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Thesis (Ph.D. in Pharmaceutical Sciences) -- University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, 2006. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 159-173). Free to UCDHSC affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 1964. / Typescript. Vita. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references (leaves 75-81).

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-04-10T19:15:40Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Fabiana Licia Araujo dos Santos.pdf: 3305306 bytes, checksum: e915bed6750342cef5b377cd2e10834e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-10T19:15:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Fabiana Licia Araujo dos Santos.pdf: 3305306 bytes, checksum: e915bed6750342cef5b377cd2e10834e (MD5) Previous issue date: 2015-05-25 / CNPQ / Associação em Dose Fixa (ADF) é uma combinação de dois ou mais princípios ativos em uma razão fixa de doses em uma mesma forma farmacêutica. Comodidade para o paciente e consequente incremento na adesão ao tratamento são razões aventadas para estimular desenvolvimento de ADF, sendo estas particularmente importantes no tratamento de doenças crônicas. Assim, por associar atividade antiinflamatória, imunomoduladora e antiartritica, Baccharis trimera (Less.) DC. é uma planta promissora para compor uma ADF com o sulfato de hidroxicloroquina (HCQ), como alternativa inovadora para o tratamento da artrite reumatoide. O sulfato de HCQ integra a relação de fármacos recomendados no consenso brasileiro de doenças reumáticas, podendo inclusive ser utilizado durante o período de amamentação. Sendo assim, o objetivo desse estudo é a obtenção de uma forma farmacêutica ADF (cápsulas), utilizando como agentes terapêuticos o extrato seco liofolizado de B. trimera e o fármaco sulfato de HCQ. O extrato foi obtido por infusão e seco por processo de liofilização, apresentando rendimento de 9% (p/p). A técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi utilizada no ensaio de doseamento da droga vegetal e do extrato seco. As amostras apresentaram valores de 9 e 0,2 mg.g-1 de ácidos cafeicos, respectivamente. A técnica de termogravimetria (TG) revelou a eficiência do processo de liofilização, uma vez que não foi observado na curva TG do extrato seco o evento de perda de água na faixa de 27-100ºC, presente no perfil da droga vegetal. Em relação às propriedades de fluxo e tamanho de partícula, o extrato liofilizado apresentou-se como um pó fino, de elevada área superficial e presença de mesoporos, com baixa capacidade de fluxo, demonstrando a necessidade da adição de excipientes que possibilitem a utilização do insumo para a obtenção da forma farmacêutica. Na sequência, o sulfato de HCQ foi caracterizado por diversas técnicas, com destaque para a polarimetria, Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e Difração de raios-X (DRX), comprovando a proporção equimolar dos isômeros da HCQ na mistura racêmica e a existência de cristais de tamanhos irregulares com formatos predominantemente hexagonais. A partir de um estudo de planejamento fatorial, otimizou-se o método analítico para doseamento do sulfato de HCQ por CLAE, com base na metodologia descrita na Farmacopeia Americana. O novo método provou ser mais rápido e mais eficiente em relação ao método de referência, por promover redução no tempo de retenção e redução no fluxo da fase móvel. Além disso, o método permitiu a quantificação do sulfato de HCQ a partir de um pico de alta resolução, apresentando valor de 1,087 para o fator de cauda, assegurando uma quantificação precisa da matéria-prima enquanto mistura racêmica. Através da obtenção de cinéticas de degradação dinâmica e isotérmica, o sulfato de HCQ revelou um prazo de validade estimado de 622 dias. A compatibilidade do fármaco-excipiente foi avaliada através de calorimetria exploratória diferencial (DSC), seguida de análises complementares, evidenciando incompatibilidade do fármaco com o glicolato de amido sódico e com a lactose. Diante de todos os dados obtidos durante os estudos de pré-formulação, foi possível desenvolver uma forma farmacêutica ADF que apresentou boas propriedades de fluxo e baixo teor de umidade, situação ideal para manter a estabilidade de formulações que contém extrato de origem vegetal. Esse produto inovador pode surgir como um alívio ao desconforto do paciente que muitas vezes utiliza diferentes classes de medicamentos para o controle de doenças crônicas, como a artrite reumatoide. / Fixed-dose combination (FDC) is an association of two or more active ingredients in a fixed ratio of doses in the same pharmaceutical form. Convenience for the patient and consequent increase in treatment adherence are reasons to stimulate development of FDC, which are particularly important in the treatment of chronic diseases. Thus, by associating anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-arthritic activity, Baccharis trimera (Less.) DC is a promising plant to compose a FDC with hydroxychloroquine (HCQ ) sulfate, as an innovative alternative for the treatment of rheumatoid arthritis. The HCQ sulfate integrates the list of drugs recommended in the Brazilian consensus of rheumatic diseases, and it can even be used during breastfeeding. Therefore, the aim of this study is to obtain a pharmaceutical form (capsules) of a FDC, using as therapeutic agents the dry extract of B. trimera and the drug HCQ sulfate. The extract was obtained by infusion and dried by lyophilization process, with yield of 9% (w / w). The high-performance liquid chromatography (HPLC) was used in the assay of the herbal drug and its dry extract. The samples exhibited values of 9 and 0.2 mg.g-1 of cafeic acids, respectively. The thermogravimetry (TG) showed the efficiency of the lyophilization process, since it was not observed in the TG curve of the dry extract a water loss event from 27 to 100°C that is present in the herbal drug profile. Whereas flow properties and particle size, the lyophilized extract was characterized as a fine powder with a high surface area and the presence of mesopores, with low flowability, demonstrating the need for the addition of excipients that enable its use as an active pharmaceutical ingredient to obtaining the pharmaceutical form. Further, the HCQ sulfate was characterized by several techniques, especially polarimetry, Scanning Electron Microscopy (SEM) and X-ray Diffraction (XRD), proving the equimolar ratio of the isomers of HCQ in the racemic mixture and the existence of irregular crystal sizes predominantly in hexagonal shapes. The analytical method for determination of HCQ sulfate by HPLC was also optimized using factorial design. The new method has proved to be faster and more efficient compared to the reference method described at United States Pharmacopeia, by promoting a reduction in the retention time and reducing the flow of mobile phase. Furthermore, the method allows the quantification of HCQ sulfate from a peak of high resolution, presenting value of 1.087 for the tailing factor, assuring a precise quantification of the raw material as the racemic mixture. By obtaining dynamic and isothermal kinetics of degradation, HCQ sulfate revealed an estimated shelf life of 622 days. The drug-excipient compatibility was evaluated by differential scanning calorimetry (DSC), followed by complementary tests, highlighting drug incompatibility with sodium starch glycolate and lactose. Considering all the data obtained during the pre-formulation studies, it was possible to develop a FDC pharmaceutical dosage form which showed good flow properties and low moisture content, ideal situation to maintain the stability of formulations containing herbal extract. This innovative product may come as a relief to the discomfort of the patient who often uses different classes of drugs for the control of chronic diseases such as rheumatoid arthritis.

Kyoto University (京都大学) / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第15334号 / 工博第3213号 / 新制||工||1484(附属図書館) / 27812 / 京都大学大学院工学研究科化学工学専攻 / (主査)教授 大嶋 正裕, 教授 田門 肇, 教授 宮原 稔 / 学位規則第4条第1項該当