O interesse pelos estudos de bioequivalência iniciou-se na década de 60, sendo o FDA (EUA) a primeira agência reguladora a se interessar por esta questão. No Brasil, uma lei de 1999 regulamentou o medicamento genérico no país, sendo este um importante meio de acesso aos medicamentos pela população e fazendo parte da política de medicamentos do SUS. No Brasil, a ANVISA e responsável por inspecionar os centros de bioequivalência bem como dar as diretrizes para estes. Um modelo paramétrico padrão para a etapa estatística e disponibilizado para a decisão de bioequivalência media e espera-se que este ajuste-se aos dados obtidos nos estudos de bioequivalência, o que nem sempre acontece. Neste sentido, e proposto nesta tese o uso de modelos paramétricos mais abrangentes baseados em outras distribuições de probabilidade para a decisão de bioequivalência media e que possam modelar a assimetria dos dados, dispensando o uso da transformação logarítmica para os parâmetros farmacocinéticos o que afeta a amplitude dos limites de bioequivalência. Propõe-se também o uso de modelos bivariados para a tomada conjunta da decisão de bioequivalência media, quando são analisados simultaneamente dois parâmetros farmacocinéticos. Foram utilizados métodos Bayesianos para a estimação dos parâmetros dado a exibilidade deste enfoque quando combinado ao uso dos métodos MCMC facilitados a partir do uso de softwares livres. Nesta tese e apresentado um estudo do poder empírico dos testes de hipóteses para os modelos univariados propostos bem como são introduzidos quatro exemplos, sendo os três primeiros voltados a aplicação da decisão de bioequivalência media e o quarto para a aplicação da bioequivalência populacional e individual. Nos três primeiros exemplos foram observados ganhos em termos de ajuste dos novos modelos propostos aos dados com relação ao modelo padrão segundo os critérios de seleção de modelos utilizados. O exemplo quatro apresenta uma analise padrão de bioequivalência populacional e individual com o código computacional para a obtenção dos resultados disponível no apêndice A bem como outros códigos para os demais exemplos. Embora a padroniza- ção das análises estatísticas para os estudos de bioequivalência seja importante, não deve-se esperar que um modelo padrão ajuste-se a qualquer conjunto de dados originados destes tipo de estudos. Neste sentido, são apresentados alternativas que podem auxiliar o pesquisador na tomada de uma decisão em termos de bioequivalência media mais segura. / The interest in bioequivalence studies began in the early 1960s especially in the United States of America where the FDA was the rst regulatory agency to show interest upon this issue. In Brazil, this interest started in 1999 the year when a law regulated the generic drugs in the country. The ANVISA is the Brazilian regulatory agency responsible for inspecting the bioequivalence centers and giving guidelines for this issue. In general, a standard parametric model for the statistical step is indicated for the average bioequivalence decision and this model is expected to be tted by the data obtained in the bioequivalence studies. In some cases, this model would not be appropriate. In this way, this thesis proposes the use of more comprehensive parametric models based on other probability distributions for the average bioequivalence decision and that can model asymmetrical data, a common situation in bioequivalence studies. In addition, there is no need of a logarithmic transformation for the pharmacokinetic parameters which could aect the range of the bioequivalence limits. We also propose the use of parametrical bivariate models for the joint decision of the average bioequivalence decision, since these measures are usually analyzed simultaneously with two pharmacokinetic parameters. We use Bayesian methods to estimate the parameters, given the great exibility of this approach when combined with the use of MCMC methods using free available softwares. This thesis also presents a study of the empirical power of hypothesis testing for the proposed univariate models and four examples are introduced. In the examples one, two and three we apply the average bioequivalence decision and in the fourth example we consider for the implementation of population and individual bioequivalence. In the examples one, two and three were observed gains in the tting of the proposed new models for the data where some existing approaches were used in the selection criteria for the proposed models. Example four provides a standard analysis of population and individual bioequivalence with the computer code for obtaining the results available in the Appendix A, as well as other codes. Although the standardization of statistical analysis for bioequivalence studies is important, a standard model is not expected to be well tted to any data set originated by such studies. In this way, we present alternatives that can help researchers in making a decision in terms of average bioequivalence with more security.

O interesse pelos estudos de bioequivalência iniciou-se na década de 60, sendo o FDA (EUA) a primeira agência reguladora a se interessar por esta questão. No Brasil, uma lei de 1999 regulamentou o medicamento genérico no país, sendo este um importante meio de acesso aos medicamentos pela população e fazendo parte da política de medicamentos do SUS. No Brasil, a ANVISA e responsável por inspecionar os centros de bioequivalência bem como dar as diretrizes para estes. Um modelo paramétrico padrão para a etapa estatística e disponibilizado para a decisão de bioequivalência media e espera-se que este ajuste-se aos dados obtidos nos estudos de bioequivalência, o que nem sempre acontece. Neste sentido, e proposto nesta tese o uso de modelos paramétricos mais abrangentes baseados em outras distribuições de probabilidade para a decisão de bioequivalência media e que possam modelar a assimetria dos dados, dispensando o uso da transformação logarítmica para os parâmetros farmacocinéticos o que afeta a amplitude dos limites de bioequivalência. Propõe-se também o uso de modelos bivariados para a tomada conjunta da decisão de bioequivalência media, quando são analisados simultaneamente dois parâmetros farmacocinéticos. Foram utilizados métodos Bayesianos para a estimação dos parâmetros dado a exibilidade deste enfoque quando combinado ao uso dos métodos MCMC facilitados a partir do uso de softwares livres. Nesta tese e apresentado um estudo do poder empírico dos testes de hipóteses para os modelos univariados propostos bem como são introduzidos quatro exemplos, sendo os três primeiros voltados a aplicação da decisão de bioequivalência media e o quarto para a aplicação da bioequivalência populacional e individual. Nos três primeiros exemplos foram observados ganhos em termos de ajuste dos novos modelos propostos aos dados com relação ao modelo padrão segundo os critérios de seleção de modelos utilizados. O exemplo quatro apresenta uma analise padrão de bioequivalência populacional e individual com o código computacional para a obtenção dos resultados disponível no apêndice A bem como outros códigos para os demais exemplos. Embora a padroniza- ção das análises estatísticas para os estudos de bioequivalência seja importante, não deve-se esperar que um modelo padrão ajuste-se a qualquer conjunto de dados originados destes tipo de estudos. Neste sentido, são apresentados alternativas que podem auxiliar o pesquisador na tomada de uma decisão em termos de bioequivalência media mais segura. / The interest in bioequivalence studies began in the early 1960s especially in the United States of America where the FDA was the rst regulatory agency to show interest upon this issue. In Brazil, this interest started in 1999 the year when a law regulated the generic drugs in the country. The ANVISA is the Brazilian regulatory agency responsible for inspecting the bioequivalence centers and giving guidelines for this issue. In general, a standard parametric model for the statistical step is indicated for the average bioequivalence decision and this model is expected to be tted by the data obtained in the bioequivalence studies. In some cases, this model would not be appropriate. In this way, this thesis proposes the use of more comprehensive parametric models based on other probability distributions for the average bioequivalence decision and that can model asymmetrical data, a common situation in bioequivalence studies. In addition, there is no need of a logarithmic transformation for the pharmacokinetic parameters which could aect the range of the bioequivalence limits. We also propose the use of parametrical bivariate models for the joint decision of the average bioequivalence decision, since these measures are usually analyzed simultaneously with two pharmacokinetic parameters. We use Bayesian methods to estimate the parameters, given the great exibility of this approach when combined with the use of MCMC methods using free available softwares. This thesis also presents a study of the empirical power of hypothesis testing for the proposed univariate models and four examples are introduced. In the examples one, two and three we apply the average bioequivalence decision and in the fourth example we consider for the implementation of population and individual bioequivalence. In the examples one, two and three were observed gains in the tting of the proposed new models for the data where some existing approaches were used in the selection criteria for the proposed models. Example four provides a standard analysis of population and individual bioequivalence with the computer code for obtaining the results available in the Appendix A, as well as other codes. Although the standardization of statistical analysis for bioequivalence studies is important, a standard model is not expected to be well tted to any data set originated by such studies. In this way, we present alternatives that can help researchers in making a decision in terms of average bioequivalence with more security.

Os modelos de fragilidade são utilizados para modelar as possíveis associações entre os tempos de sobrevivência. Uma outra alternativa desenvolvida para modelar a dependência entre dados multivariados é o uso dos modelos baseados em funções cópulas. Neste trabalho propusemos dois modelos de sobrevivência derivados das cópulas de Ali- Mikhail-Haq (AMH) e de Frank para modelar a dependência de dados bivariados na presença de covariáveis e observações censuradas. Para fins inferenciais, realizamos uma abordagem bayesiana usando métodos Monte Carlo em Cadeias de Markov (MCMC). Algumas discussões sobre os critérios de seleção de modelos são apresentadas. Com o objetivo de detectar observações influentes utilizamos o método bayesiano de análise de influência de deleção de casos baseado na divergência ψ. Por fim, mostramos a aplicabilidade dos modelos propostos a conjuntos de dados simulados e reais. Apresentamos, também, um novo modelo de sobrevivência bivariado com fração de cura, que leva em consideração três configurações para o mecanismo de ativação latente: ativação aleatória, primeira ativação é última ativação. Aplicamos este modelo a um conjunto de dados de empréstimo de Crédito Direto ao modo do Consumidor (DCC) e comparamos os ajustes por meio dos critérios bayesianos de seleção de modelos para verificar qual dos três modelos melhor se ajustou. Por fim, mostramos nossa proposta futura para a continuação da pesquisa. / The frailty models are used to model the possible associations between survival times. Another alternative developed for modeling the dependence between multivariate data is the use of models based on copulas functions. In this paper we propose two derived survival models of copula of the Ali-Mikhail-Haq (AMH) and of the Frank to model the dependence of bivariate data in the presence of covariates and censored observations. For inferential purposes, we conducted a Bayesian approach using Monte Carlo methods in Markov Chain (MCMC). Some discussions on the model selection criteria were presented. In order to detect influential observations we use the Bayesian method of cases of deletion of influence analysis based on the difference ψ. Finally, we show the applicability of the proposed models to sets of simulated and real data. We present, too, a new survival model with bivariate fraction of healing, which takes into account three settings for the latent activation mechanism: random activation, first activation and final activation. We apply this model to a set of Direct Credit loan data to the Consumer mode (DCC) and compare the settings, through Bayesian criteria for selection of models, which of the three models best fit. Finally, we show our future proposal for further research.

Os modelos de fragilidade são utilizados para modelar as possíveis associações entre os tempos de sobrevivência. Uma outra alternativa desenvolvida para modelar a dependência entre dados multivariados é o uso dos modelos baseados em funções cópulas. Neste trabalho propusemos dois modelos de sobrevivência derivados das cópulas de Ali- Mikhail-Haq (AMH) e de Frank para modelar a dependência de dados bivariados na presença de covariáveis e observações censuradas. Para fins inferenciais, realizamos uma abordagem bayesiana usando métodos Monte Carlo em Cadeias de Markov (MCMC). Algumas discussões sobre os critérios de seleção de modelos são apresentadas. Com o objetivo de detectar observações influentes utilizamos o método bayesiano de análise de influência de deleção de casos baseado na divergência ψ. Por fim, mostramos a aplicabilidade dos modelos propostos a conjuntos de dados simulados e reais. Apresentamos, também, um novo modelo de sobrevivência bivariado com fração de cura, que leva em consideração três configurações para o mecanismo de ativação latente: ativação aleatória, primeira ativação é última ativação. Aplicamos este modelo a um conjunto de dados de empréstimo de Crédito Direto ao modo do Consumidor (DCC) e comparamos os ajustes por meio dos critérios bayesianos de seleção de modelos para verificar qual dos três modelos melhor se ajustou. Por fim, mostramos nossa proposta futura para a continuação da pesquisa. / The frailty models are used to model the possible associations between survival times. Another alternative developed for modeling the dependence between multivariate data is the use of models based on copulas functions. In this paper we propose two derived survival models of copula of the Ali-Mikhail-Haq (AMH) and of the Frank to model the dependence of bivariate data in the presence of covariates and censored observations. For inferential purposes, we conducted a Bayesian approach using Monte Carlo methods in Markov Chain (MCMC). Some discussions on the model selection criteria were presented. In order to detect influential observations we use the Bayesian method of cases of deletion of influence analysis based on the difference ψ. Finally, we show the applicability of the proposed models to sets of simulated and real data. We present, too, a new survival model with bivariate fraction of healing, which takes into account three settings for the latent activation mechanism: random activation, first activation and final activation. We apply this model to a set of Direct Credit loan data to the Consumer mode (DCC) and compare the settings, through Bayesian criteria for selection of models, which of the three models best fit. Finally, we show our future proposal for further research.

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