Zur Bedeutung geburtsassoziierter Faktoren bei der Entstehung intraventrikulärer Blutungen bei Frühgeborenen Universität Leipzig, Dissertation 89 S., 183 L., 10 Abb., 30 Tab. Referat: Die intraventrikuläre Blutung (IVH) ist gestationsaltersabhängig eine häufige und folgenreiche Komplikation bei Frühgeborenen. Ihre Ätiologie ist multifaktoriell und nicht in allen Einzelheiten geklärt. Ihre geburtsassoziierten Risikofaktoren sind Gegenstand dieser Arbeit. Auf der Basis einer Literaturrecherche wurde folgende Hypothese formuliert: Während einer Geburt wirken mechanische Kräfte auf den kindlichen Kopf, die wegen seiner leichten Kompressibilität Ischämien und nachfolgend intraventrikuläre Blutungen auslösen können. Das Risiko dafür ist nach Blasensprung und Muttermunderöffnung und während starker Wehen besonders groß. Ein indirektes Indiz für eine dadurch verursachte zerebrale Funktionsstörung ist der Apgar-Wert nach 1 Minute. Wenn diese Hypothese zutreffend ist, bedeutet dies, dass zwischen Inzidenz von Hirnblutung und geburtshilflichen Faktoren enge Korrelationen bestehen müssen, die beim interklinischen Qualitätsvergleich von neonatologischer Versorgungsleistung zu berücksichtigen sind. Es wurden die geburtshilflichen und neonatologischen Krankenblätter von 148 frühgeborenen Einlingen unter 1500g und < 32 SSW der Jahre 2006 bis Juli 2008 retrospektiv analysiert. Ausgeschlossen waren Zwillinge und Kinder mit lebensbedrohlichen Fehlbildungen. Insgesamt wurden 42 Variable uni- und multivariat in ihrer Beziehung zur IVH analysiert. Auf der Basis der Eingangshypothese haben wir eine neue Risikovariable definiert, wonach zwischen einem Geburtsverlauf „mit schonender oder nicht schonender Kopfentwicklung“ unterschieden wird. Kriterien für die „schonende Kopfentwicklung“ erfüllten 61% der Fälle. In dieser Gruppe befanden sich signifikant weniger Kinder mit IVH und kein Kind mit IVH Grad III oder IV. Bei den unreifsten Kindern mit dem höchsten IVH-Anteil waren auch häufiger die Kriterien der „nicht schonenden Kopfentwicklung“ erfüllt. Dies bedeutet, dass die höhere Rate von IVH bei niedrigem Gestationsalter z.T. durch ein „nicht adäquat Kopf schonendes“ Geburtsmanagement erklärt werden kann, was bisher nicht in dieser Deutlichkeit beschrieben worden ist. Bei univariater Regressionsanalyse wurden signifikante Korrelationen mit GA, Frühinfektion, Apgar nach 1 und 5 Minuten und Muttermundweite herausgestellt. Bei multivariater Regression hat sich die prädiktive Rolle des Gestationsalters bestätigt. Die Risikovorhersage wird verbessert, wenn die Muttermundweite bei der Entscheidung zur Geburtsbeendigung, der Blasensprung, das Vorhandensein von Wehen sowie der Apgar-Wert nach 1 Minute mitberücksichtigt werden. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen IVH und intrauteriner Hypoxie sowie Entbindungsmodus gefunden.

Zur Bedeutung geburtsassoziierter Faktoren bei der Entstehung intraventrikulärer Blutungen bei Frühgeborenen Universität Leipzig, Dissertation 89 S., 183 L., 10 Abb., 30 Tab. Referat: Die intraventrikuläre Blutung (IVH) ist gestationsaltersabhängig eine häufige und folgenreiche Komplikation bei Frühgeborenen. Ihre Ätiologie ist multifaktoriell und nicht in allen Einzelheiten geklärt. Ihre geburtsassoziierten Risikofaktoren sind Gegenstand dieser Arbeit. Auf der Basis einer Literaturrecherche wurde folgende Hypothese formuliert: Während einer Geburt wirken mechanische Kräfte auf den kindlichen Kopf, die wegen seiner leichten Kompressibilität Ischämien und nachfolgend intraventrikuläre Blutungen auslösen können. Das Risiko dafür ist nach Blasensprung und Muttermunderöffnung und während starker Wehen besonders groß. Ein indirektes Indiz für eine dadurch verursachte zerebrale Funktionsstörung ist der Apgar-Wert nach 1 Minute. Wenn diese Hypothese zutreffend ist, bedeutet dies, dass zwischen Inzidenz von Hirnblutung und geburtshilflichen Faktoren enge Korrelationen bestehen müssen, die beim interklinischen Qualitätsvergleich von neonatologischer Versorgungsleistung zu berücksichtigen sind. Es wurden die geburtshilflichen und neonatologischen Krankenblätter von 148 frühgeborenen Einlingen unter 1500g und < 32 SSW der Jahre 2006 bis Juli 2008 retrospektiv analysiert. Ausgeschlossen waren Zwillinge und Kinder mit lebensbedrohlichen Fehlbildungen. Insgesamt wurden 42 Variable uni- und multivariat in ihrer Beziehung zur IVH analysiert. Auf der Basis der Eingangshypothese haben wir eine neue Risikovariable definiert, wonach zwischen einem Geburtsverlauf „mit schonender oder nicht schonender Kopfentwicklung“ unterschieden wird. Kriterien für die „schonende Kopfentwicklung“ erfüllten 61% der Fälle. In dieser Gruppe befanden sich signifikant weniger Kinder mit IVH und kein Kind mit IVH Grad III oder IV. Bei den unreifsten Kindern mit dem höchsten IVH-Anteil waren auch häufiger die Kriterien der „nicht schonenden Kopfentwicklung“ erfüllt. Dies bedeutet, dass die höhere Rate von IVH bei niedrigem Gestationsalter z.T. durch ein „nicht adäquat Kopf schonendes“ Geburtsmanagement erklärt werden kann, was bisher nicht in dieser Deutlichkeit beschrieben worden ist. Bei univariater Regressionsanalyse wurden signifikante Korrelationen mit GA, Frühinfektion, Apgar nach 1 und 5 Minuten und Muttermundweite herausgestellt. Bei multivariater Regression hat sich die prädiktive Rolle des Gestationsalters bestätigt. Die Risikovorhersage wird verbessert, wenn die Muttermundweite bei der Entscheidung zur Geburtsbeendigung, der Blasensprung, das Vorhandensein von Wehen sowie der Apgar-Wert nach 1 Minute mitberücksichtigt werden. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen IVH und intrauteriner Hypoxie sowie Entbindungsmodus gefunden.:Inhaltverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS: 5 1 EINLEITUNG 6 2 DIE INTRAVENTRIKULÄRE HIRNBLUTUNG 9 2.1 THEORETISCHE GRUNDLAGE 9 2.1.1 PATHOGENESE UND RISIKOFAKTOREN DER INTRAVENTRIKULÄREN HIRNBLUTUNG 9 2.1.2 KLINIK DER HIRNBLUTUNG 14 2.1.3 INZIDENZ UND TIMING 16 2.1.4 PRÄVENTION 18 3 PATIENTEN UND METHODEN 19 3.1 DATENERHEBUNG 19 3.1.1 GEBURTSHILFLICHE DATEN 19 3.1.2 NEONATOLOGISCHE DATEN 22 3.1.3 GRUPPENBILDUNG 23 3.2 STATISTISCHE ANALYSE 23 4 ERGEBNISSE 24 4.1 GESAMTKOLLEKTIV – HIRNBLUTUNGSINZIDENZ UND RISIKOFAKTOREN 24 4.2 PERINATALE CHARAKTERISTIKA VON KINDERN MIT UND OHNE HIRNBLUTUNG 27 4.2.1 EINZELFAKTORENANALYSE 29 4.2.1.2 Geburtsgewicht 30 4.2.1.3 Geschlechtsverteilung 31 4.2.1.4 Apgarwert nach 1 Minute 32 4.2.1.5 Apgar nach 5 Minuten 32 4.2.1.6 Arterieller pH-Wert im Nabelschnurblut 33 4.2.1.7 Basenüberschuss 35 4.1.1.8 Vorzeitiger Blasensprung 35 4.2.1.9 Zervixwirksame Wehen 35 4.2.1.10 Muttermunderöffnung 36 4.2.1.11 Pathologisches Kardiotokogramm sub partu 37 4.2.1.12 Amnioninfektionssyndrom 39 4.2.1.13 Geburtsmodus 39 4.3 KINDLICHE BZW. POSTNATALE PARAMETER 41 4.3.1 INTRAUTERINE WACHSTUMSRETARDIERUNG/SMALL FOR GESTATIONAL AGE 41 4.3.2 ATEMHILFE IM KREIßSAAL. 42 4.3.3 NEONATALE FRÜHINFEKTION 43 4.3.4 NEONATALE MORTALITÄT 45 4.4 ERGEBNISSE DER GRUPPENANALYSE FÜR KINDER NACH „SCHONENDER (GRUPPE I) UND NICHT SCHONENDER (GRUPPE II) KOPFENTWICKLUNG“ 45 4.5 MULTIVARIATE REGRESSIONSANALYSE 47 4.6 BILDUNG EINES RISIKO-SCORES 50 5 DISKUSSION 52 5.1 ALLGEMEINBETRACHTUNGEN 52 5.2 INZIDENZ DER HIRNBLUTUNG 54 5.3 BEDEUTUNG DER KOPFKOMPRESSION - SCHONENDE KOPFENTWICKLUNG 55 5.4 INFEKTION 59 5.5 UNREIFE 61 5.6 ZERVIXWIRKSAME WEHENAKTIVITÄT 62 5.7 BLASENSPRUNG 63 5.8 VAGINALGEBURT 64 5.9 FETALE AZIDITÄT 66 5.10 APGAR 68 5.11 PROGNOSESCORE 69 5.12 POSTNATALE PARAMETER 70 6 ABSCHLUSSBETRACHTUNG UND SCHLUSSFOLGERUNG 71 7 ZUSAMMENFASSUNG 73 8 LITERATURVERZEICHNIS 77 ERKLÄRUNG 87 LEBENSLAUF 88 DANKSAGUNG 89 Inhaltverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS: 5 1 EINLEITUNG 6 2 DIE INTRAVENTRIKULÄRE HIRNBLUTUNG 9 2.1 THEORETISCHE GRUNDLAGE 9 2.1.1 PATHOGENESE UND RISIKOFAKTOREN DER INTRAVENTRIKULÄREN HIRNBLUTUNG 9 2.1.2 KLINIK DER HIRNBLUTUNG 14 2.1.3 INZIDENZ UND TIMING 16 2.1.4 PRÄVENTION 18 3 PATIENTEN UND METHODEN 19 3.1 DATENERHEBUNG 19 3.1.1 GEBURTSHILFLICHE DATEN 19 3.1.2 NEONATOLOGISCHE DATEN 22 3.1.3 GRUPPENBILDUNG 23 3.2 STATISTISCHE ANALYSE 23 4 ERGEBNISSE 24 4.1 GESAMTKOLLEKTIV – HIRNBLUTUNGSINZIDENZ UND RISIKOFAKTOREN 24 4.2 PERINATALE CHARAKTERISTIKA VON KINDERN MIT UND OHNE HIRNBLUTUNG 27 4.2.1 EINZELFAKTORENANALYSE 29 4.2.1.2 Geburtsgewicht 30 4.2.1.3 Geschlechtsverteilung 31 4.2.1.4 Apgarwert nach 1 Minute 32 4.2.1.5 Apgar nach 5 Minuten 32 4.2.1.6 Arterieller pH-Wert im Nabelschnurblut 33 4.2.1.7 Basenüberschuss 35 4.1.1.8 Vorzeitiger Blasensprung 35 4.2.1.9 Zervixwirksame Wehen 35 4.2.1.10 Muttermunderöffnung 36 4.2.1.11 Pathologisches Kardiotokogramm sub partu 37 4.2.1.12 Amnioninfektionssyndrom 39 4.2.1.13 Geburtsmodus 39 4.3 KINDLICHE BZW. POSTNATALE PARAMETER 41 4.3.1 INTRAUTERINE WACHSTUMSRETARDIERUNG/SMALL FOR GESTATIONAL AGE 41 4.3.2 ATEMHILFE IM KREIßSAAL. 42 4.3.3 NEONATALE FRÜHINFEKTION 43 4.3.4 NEONATALE MORTALITÄT 45 4.4 ERGEBNISSE DER GRUPPENANALYSE FÜR KINDER NACH „SCHONENDER (GRUPPE I) UND NICHT SCHONENDER (GRUPPE II) KOPFENTWICKLUNG“ 45 4.5 MULTIVARIATE REGRESSIONSANALYSE 47 4.6 BILDUNG EINES RISIKO-SCORES 50 5 DISKUSSION 52 5.1 ALLGEMEINBETRACHTUNGEN 52 5.2 INZIDENZ DER HIRNBLUTUNG 54 5.3 BEDEUTUNG DER KOPFKOMPRESSION - SCHONENDE KOPFENTWICKLUNG 55 5.4 INFEKTION 59 5.5 UNREIFE 61 5.6 ZERVIXWIRKSAME WEHENAKTIVITÄT 62 5.7 BLASENSPRUNG 63 5.8 VAGINALGEBURT 64 5.9 FETALE AZIDITÄT 66 5.10 APGAR 68 5.11 PROGNOSESCORE 69 5.12 POSTNATALE PARAMETER 70 6 ABSCHLUSSBETRACHTUNG UND SCHLUSSFOLGERUNG 71 7 ZUSAMMENFASSUNG 73 8 LITERATURVERZEICHNIS 77 ERKLÄRUNG 87 LEBENSLAUF 88 DANKSAGUNG 89

Die Inzidenz des Atemnotsyndroms ist bei männlichen Neugeborenen etwa 1,7-mal so hoch wie bei weiblichen. Zur Erforschung der Ursachen dieser Tatsache wurden in der vorliegenden Arbeit geschlechtsabhängige Unterschiede im transepithelialen Natriumtransport an fetalen distalen Lungenepithelzellen von Ratten untersucht. Die zugrunde liegende Versuchsanordnung stellt ein Modell der Typ II Pneumozyten des späten Frühgeborenen dar. In Ussing Kammer Messungen wurde ein höherer Natriumtransport in weiblichen Zellen im Vergleich zu männlichen Zellen nachgewiesen. Des Weiteren zeigten Genexpressionsanalysen eine höhere Expression der am Natriumtransport beteiligten Kanäle und Transporter in weiblichen Zellen. Um mögliche Ursachen der festgestellten Geschlechtsunterschiede zu eruieren, wurde die Genexpression von Hormonrezeptoren untersucht. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die Rezeptoren weiblicher Geschlechtshormone dabei eine wichtige Rolle spielen. Abschließend betrachtet diese Arbeit die absolute Zahl fetaler distaler Lungenepithelzellen in Rattenfeten beider Geschlechter. Hierbei fanden sich ebenfalls Geschlechtsdifferenzen. Zusammenfassend kann die vorliegende Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese und der Inzidenz des Atemnotsyndroms des Frühgeborenen beitragen.

Die Inzidenz des Atemnotsyndroms ist bei männlichen Neugeborenen etwa 1,7-mal so hoch wie bei weiblichen. Zur Erforschung der Ursachen dieser Tatsache wurden in der vorliegenden Arbeit geschlechtsabhängige Unterschiede im transepithelialen Natriumtransport an fetalen distalen Lungenepithelzellen von Ratten untersucht. Die zugrunde liegende Versuchsanordnung stellt ein Modell der Typ II Pneumozyten des späten Frühgeborenen dar. In Ussing Kammer Messungen wurde ein höherer Natriumtransport in weiblichen Zellen im Vergleich zu männlichen Zellen nachgewiesen. Des Weiteren zeigten Genexpressionsanalysen eine höhere Expression der am Natriumtransport beteiligten Kanäle und Transporter in weiblichen Zellen. Um mögliche Ursachen der festgestellten Geschlechtsunterschiede zu eruieren, wurde die Genexpression von Hormonrezeptoren untersucht. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die Rezeptoren weiblicher Geschlechtshormone dabei eine wichtige Rolle spielen. Abschließend betrachtet diese Arbeit die absolute Zahl fetaler distaler Lungenepithelzellen in Rattenfeten beider Geschlechter. Hierbei fanden sich ebenfalls Geschlechtsdifferenzen. Zusammenfassend kann die vorliegende Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese und der Inzidenz des Atemnotsyndroms des Frühgeborenen beitragen.