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Expression der Glutaminylzyklase in Gliazellen nach Schädigung von HirngewebeBrune, Julia 31 July 2014 (has links) (PDF)
Die Alzheimer-Demenz drängt immer mehr in den Fokus unserer Gesellschaft, doch ihre Pathophysiologie ist bisher nicht vollständig verstanden. Seit einigen Jahren ist das Enzym Glutaminylzyklase (QC) als wichtiger Katalysator der Bildung von Pyroglutamat-ß-Amyloid Inhalt intensiver Forschung. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Expression der QC, welche bisher nur in Neuronen nachgewiesen wurde, in Astrozyten und Mikrogliazellen zu untersuchen. Da Gliazellen einen wichtigen Faktor der pathologischen Veränderungen neurodegenerativer Erkrankungen ausmachen, stellt sich die Frage nach ihrer kausalen Beteiligung an Prozessen, die zur Entstehung der Alzheimer-Demenz beitragen können.
Für diese Studie wurden zwei Modelle gewählt, die zu einer spezifischen Aktivierung von Astrozyten und Mikrogliazellen als Reaktion auf eine Schädigung von Neuronen führten, zum einen nach Schädigung cholinerger Neurone durch das Neurotoxin 192-IgG-Saporin, zum anderen nach temporärer Okklusion der Arteria cerebri media. Die aktivierten Astrozyten zeigten eine deutliche Expression der QC, welche hingegen bei ruhenden Astrozyten im gesunden Gewebe nicht nachweisbar war, so dass von einer Hochregulation der Expression bei Aktivierung der Zellen ausgegangen werden kann. Weiterhin konnte die QC in Mikrogliazellen, die sich im phagozytierenden Stadium befinden, dargestellt werden.
Diese Arbeit soll dazu beitragen die Zusammenhänge zwischen einer Aktivierung von Gliazellen nach einem Schädigungsereignis, wie zum Beispiel einer Ischämie bei Verschluss eines cerebralen Gefäßes, und der Entwicklung einer Alzheimer-Demenz aufzuklären.
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Structure, Mechanism and Inhibition of the human Glutaminyl CyclaseKupski, Oliver 12 May 2016 (has links)
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The 5XFAD mouse model: a tool for genetic modulation of Alzheime's disease pathologyJawhar, Sadim 19 January 2012 (has links)
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Expression der Glutaminylzyklase in Gliazellen nach Schädigung von HirngewebeBrune, Julia 26 June 2014 (has links)
Die Alzheimer-Demenz drängt immer mehr in den Fokus unserer Gesellschaft, doch ihre Pathophysiologie ist bisher nicht vollständig verstanden. Seit einigen Jahren ist das Enzym Glutaminylzyklase (QC) als wichtiger Katalysator der Bildung von Pyroglutamat-ß-Amyloid Inhalt intensiver Forschung. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Expression der QC, welche bisher nur in Neuronen nachgewiesen wurde, in Astrozyten und Mikrogliazellen zu untersuchen. Da Gliazellen einen wichtigen Faktor der pathologischen Veränderungen neurodegenerativer Erkrankungen ausmachen, stellt sich die Frage nach ihrer kausalen Beteiligung an Prozessen, die zur Entstehung der Alzheimer-Demenz beitragen können.
Für diese Studie wurden zwei Modelle gewählt, die zu einer spezifischen Aktivierung von Astrozyten und Mikrogliazellen als Reaktion auf eine Schädigung von Neuronen führten, zum einen nach Schädigung cholinerger Neurone durch das Neurotoxin 192-IgG-Saporin, zum anderen nach temporärer Okklusion der Arteria cerebri media. Die aktivierten Astrozyten zeigten eine deutliche Expression der QC, welche hingegen bei ruhenden Astrozyten im gesunden Gewebe nicht nachweisbar war, so dass von einer Hochregulation der Expression bei Aktivierung der Zellen ausgegangen werden kann. Weiterhin konnte die QC in Mikrogliazellen, die sich im phagozytierenden Stadium befinden, dargestellt werden.
Diese Arbeit soll dazu beitragen die Zusammenhänge zwischen einer Aktivierung von Gliazellen nach einem Schädigungsereignis, wie zum Beispiel einer Ischämie bei Verschluss eines cerebralen Gefäßes, und der Entwicklung einer Alzheimer-Demenz aufzuklären.
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Neuronale Verteilung des Enzyms Glutaminylzyklase im Kortex und der hippocampalen Formation des humanen GehirnsKreuzberger, Moritz 02 February 2015 (has links) (PDF)
Intra- und extrazelluläre ß-Amyloid-Ablagerungen (Abeta) sind ein neuropathologisches Hauptmerkmal der Alzheimerschen Demenz (AD). Aktuelle Studien belegen, dass nicht Abeta-Plaques, sondern Abeta-Oligomere die Schädigung von Synapsen und Nervenzellen verursachen und dass ihre Konzentration gut mit der Schwere der kognitiven Dysfunktion korreliert. Allerdings sind Abeta-Peptide eine heterogene Gruppe schwer wasserlöslicher Peptide mit zahlreichen C- und N-terminalen Modifikationen. Dabei hängt die Tendenz von Abeta-Peptiden Oligomeren zu bilden, ihre proteolytische Resistenz und ihr neurotoxisches Potential maßgeblich von ihrer N-terminalen Struktur ab. Abeta-Peptide, die N-terminal einen Pyroglutamyl-Laktamring (pE-Abeta) aufweisen, machen einen Hauptbestandteil der Abeta-Last in den frühen Stadien der AD aus. Diese modifizierten Abeta-Peptide aggregieren schneller als unmodifiziertes Abeta, sind gegen Proteolyse geschützt und wirken als Aggregationskeim für andere Abeta-Spezies. Das Enzym Glutaminylzyklase (QC) katalysiert die n-terminale pE-Modifikation von Abeta in vitro und in vivo und wird in Neuronenpopulationen gefunden, für die ein starker Verlust von Synapsen und Neuronen im Zusammenhang mit der AD beschrieben wurde. Diese Arbeit stellt die schichtspezifische Verteilung von QC im temporalen Kortex und der hippocampalen Formation von Alzheimerpatienten und Kontrollen vergleichend dar und zeigt einen direkten Zusammenhang zwischen der Überexpression von QC und der Vulnerabilität betreffender Neuronenpopulationen auf. Darüber hinaus bestätigen die vorgestellten Ergebnisse die These, wonach QC und pE-Abeta das Potential haben, nach axonalem Transport eine Kaskade in efferenten Hirnregionen zu initiieren, an deren Ende der Verlust von Nervenzellen steht. Diese Erkenntnisse unterstützen das Interesse an QC als Gegenstand zukünftiger Grundlagenforschung und Wirkstoffentwicklungen für die Therapie der AD. / Intra- and extracellular s-amyloid (Abeta) deposits are a major neuropathological hallmark of Alzheimer\'s disease (AD).
Recent studies demonstrate that Abeta oligomers rather than Abeta plaques cause severe damage of synapses and nerve cells and in addition the concentration of Abeta oligomers correlates well with the severity of cognitive dysfunction. However, Abeta peptides are a heterogeneous group of poorly water-soluble peptides with various C- and N-terminal modifications. Biophysical properties of these peptides such as their propensity to form oligomers, their proteolytic resistance and their neurotoxic potential particularly depends on their N-terminal structure. Abeta-peptides that contain a pyroglutamyl-a-lactam ring at their N-Terminus (pE-Abeta) constitute a major component of the Abeta load in the early stages of AD. These modified Abeta-peptides aggregate faster than unmodified Abeta, are protected against proteolysis and act as aggregation seed for other Abeta-species. The enzyme glutaminyl cyclase (QC)catalyzes the cyclization of Abeta to pE-Abeta in vitro and in vivo and is found in neuronal populations for which a strong loss of synapses and neurons in the context of AD is described. This thesis presents the layer-specific distribution of QC in the temporal cortex and the hippocampal formation of Alzheimer\'s patients and controls, showing a direct correlation between the overexpression of QC and the vulnerability of respective neuronal populations. Moreover, the presented results confirm the hypothesis that QC and pE-Abeta have the potential to initiate a cascade leading to the loss of nerve cells due to axonal transport and release in efferent brain regions. These findings support the interest in QC as a subject of fundamental research and future drug developments for the treatment of AD.
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Deciphering the Catalytic Mechanism of the Zn Enzyme Glutaminyl Cyclase and the Deduction of Transition-State Analog InhibitorsPiontek, Alexander 25 April 2014 (has links)
No description available.
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Immunohistochemical Demonstration of the pGlu79 α-Synuclein Fragment in Alzheimer’s Disease and Its Tg2576 Mouse ModelBluhm, Alexandra, Schrempel, Sarah, Schilling, Stephan, von Hörsten, Stephan, Schulze, Anja, Roßner, Steffen, Hartlage-Rübsamen, Maike 03 November 2023 (has links)
The deposition of β-amyloid peptides and of α-synuclein proteins is a neuropathological
hallmark in the brains of Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) subjects, respectively.
However, there is accumulative evidence that both proteins are not exclusive for their clinical entity
but instead co-exist and interact with each other. Here, we investigated the presence of a newly
identified, pyroglutamate79-modified α-synuclein variant (pGlu79-aSyn)—along with the enzyme
matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) and glutaminyl cyclase (QC) implicated in its formation—in
AD and in the transgenic Tg2576 AD mouse model. In the human brain, pGlu79-aSyn was detected
in cortical pyramidal neurons, with more distinct labeling in AD compared to control brain tissue.
Using immunohistochemical double and triple labelings and confocal laser scanning microscopy, we
demonstrate an association of pGlu79-aSyn, MMP-3 and QC with β-amyloid plaques. In addition,
pGlu79-aSyn and QC were present in amyloid plaque-associated reactive astrocytes that were also
immunoreactive for the chaperone heat shock protein 27 (HSP27). Our data are consistent for the
transgenic mouse model and the human clinical condition. We conclude that pGlu79-aSyn can
be generated extracellularly or within reactive astrocytes, accumulates in proximity to β-amyloid
plaques and induces an astrocytic protein unfolding mechanism involving HSP27.
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Neuronale Verteilung des Enzyms Glutaminylzyklase im Kortex und der hippocampalen Formation des humanen GehirnsKreuzberger, Moritz 29 November 2012 (has links)
Intra- und extrazelluläre ß-Amyloid-Ablagerungen (Abeta) sind ein neuropathologisches Hauptmerkmal der Alzheimerschen Demenz (AD). Aktuelle Studien belegen, dass nicht Abeta-Plaques, sondern Abeta-Oligomere die Schädigung von Synapsen und Nervenzellen verursachen und dass ihre Konzentration gut mit der Schwere der kognitiven Dysfunktion korreliert. Allerdings sind Abeta-Peptide eine heterogene Gruppe schwer wasserlöslicher Peptide mit zahlreichen C- und N-terminalen Modifikationen. Dabei hängt die Tendenz von Abeta-Peptiden Oligomeren zu bilden, ihre proteolytische Resistenz und ihr neurotoxisches Potential maßgeblich von ihrer N-terminalen Struktur ab. Abeta-Peptide, die N-terminal einen Pyroglutamyl-Laktamring (pE-Abeta) aufweisen, machen einen Hauptbestandteil der Abeta-Last in den frühen Stadien der AD aus. Diese modifizierten Abeta-Peptide aggregieren schneller als unmodifiziertes Abeta, sind gegen Proteolyse geschützt und wirken als Aggregationskeim für andere Abeta-Spezies. Das Enzym Glutaminylzyklase (QC) katalysiert die n-terminale pE-Modifikation von Abeta in vitro und in vivo und wird in Neuronenpopulationen gefunden, für die ein starker Verlust von Synapsen und Neuronen im Zusammenhang mit der AD beschrieben wurde. Diese Arbeit stellt die schichtspezifische Verteilung von QC im temporalen Kortex und der hippocampalen Formation von Alzheimerpatienten und Kontrollen vergleichend dar und zeigt einen direkten Zusammenhang zwischen der Überexpression von QC und der Vulnerabilität betreffender Neuronenpopulationen auf. Darüber hinaus bestätigen die vorgestellten Ergebnisse die These, wonach QC und pE-Abeta das Potential haben, nach axonalem Transport eine Kaskade in efferenten Hirnregionen zu initiieren, an deren Ende der Verlust von Nervenzellen steht. Diese Erkenntnisse unterstützen das Interesse an QC als Gegenstand zukünftiger Grundlagenforschung und Wirkstoffentwicklungen für die Therapie der AD.:1. Einleitung 1
1.1. Fallbeispiel 1
1.2. Epidemiologie der Alzheimerschen Erkrankung 1-2
1.3. Derzeitige Pharmakotherapie 2
1.4. Neuropathologie der Alzheimerschen Demenz 3
1.5. Amyloidprozessierung 3-5
1.6. Das Enzym Glutaminylzyklase 7-8
1.7. Fragestellung 8-9
2. Material und Methoden 10
2.1. Humanes Hirngewebe von Alzheimer- und Kontrollfällen 10-11
2.2. Anfertigung von Gefrierschnitten 11
2.3. Kresylviolett-Färbung nach Nissl 12
2.4. Immunhistochemie 12-16
2.5. Vergleich von vier Anti-QC-Antikörpern 17-18
2.6. Zählmethodik 19-22
2.7. Verwendete Hard- und Software 20
3. Ergebnisse 23
3.1. Neuronendichten der untersuchten Hirnregionen in 23-24
Alzheimer- und Kontrollgehirnen
3.2. QC-Immunreaktivitat in Alzheimer- und Kontrollgehirnen 25
3.2.1. QC-Immunreaktivität im temporalen Kortex 25-26
3.2.2. QC-Immunreaktivität im entorhinalen Kortex 27-28
3.2.3. QC-Immunreaktivität im Subikulum und Ammonshorn 29-31
3.3. Stärke der QC-Immunreaktivität in Alzheimer- und Kontrollgehirnen 32
3.3.1. Stärke der QC-Immunreaktivität im temporalen Kortex 32-33
3.3.2. Stärke der QC-Immunreaktivität im entorhinalen Kortex 34-35
3.4. Schichtspezifische Verteilung der QC-Immunreaktivität im
temporalen und entorhinalen Kortex in Alzheimer- und Kontrollgehirnen 36-38
3.5. QC-Immunreaktivität der Ammonshornregionen CA1 – CA4 39-40
4. Diskussion 41
4.1. Abeta-Spezies und QC in der AD 41-42
4.2. QC im temporalen Kortex 42-44
4.3. QC im entorhinalen Kortex 44-47
4.4. QC im Hippocampus 47-49
4.5. Regionale, schichtspezifische und neuronale Verteilung von QC 49-51
4.6. Ausblick 51-53
5. Zusammenfassung (Deutsch und Englisch) 54-55
6. Literaturverzeichnis 56-65
7. Anhang 66
7.1. Färbeprotokoll für Immunhistochemie 66
7.2. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 67
7.3. Lebenslauf 68
7.4. Danksagung 69 / Intra- and extracellular s-amyloid (Abeta) deposits are a major neuropathological hallmark of Alzheimer\''s disease (AD).
Recent studies demonstrate that Abeta oligomers rather than Abeta plaques cause severe damage of synapses and nerve cells and in addition the concentration of Abeta oligomers correlates well with the severity of cognitive dysfunction. However, Abeta peptides are a heterogeneous group of poorly water-soluble peptides with various C- and N-terminal modifications. Biophysical properties of these peptides such as their propensity to form oligomers, their proteolytic resistance and their neurotoxic potential particularly depends on their N-terminal structure. Abeta-peptides that contain a pyroglutamyl-a-lactam ring at their N-Terminus (pE-Abeta) constitute a major component of the Abeta load in the early stages of AD. These modified Abeta-peptides aggregate faster than unmodified Abeta, are protected against proteolysis and act as aggregation seed for other Abeta-species. The enzyme glutaminyl cyclase (QC)catalyzes the cyclization of Abeta to pE-Abeta in vitro and in vivo and is found in neuronal populations for which a strong loss of synapses and neurons in the context of AD is described. This thesis presents the layer-specific distribution of QC in the temporal cortex and the hippocampal formation of Alzheimer\''s patients and controls, showing a direct correlation between the overexpression of QC and the vulnerability of respective neuronal populations. Moreover, the presented results confirm the hypothesis that QC and pE-Abeta have the potential to initiate a cascade leading to the loss of nerve cells due to axonal transport and release in efferent brain regions. These findings support the interest in QC as a subject of fundamental research and future drug developments for the treatment of AD.:1. Einleitung 1
1.1. Fallbeispiel 1
1.2. Epidemiologie der Alzheimerschen Erkrankung 1-2
1.3. Derzeitige Pharmakotherapie 2
1.4. Neuropathologie der Alzheimerschen Demenz 3
1.5. Amyloidprozessierung 3-5
1.6. Das Enzym Glutaminylzyklase 7-8
1.7. Fragestellung 8-9
2. Material und Methoden 10
2.1. Humanes Hirngewebe von Alzheimer- und Kontrollfällen 10-11
2.2. Anfertigung von Gefrierschnitten 11
2.3. Kresylviolett-Färbung nach Nissl 12
2.4. Immunhistochemie 12-16
2.5. Vergleich von vier Anti-QC-Antikörpern 17-18
2.6. Zählmethodik 19-22
2.7. Verwendete Hard- und Software 20
3. Ergebnisse 23
3.1. Neuronendichten der untersuchten Hirnregionen in 23-24
Alzheimer- und Kontrollgehirnen
3.2. QC-Immunreaktivitat in Alzheimer- und Kontrollgehirnen 25
3.2.1. QC-Immunreaktivität im temporalen Kortex 25-26
3.2.2. QC-Immunreaktivität im entorhinalen Kortex 27-28
3.2.3. QC-Immunreaktivität im Subikulum und Ammonshorn 29-31
3.3. Stärke der QC-Immunreaktivität in Alzheimer- und Kontrollgehirnen 32
3.3.1. Stärke der QC-Immunreaktivität im temporalen Kortex 32-33
3.3.2. Stärke der QC-Immunreaktivität im entorhinalen Kortex 34-35
3.4. Schichtspezifische Verteilung der QC-Immunreaktivität im
temporalen und entorhinalen Kortex in Alzheimer- und Kontrollgehirnen 36-38
3.5. QC-Immunreaktivität der Ammonshornregionen CA1 – CA4 39-40
4. Diskussion 41
4.1. Abeta-Spezies und QC in der AD 41-42
4.2. QC im temporalen Kortex 42-44
4.3. QC im entorhinalen Kortex 44-47
4.4. QC im Hippocampus 47-49
4.5. Regionale, schichtspezifische und neuronale Verteilung von QC 49-51
4.6. Ausblick 51-53
5. Zusammenfassung (Deutsch und Englisch) 54-55
6. Literaturverzeichnis 56-65
7. Anhang 66
7.1. Färbeprotokoll für Immunhistochemie 66
7.2. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 67
7.3. Lebenslauf 68
7.4. Danksagung 69
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