Au cours de cette étude du procédé de granulation humide, nous avons mis l’accent sur l’intérêt que présente la distribution du liquide de mouillage dans la définition des propriétés finales de grains. Dans ce cadre, une méthode utilisant un traceur a été développée pour le suivi cinétique de la répartition du liquide de mouillage au cours de la granulation. Une formulation à base d’excipent pharmaceutique a été granulée dans un mélangeur-granulateur à haut cisaillement Mi-Pro. On a pu ainsi montrer que le début du procédé est caractérisé par l’hétérogénéité de la distribution du liquide de mouillage qui se redistribue ensuite selon une loi cinétique d’ordre un. Les propriétés des grains (taille, porosité et observation microscopique) ne deviennent uniformes qu’après une répartition homogène du liquide de mouillage entre les différentes classes de grains. L’étude de l’influence de certaines variables opératoires (vitesse d’agitation, débit et critère de mouillabilité) sur le phénomène de redistribution a été également menée. Par ailleurs, les bilans de population ont été utilisés comme outil de modélisation. Des écritures du noyau d’agglomération ont été proposées en se basant sur la taille des particules et leur teneur en liquide de mouillage. Bien que reproduisant les résultats expérimentaux, les bilans de population présentent certaines limites liées à la difficulté d’intégrer toutes les données de l’étude / In this study of wet granulation process, we are especially interested in binder liquid distribution as a mean to deduce final granule properties. Then, a tracer method is developed to study binder liquid distribution kinetics during granulation process. Granulation experiments are carried out in high shear mixer Mi-Pro using pharmaceutical excipients. The beginning of the process is characterized by heterogeneous binder liquid distribution. Then, liquid redistribution phenomenon is observed according to a first order model. Granule properties (size, porosity, microscopic observation) are found to be similar when binder liquid is homogeneously distributed among different granule classes. Finally operating conditions influence (speed rate, flow rate and wetting criterion) are discussed. In addition, population balances are used as a tool to model experimental results. Agglomeration kernels are presented depending on particle size and binder liquid ratio. Although experimental results could be satisfactorily modelled, population balances show some limitations related to the difficulty of integrating all the study data

La fabrication d’un médicament sous forme de comprimés à base d'une plante fraîche reste actuellement encore un véritable enjeu et ce, à cause de la variabilité qui peut exister dans les différents lots d'extraits de plantes ainsi qu’à la limite imposée par les techniques de fabrication de comprimés existantes actuellement. Différents problèmes rencontrés avec la formulation actuelle de ce type de comprimés ont été observés tels que : les propriétés physiques du comprimé (très faible dureté des comprimés et temps de désagrégation assez long), goût désagréable, grande variabilité (variabilité de l'extrait sec) et mauvaise stabilité de la substance médicamenteuse. Des observations antérieures ont indiqué que la stabilité de la substance médicamenteuse dans les comprimés d'Echinacea purpurea ainsi que le goût peuvent être améliorés en la mélangeant avec de la bêta-cyclodextrine (β-CD). Dans la thèse de doctorat, une formulation actuelle commercialisée de comprimés d’Echinacea purpurea a été réalisée par la technique de la granulation par voie humide, avec un mélangeur à cisaillement élevé. Dans la formulation, presque la totalité de l'excipient (lactose monohydraté) est mouillé par le concentré d'Echinacea purpurea. Afin de réduire la quantité d'excipients à granuler et à sécher et d’obtenir un produit avec moins cher des couts de matériaux premières, un procédé de granulation classique a été proposé où seulement une fraction de la quantité totale de charge (cellulose microcristalline (MCC)) est utilisée pour la granulation et le séchage; le reste de la charge (sorbitol) est ajouté après la granulation. Ce granulat peut servir de matériau de base des différents comprimés. Dans les différentes expérimentations réalisées, la teinture d’Echinacea purpurea a été utilisée comme modèle pour l'optimisation de la fabrication des comprimés à base de plantes. L'objectif de la thèse était par conséquent de développer une nouvelle formulation de comprimés d’Echinacea purpurea en utilisant un procédé de granulation classique. Avec une meilleure maîtrise de la granulation humide (WGP) et son influence sur les propriétés physiques des comprimés, ceux-ci doivent être optimisés du point du vue de la stabilité de l'ingrédient actif qui se présente sous forme solide (alkylamides) et des propriétés physiques des comprimés, en particulier le taux de dissolution et les propriétés physiques des comprimés. / One current formulation of Echinacea tablets which is examined in the present thesis is to produce tablets in a wet granulation process (WGP) with a high shear mixer. During the manufacturing, almost the whole amount of the excipient (lactose monohydrate) is wetted by Echinacea purpurea concentrate. In order to reduce the amount of excipients being granulated and dried by a basis granulate method was proposed where only a fraction of the total amount of filler (Microcrystalline cellulose, MCC) is used for granulation and drying, the rest of the filler (sorbitol) is added after granulation. This granulate can serve as basis material for different tablets.Purpose: in the PhD thesis, tablets containing Echinacea purpurea tincture were used as a model for the optimization of herbal tablets. The aim of the dissertation was to develop a new Echinaforce formulation based on the “Basis Granulate” technology. With deeper understanding of the WGP and its influence on the physical tablet properties, the new Echinaforce tablets should be optimized in term of cost of goods, taste of tablets, stability of the active ingredient in solid forms (alkylamides) and the physical tablet properties of Echinaforce tablets, especially the dissolution rate and the compaction properties of the final tablet.

Cette étude est dédiée à la compréhension du processus de granulation humide en mélangeurs à haut taux de cisaillement. Une étude systémique et méthodologique a été menée permettant l'investigation de l'influence des paramètres opératoires, de la technologie employée et des propriétés physico-chimiques des matières premières. Cette investigation est réalisé a travers des techniques de caractérisation morphologiques, rhéologiques et mécaniques. En reliant les courbes de couple enregistrés lors de la granulation humide à la cinétique de croissance des granules, aux caractérisations microscopiques et aux propriétés mécaniques des granules la prédiction du comportement lors de la granulation devient possible. La caractérisation des propriétés mécaniques des granules a été étudié à deux échelles: à l'échelle du milieu humide la consistance a été caractérisé par un rheometre à torque et à l'échelle de l'agglomérat sec la résistance mécanique a été caractérisé par des mesures de compression directe des grains individuelles. Cette approche permet d'avoir des informations complémentaires permettant de mieux décrire l'évolution des courbes de couple dépendantes de propriétés de la masse humide et la compétition entre les forces interfaciales et visqueuses conditionnant la qualité des grains secs résultés. Les paramètres investigués par cette approche sont l'effet du taux de remplissage du réacteur, l'effet de la vitesse d'agitation, de la présence et de la conception de l'émotteur, de la conception du réacteur employé, des propriétés physico-chimiques de la solution liante et des propriétés des mélanges binaires des poudres hydro-solubles / hydro-insolubles. / This study is dedicated to the understanding of the wet granulation process in high shear mixers. A systematic study has been carried out that allows the investigation of the influence of operating conditions, technology and physico-chemical properties of the starting materials. This investigation is achieved by morphological, rheological and mechanical characterization methods. By linking recorded torque curves during the granulation process to granule growth kinetics, microscope characterizations and to the end-granule properties granulation outcome prediction becomes possible. The characterization of the mechanical properties has been done at two scales: at the granule bed scale the bulk wet mass consistency has been determined on a mixer torque rheometer, at the granule scale single dry granule direct compression tests were carried out. This approach gives complementary information allowing better description of the torque curves directly related to the wet mass properties and the competition between static and viscous forces conditioning the dry end granule quality. The factors investigated in this study are: the effect of fill ratio, impeller speed, chopper presence and design, mixer design, binder physico-chemical properties and formulation properties for binary water-soluble / water insoluble powder mixtures.

L'homogénéité des caractéristiques est garantie par une présence en fibres constante en tout point du matériau. La dispersion d'une espèce dans une autre est régie par des mécanismes de convection et/ou de diffusion. Pour des objets de la taille d'une fibre métallique, ces deux phénomènes trouvent leur origine dans le cisaillement appliqué au matériau, une donnée souvent inconnue et difficile à mesurer dans des malaxeurs à béton. Dans un premier temps, nous proposons une méthode permettant d'estimer l'efficacité d'un malaxeur. Elle est basée sur la mesure du diamètre moyen de granules de ciment fabriqués dans ce malaxeur. Nous montrons que la mesure de ce diamètre moyen permet de quantifier le cisaillement moyen. Dans un second temps, nous présentons un moyen de mesurer la dispersion des fibres pendant le malaxage des bétons à base de mesures de résistivité électrique. Puis, dans un troisième temps, nous mesurons la présence en fibres pendant le malaxage et relions le temps nécessaire à l'obtention d'une répartition homogène à la capacité de cisaillement du malaxeur / Fibers are added to the concrete to give it news properties. The homogeneity of these characteristics is assured by a constant presence of fiber as the whole material. The dispersion of one species within another is governed by convection and/or diffusion mechanisms. Concerning objects having the size of steel fiber, these two phenomena are caused by the shearing applied to the material, an unknown and difficult to measure datum in the case of concrete mixer. To begin, a method allowing to estimate the mixer's shearing is suggested. This method is based on the measurement of the medium diameter of cement aggregates produced in the mixer. The link between the medium diameter and the mean shearing is established. In a second time, a mean to measure fiber dispersion from electrical resistivity measurements during the concrete mixing is presented. Then, in a third time, fiber dispersion are measured during mixing. The link between necessary time to obtain an homogeneous distribution and the mixer's shearing ability is established