Las principales aportaciones de la tesis son: el desarrollo de una formulación ALE para modelos hyperelastoplásticos y el cálculo de operadores tangentes para distintas leyes constitutivas y esquemas de integración temporal no triviales (uso de esquemas de derivación numérica, técnicas de subincrementación y modelos elastoplásticos con endurecimiento y/o reblandecimiento dependientes del trabajo plástico o la densidad). Se presentan diversas aplicaciones que muestran las principales características de los desarrollos presentados (análisis del ensayo del molinete para arcillas blandas, del ensayo triaxial para arenas, de la rotura bajo una cimentación, del proceso de estricción de una barra metálica circular y de un proceso de estampación en frío), dedicando una especial atención a los aspectos computacionales de la resolución de dichos problemas. Por último, se dedica un capítulo específico a la modelización y la simulación numérica de procesos de compactación fría de polvos metálicos y cerámicos. / Numerical modelling of problems involving geomaterials (i.e. soils, rocks, concrete and ceramics) has been an area of active research over the past few decades. This fact is probably due to three main causes: the increasing interest of predicting the material behaviour in practical engineering situations, the great change of computer capabilities and resources, and the growing interaction between computational mechanics, applied mathematics and different engineering fields (concrete, soil mechanics...). This thesis fits within this last multidisciplinary approach. Based on constitutive modelling and applied mathematics and using both languages the numerical simulation of some complex geomechanical problems has been studied.The state of the art regarding experiments, constitutive modelling, and numerical simulations involving geomaterials is very extensive. The thesis focuses in three of the most important and actual ongoing research topics within this framework: 1) the treatment of large boundary displacements by means of Arbitrary Lagrangian-Eulerian (ALE) formulations; 2) the numerical solution of highly nonlinear systems of equations in solid mechanics; and 3) the constitutive modelling of the nonlinear mechanical behaviour of granular materials. The three topics have been analysed and different contributions for each one of them have been developed. Moreover, some of the new developments have been applied to the numerical modelling of cold compaction processes of powders. The process consists in transforming a loose powder into a compacted sample through a large volume reduction. This problem has been chosen as a reference application of the thesis because it involves large boundary displacements, finite deformations and highly nonlinear material behaviour. Therefore, it is a challenging geomechanical problem from a numerical modelling point of view.The most relevant contributions of the thesis are the following: 1) with respect to the treatment of large boundary displacements: quasistatic and dynamic analyses of the vane test for soft materials using a fluid-based ALE formulation and different non-newtonian constitutive laws, and the development of a solid-based ALE formulation for finite strain hyperelastic-plastic models, with applications to isochoric and non-isochoric cases; 2) referent to the solution of nonlinear systems of equations in solid mechanics: the use of simple and robust numerical differentiation schemes for the computation of tangent operators, including examples with several non-trivial elastoplastic constitutive laws, and the development of consistent tangent operators for different substepping time-integration rules, with the application to an adaptive time-integration scheme; and 3) in the field of constitutive modelling of granular materials: the efficient numerical modelling of different problems involving elastoplastic models, including work hardening-softening models for small strain problems and density-dependent hyperelastic-plastic models in a large strain context, and robust and accurate simulations of several powder compaction processes, with detailed analysis of spatial density distributions and verification of the mass conservation principle.