Orientadores: Munir Salomão Skaf, Monica Andrea Pickholz / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-14T17:06:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Prates_EricaTeixeira_M.pdf: 4627606 bytes, checksum: 4caf846b01f9586ee62d25bee7d6bdc4 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Neste trabalho foi feito o estudo das interações da articaína, um anestésico local de ampla aplicação médico-odontológica, com membranas modelo de POPC (palmitoil-oleil-fosfatidilcolina) em condições próximas às biologicamente relevan- tes empregando-se simulações computacionais de dinâmica molecular. Em uma primeira etapa, empregamos métodos quânticos para modelar a articaína com base no campo de força CHARMM. Das simulações de equilíbrio da articaína em POPC, foi possível obter informações como o seu comportamento conformacional e sua posi- ção transversal na bicamada, assim como suas interações especícas com os lipídios. Os estudos foram realizados para os estados neutro e protonado da articaína, consi- derando também seus isômeros ópticos. Estas análises, em conjunto com resultados experimentais de H-RMN realizados pela Prof. Eneida de Paula (IB-UNICAMP) e pelo Prof. Leonardo F. Fraceto (Dpto. de Eng. Ambiental - UNESP, Sorocaba - SP), demonstram que a articaína, em sua forma neutra, posiciona-se preferencial- mente na interface membrana/água, onde interage frequentemente com os lipídios através de ligações de hidrogênio. Através de ferramentas como perfil de densidade eletrônica do sistema, da parte teórica, e perfil do tempo de relaxação longitudinal para diferentes regiões dos lipídios, da parte experimental, foi discutida a lipossolubilidade da articaína em relação a outros anestésicos. Também foram realizadas simulações de não equilíbrio, utilizando a técnica de Dinâmica Molecular de Caminho Induzido, em que uma molécula de articaína foi removida do interior da membrana para o meio aquoso, através de uma força aplicada em seu centro de massa. Com a aplicação da igualdade de Jarzynski a estas simulações, foi possível estimar a energia livre de partição da ATC neutra (forma mais potente) entre os estados em que encontra-se no seio aquoso e no interior da membrana POPC. / Abstract: We studied the interactions of articaine - a local anesthetic widely used for me- dical and odontological applications - with model membranes of POPC (palmitoyl-oleyl-phosphatidylcholine) at biological relevant conditions. We have employed molecular dynamics technique, which allowed us to investigate the system at molecular level. Firstly, we applied quantum mechanical methods to parametrize articaine molecule based on CHARMM force field. We have done extensive molceular dynamics simulations, taking into account the different ionization states of the drug (neutral and protonated) as well as its optical isomers. From the equilibirum simulations of articaine in POPC membranes, we investigated the conformational behaviour of the drug, its tranversal position and its specific interactions with the lipids and water molecules. Our results show a preferential orientation of the articaine molecule within the membrane. Neutral articaine was mainly found at the lipid head/water interface, in very good agreement with H-RMN experimental results from Prof. Eneida de Paula (IB-UNICAMP) and Prof. Leonardo F. Fraceto (Dpto. de Eng. Ambiental - UNESP, Sorocaba - SP) and from literature (C. Song et al, 2008). By studying properties like electronic density prole and longitudi- nal time relaxation for different regions of the lipid molecules, we discussed the lipossolubility of articaine in comparison to other local anesthetics. We have also performed non-equilibrium simulations, using steered molecular dynamics (SMD) technique. A single articaine molecule was extracted from the membrane to the wa- ter phase, by applying an external force in its mass centre. Coupling the Jarzynski identity to the SMD simulations, we estimated the partition free energy of the neutral drug (the most potent specie) in POPC membranes. / Mestrado / Físico-Química / Mestre em Química

[pt] A simulação da adsorção da prednisolona em um modelo de surfactante pulmonar foi realizada com sucesso usando dinâmica molecular coarse grained a uma temperatura de 310 K. O modelo coarse grained da prednisolona foi parametrizado usando o modelo do colesterol e validado utilizando cálculos de coeficientes de partição octanol-água e coeficientes de difusão lateral. O coeficiente de partição octanol-água calculado para prednisolona a 298 K é 3,9 mais ou menos 1,6 que possui um acordo razoável com o valor experimental. O coeficiente de difusão lateral da prednisolona na monocamada mista de DPPC/POPC é estimado ser (6 mais ou menos 4) x10(-7) cm(2) s(-1) a 20 mN m(-1), o que está de acordo com o encontrado para o colesterol. A monocamada mista de DPPC/POPC foi utilizada como modelo de surfactante pulmonar onde moléculas de prednisolona foram adsorvidas formando nanoagregados. Os nanoagregados de prednisolona foram transferidos dentro da monocamada mista DPPC/POPC sendo espalhados na tensão superficial de 20 mN m(-1). A 0 e 10 mN m(-1) os nanoagregados de prednisolona induzem o colapso da monocamada mista DPPC/POPC formando bicamadas. A implicação deste trabalho é que a prednisolona pode apenas ser administrada com surfactante pulmonar utilizando baixas frações em massa de prednisolona por lipídio (menor que 10 por cento). Com frações elevadas, o colapso inativa as propriedades do surfactante pulmonar pela formação de uma bicamada. Os resultados desta pesquisa podem ser utilizados para o desenvolvimento de novos tratamentos clínicos de doenças como a síndrome da angústia respiratória do recém-nascido, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. / [en] The simulation of prednisolone adsorption on a lung surfactant model was successfully performed using coarse grained molecular dynamics at 310 K (dynamics first performed). The coarse grained model for prednisolone was parameterized using a well-established cholesterol model and validated by using calculations of octanol–water partition coefficients and lateral diffusion coefficients. The calculated octanol–water partition coefficient of prednisolone at 298 K is 3.9 more or less 1.6, which is in reasonable agreement with experiment. The lateral diffusion coefficient of prednisolone in the DPPC/POPC mixed monolayer is estimated to be (6 more or less 4) x10(-7) cm(2) s(-1) at 20 mN m(-1), which is in agreement with that found for cholesterol. The DPPC/POPC mixed monolayer was used as lung surfactant model where prednisolone molecules were adsorbed forming nanoaggregates. The nanoaggregates of prednisolone were transferred into the DPPC/POPC mixed monolayer being spread at the surface tension of 20 mN m(-1). At 0 and 10 mN m(-1) , the prednisolone nanoaggregates induce the collapse of the DPPC/POPC mixed monolayer forming a bilayer. The implications of this work are that prednisolone may only be administered with lung surfactant by using low mass fractions of prednisolone per lipid (less than 10 percent). And, with high fractions, the collapse inactivates the properties of the lung surfactant by forming a bilayer. The results of this research can be used to develop new clinical treatments for diseases such as respiratory distress syndrome of the newborn, asthma and chronic obstructive pulmonary disease.