Thèse d'exercice : Médecine. Gynécologie obstétrique : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Les Papillomavirus Humains (HPV) sont responsables de près de 100% des cancers du col utérin. Récemment, ces HPV sont apparus comme étant aussi la cause de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et particulièrement des carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. En France, la proportion des tumeurs oropharyngées HPV-induites est mal connue, notamment parce que le dépistage viral n’est pas recommandé. De plus, il est difficile d’évaluer la proportion de tumeurs HPV positives dans les tumorothèques car les échantillons tumoraux sont fixés dans du formol puis inclus en paraffine (FFIP), ce qui complexifie les techniques de détection. Nous avons, au cours de nos travaux, testé une méthode de détection des HPV à haut risque oncogène indiquée pour le traitement des frottis en phase liquide. Nous l’avons mise à l’épreuve sur des prélèvements FFIP et comparée à la technique de référence qu’est la PCR (Polymerase Chain Reaction) suivie d’une électrophorèse sur gel. Nos résultats indiquent que cette technique est applicable aux prélèvements tissulaires et apparaît même comme étant plus sensible. En France, deux tiers des patients atteints de tumeurs des VADS sont pris en charge à des stades tardifs. Ceci s’explique en partie par l’absence de dépistage organisé de ces cancers. Nous avons donc mené une étude prospective sur des patients atteints d’une tumeur des VADS afin de tester le frottis oral comme technique de dépistage des cancers mais également des infections par les HPV. Nos résultats indiquent que le frottis a une spécificité proche de celle de la biopsie (94,4%) pour le dépistage des cancers des VADS, mais une moindre sensibilité (66,7%). Cette étude nous a permis de mettre en évidence une tumeur HPV-induite dans 12,2% des cas. Parmi eux, nous avons détecté grâce à un frottis buccal (en zone saine) une infection par un HPV à haut risque oncogène dans 53,3% des cas. L’OMS a classé les HPV comme agents carcinogènes depuis 1995, et a établi que les patientes ayant développé un cancer du col utérin avaient un risque 6 fois plus élevé de développer une autre tumeur HPV-induite. Dans ce contexte, nous avons prévu une étude prospective multi-centrique visant à dépister une infection orale par un HPV oncogène chez des patientes porteuses d’une lésion pré-néoplasique ou néoplasique du col utérin. Le taux de co-infection des deux sites anatomiques est inconnu chez les femmes infectées au niveau génital. Dans la mesure où l’infection orale pourrait être à l’origine d’une seconde localisation tumorale, il semble important d’en connaître la proportion afin de proposer par la suite un suivi particulier aux populations « à risque ». Au-delà des traitements des cancers avérés se pose la question de la vaccination préventive, qui existe contre les HPV 16 et 18 dans la prévention des cancers du col utérin. Le type 16 étant retrouvé dans 90% des tumeurs épidermoïdes de l’oropharynx HPV-induites, l’extension des recommandations vaccinales apparaît comme une nouvelle question de santé publique / The Human Papillomavirus (HPV) are involved in almost 100% of cervical cancers. Recently, HPVs have been recognized as the cause of tumors of the upper aerodigestive tract, especially of squamous cell carcinoma of the oropharynx. In France, the proportion of oropharyngeal HPV-related tumors is unknown, partly because viral testing is not in guidelines. Moreover, assess the proportion of HPV-positive tumors in tumor banks is difficult because the tumor samples were fixed in formalin and embedded in paraffin (FFPE), which complicates detection techniques. We tested a high risk HPV detection method, indicated for liquid based pap smear, on FFPE samples. We compared this technique to the gold-standard : PCR (Polymerase Chain Reaction) followed by electrophoresis. Our results indicate that this technique is applicable to FFPE samples and even appears to be more sensitive. The majority of French patients (2/3) with head and neck consult with an advanced stage of disease. This is explained in part by the lack of organized screening of these cancers, contrary to breast, prostate, cervical, or colorectal cancers. But an early treatment is essential to increase the survival rate. We therefore conducted a prospective study on patients with head and neck tumors to test the oral brushing as screening cancer and HPV detection. We found tumor and/or dystrophic cells in 97.8% of patients with biopsy, and in 88.9% of patients by brushing. Compared with biopsy, our results suggested that smear has similar specificity for HPV detection in tumors (94.4%), but lower sensitivity (66.7%). This study has shown an HPV-related tumor in 12.2% of cases. Among them, we detected by brushing (in healthy area) an oral infection by high-risk HPV in 53.3% of cases. WHO has classified HPV as carcinogenic agents since 1995, and determined that patients who developed cervical cancer are six-times more likely to develop another HPV-related tumor. In this context, we have planned a multicenter prospective study to detect oral HPV infection in patients with a pre-neoplastic or neoplastic lesion of the cervix. Co-infection rate of the two anatomical sites is unknown in women infected with genital level. Insofar oral infection could be the cause of a second tumor location, it seems important to know how much women are co-infected to propose thereafter a special monitoring. The preventive vaccination, which exists against HPV 16 and 18 in the prevention of cervical cancer, is a future perspective. Because HPV 16 is found in 90% of HPV-related squamous cell carcinoma of the oropharynx, extending vaccine recommendations emerge as a new public health issue

Etude du diagnostic des lésions prémalignes du col de l'utérus, fondée sur l'utilisation d'un système automatique d'analyse des frottis vaginaux: le système LEYTAS (Leyden Television Analysis System). Plusieurs paramètres nucléaires ont été mesurés en utilisant le système SAMBA. Le taux actuel de faux positifs commis par le système LEYTAS peut être réduit fortement en utilisant des paramètres nucléaires, tels que la densité optique moyenne et des paramètres de texture nucléaire

A l'échelle mondiale, le cancer du col de l'utérus (CCU) constitue un problème majeur de santé publique touchant 528 000 femmes, il est responsable de 266 000 décès chaque année. Son taux d'incidence varie d'un pays à l'autre et reste remarquablement plus élève dans les pays en voie de | développement où l'accès aux soins, même primaires reste précaire. De nombreuses études I épidémiologiques ont démontré qu'environ 99,7 % des cancers du col de l'utérus sont associés à l'infection par des Papillomavirus Humains (HPV) oncogènes, en particulier les HPV16 et 18. Ces données ont permis le développement de vaccins prophylactiques dirigés contre ces deux génotypes viraux. Il s'agit d'un des! cancers les plus faciles à prévenir et à traiter a condition qu'il soit détecté suffisamment tôt et traité| correctement. L'objectif de ce travail de thèse était d'étudier deux populations de femmes à risque du CCU qui vivent sur deux continents différents (Afrique/Europe). Ces deux populations étaient référées auprès de médecins hospitaliers pour des problèmes gynécologiques. La majorité des femmes n'avaient pas été dépistées (femmes marocaines), ou avaient été sous-dépistées selon les recommandations de l'ANAES (femmes françaises de plus de 65 ans). Au cours de cette étude, les femmes ont eu un frottis cervico-utérin (FCU) pour une analyse cytologique et une recherche d'ADN d'HPV, soit par amplification de cible (PCR ; population marocaine), soit par amplification de signa! (test hc2 ; population française). Les échantillons; HPV positifs ont ensuite été génotypes, soit par génotypage complet (INNO-LiPA ; population marocaine),| soit par génotypage partiel (qPCR HPV16,18 et 45 ; population française). Les frottis étaient normaux dans la majorité des cas : chez 81,9% des femmes marocaines et 68,6% des femmes françaises. Les frottis de signification indéterminée (ASC-US) ont été diagnostiqués chez 15,8% des femmes françaises. Les frottis en faveur d'une lésion de bas grade (LGSIL) étaient observes chez 12,9% des femmes marocaines et 7,4% des femmes françaises. Les frottis en faveur d'une lésion de haut grade (HGSIL) étaient de 5,2% chez les femmes marocaines et 4% chez les femmes françaises. Les frottis évocateurs de cancer ont été décelés uniquement dans la population française (2,9%). La prévalence d'HPV était du même ordre de grandeur (23%) dans les 2 populations et augmentait avec la sévérité de la lésion cytologique pour atteindre 75% dans les frottis HGSIL chez les femmes marocaines et plus de 90% chez les femmes françaises. La quasi-totalité des échantillons en faveur d'un CCU étaient infectés par un HPV. Par ailleurs, dans les deux populations, le génotype prévalent dans tous les types de frottis était THPV16, génotype le plus cardnogène. Un tiers (36,2%) de la cohorte des femmes marocaines était infecté par le VIH, qui s'est avéré le plus important facteur prédictif de l'infection HPV, indépendamment des autres facteurs de risqueI étudiés (caractéristiques sociodémographiques, comportement sexuel, tabagisme...). En France, le dépistage du CCU est préconisé tous les trois ans chez les femmes de 25 à 65 ans. Toutefois, les femmes âgées de plus de 65 ans dont l'espérance de vie est élevée et qui n'ont pas été ou qui ont été mal dépistées pourraient bénéficier d'un test HPV dont la Valeur Prédictive Négative est très élevée. Au Maroc, en l'absence de dépistage organise, il est aussi souhaitable de proposer un test HPV dans le cadre du dépistage j du CCU. La vaccination anti-HPV pourrait aussi prévenir ce cancer. / Worldwide, cervical cancer (CC) is a major public health problem affecting 528 000 women and responsible for 266 000 deaths every year. Its incidence rate varies from one country to another and remains remarkably higher in developing countries where access to care, even primary remains precarious. Many epidemiological studies have shown that approximately 99.7% of cancers of the cervix are associated with infection with oncogenic Human Papillomavirus (HPV), especially HPV16 and 18. These data allowed the development of prophylactic vaccines directed against these two viral genotypes. It is one of the easiest cancers to prevent by early detection of precancerous lesions. The objective of this PhD thesis work was to study two populations of women at risk of CC who live on two different continents (Africa / Europe). These two populations were referred to hospital doctors for gynecological problems. The majority of women were not screened (Moroccan women) or were under-screened according to ANAES recommendations (French women over 65 years). At entry in the study, women had a cervical smear for cytology and HPV DNA research, either by target amplification (PCR; Moroccan population) or signal amplification (hc2 test; French population). HPV positive samples were then genotyped, either with full genotyping (INNO-LiPA; Moroccan population) or with partial genotyping (qPCR targeting HPV16,18 and 45; French population). Smears were normal in most cases: in 81.9% of Moroccan women and 68.6 % of French women. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASC-US) were diagnosed in 15.8% of French women. Smears in favour of low grade lesion (LGSIL) were observed in 12.9% of Moroccan women and 7.4 % of French women. Smears in favour of high grade lesion (HGSIL) were in 5.2 % of Moroccan women and 4% of French women. Smears suggestive of cancer were detected only in the French population (2.9%). The prevalence of HPV was of the same order of magnitude (23%) in both populations; and increased with the severity of cytological lesions to reach 75% in HGSIL smears among: Moroccan women and over 90% among French women. Almost ail samples with CC were infected with high risk HPV. Furthermore, in both populations, the most prevalent genotype in ail types of smear wasHPV16, known to be the most carcinogenic. One third (36.2%) of the cohort of Moroccan women was infected with HIV, which was the most powerful predictor of HPV infection, independent of other risk factors studied (sociodemographic characteristics, sexual behavior, smoking ...).In France, CC screening is recommended every three years for women 25 to 65 years. However, women over 65 whose life expectancy is high and who have not been or have been poorly screened could benefit from an HPV test. In Morocco, in absence of organized screening, it is also desirable to provide an HPV test as a part of CC screening. The HPV vaccines could improve the situation by reducing the incidence and mortality from this cancer