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Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

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Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6098_1.pdf: 698436 bytes, checksum: 6591d2070e873c10f8686aacce849fa1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / A constipação intestinal é um sintoma que afeta grande parcela da população mundial com causas múltiplas e variadas, sendo assim, os medicamentos laxantes passaram a ser cada vez mais consumidos. O bisacodil é o mais prescrito atualmente para este fim. Por ser de ação local e intestinal, o bisacodil é encontrado na forma farmacêutica comprimidos revestidos gastro-resistentes. O objetivo deste projeto foi o desenvolvimento do revestimento aquoso para comprimidos gastro-resistentes de bisacodil. Foi necessário um estudo de pré-formulação para seleção do núcleo e o desenvolvimento e otimização do processo de revestimento aquoso em drageadeira convencional parametrizando suas variáveis críticas. O processo de revestimento foi analisado considerando a resistência dos comprimidos revestidos em meio ácido e o teste de permeabilidade ácida, além da determinação da eficiência do processo. Em seguida, foi realizada a transferência de escala e comparado o processo de revestimento utilizando drageadeira convencional e drageadeira com tacho perfurado. Também foi desenvolvido um método de dissolução para a forma farmacêutica de ação retardada. Foi realizado um estudo comparativo com o medicamento de referência do mercado o Dulcolax®. Os resultados obtidos após a otimização do processo de revestimento para o tempo de dispersão do polímero entérico foi de 45 minutos, o ganho de peso teórico de 10%, a pressão da bomba peristáltica de 3 Bar, a vazão da dispersão de 8mL/min, a distância do insuflador de ar quente a drageadeira de 34 cm, a distância do fluxo da pistola ao leito dos comprimidos de 20 cm e a rotação da drageadeira de 45 rpm. Desta forma, é demonstrada que a tendência da indústria farmacêutica moderna é a utilização do sistema aquoso para revestimento e que este pode ser realizado com equipamentos convencionais sem comprometimento da qualidade, com baixo custo e menor toxicidade quando comparado ao processo utilizando solventes orgânicos

Le pronostic de l’adénocarcinome œsophagien (ADC) est très sombre, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %, du à sa détection tardive. L’incidence de ce cancer est en constante augmentation depuis une trentaine d’année dans les pays occidentaux. L’ADC se développe sur un œsophage de Barrett, metaplasia induite par une exposition chronique de l’ œsophage au reflux duodéno-gastro-œsophagien. Notre équipe a précédemment montré que certains acides biliaires presents dans ce reflux régulent l’expression des deux mucines membranaires MUC1 et MUC4, ainsi que la PI3K et NFB dans une lignée cellulaire d’adénocarcinome œsophagien humain. But du travail : Déterminer si le reflux duodéno-gastro-œsophagien induit une carcinogenèse œsophagienne dans un modèle in vivo, ainsi qu’identifier de nouvelles proteins associées à cette carcinogenèse. Matériel et méthodes : Un modèle de reflux chronique induit par chirurgie à été réalisé. L’expression des ARN ainsi que des protéines a été étudiée grâce aux techniques de RT-PCR, qRT-PCR, puces à ARN et immunohistochimie. Les propriétés biologiques de cellules issues d’un adénocarcinome œsophagien humain (OE33) ont été étudiées in vitro. Résultats : Tous les rats subissant un reflux montrent une inflammation ainsi qu’une néo-expression de gènes connus pour participer à la progression tumorale, plus particulièrement dans la différenciation, la prolifération, l’adhésion et la formation de métastases. Parmi ces gènes activés on retrouve les deux voies de signalisation PI3K et KFB. De manière intéressante on observe une néoexpression des deux mucines membranaires Muc1 et Muc4 ainsi qu’une surexpression de deux protéines associées à la progression tumorale, S100a4 et Mcm6. Ces différents gènes participent à la régulation des propriétés biologiques des cellules d’adénocarcinome œsophagien. Conclusion : L’ensemble de ces résultats montre qu’une exposition chronique au reflux duodéno-gastro-œsophagien induit la progression vers un adénocarcinome œsophagien dans un modèle in vivo chez le rat. Nous avons mis en évidence des voies de signalisation ainsi que des proteins associées à la carcinogenèse œsophagienne, ces dernières pouvant être considérées comme de potentiels marqueurs ou cibles thérapeutiques dirigées contre l’adénocarcinome œsophagien. Mots clés : Adénocarcinome œsophagien, Œsophage de Barrett, reflux, biomarqueurs, mucines. / Œsophageal adenocarcinoma (ADK) has a very poor prognosis with a survival rate at 5 years at 10%, due to its late detection. Its incidence has been increasing for the last 30 years. ADK develops on Barrett œsophagus, a metaplastic lesion induced by chronic exposure of œsophagus to the duodeno-gastro-œsophageal reflux. Moreover we showed previously that bile acids activate MUC1 and MUC4 mucins, PI3K and NFκB signalling pathways in human adenocarcinomatous cells. Aim: To determine whether the reflux induces œsophageal carcinogenesis in an in vivo model, and to identify new tumor-associated proteins. Material and methods: A rat model of chronic reflux induced by surgery was established. Expression of RNA and proteins was studied using RT-PCR, qRT-PCR, micro-arrays and immunohistochemistry. Effects on cell biological properties were carried out in vitro in OE33 œsophageal adenocarcinomatous cells. Results: All rats with reflux showed inflammation and neoexpression of genes involved in tumor progression with alterations of markers involved in differentiation, proliferation, adhesion and metastasis in which key pathways such as PI3K and NFκB were found activated. More importantly, Muc1 and Muc4 mucins were neoexpressed, and two new tumor-associate proteins, S100a4 and Mcm6, were overexpressed in tumors and showed in vitro effects on œsophageal cancer cell biological properties. Conclusion: Altogether, these data indicate that progression toward adenocarcinoma was effective following induction of a chronic reflux in rat œsophagus and that signalling pathways and new tumor-associated proteins were identified that may be new biomarkers and new therapeutic targets in œsophageal adenocarcinoma. Key words: Œsophageal adenocarcinoma, Barrett œsophagus, reflux, biomarkers, mucins.

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