L’influenza est un problème majeur de santé publique dans le monde. Malgré des symptômes bénins chez les sujets immunocompétents, la grippe saisonnière peut entrainer la mort de personnes dites à risques (enfants, personnes âgées, immunosupprimés, femmes enceintes). Jusqu’à maintenant, seuls les inhibiteurs de la neuraminidase (INA) étaient recommandés pour le traitement des infections grippales. En 2018, le baloxavir marboxil (BXM), un inhibiteur de l’endonucléase de la polymérase acide (PA) des virus influenza A et B, est venu compléter la liste des antiviraux disponibles. Dès les études cliniques de phase 2, la substitution I38T dans le gène PA est apparue comme un marqueur important de la résistance à cet inhibiteur. Au cours de ma maitrise, nous avons démontré in vitro que la présence de la mutation I38T dans une souche circulante A(H1N1) n’altérait pas l’activité de la polymérase virale ni la capacité réplicative du virus mutant. Nous avons aussi démontré, dans un modèle murin, que la virulence du virus mutant était semblable à celle du virus sauvage et que le mutant I38T pouvait dominer la population virale dans un contexte de compétition virale. L’arrivée de ce nouvel inhibiteur a permis d’évaluer si la combinaison thérapeutique, surtout celle ciblant des fonctions virales différentes, pouvait être une stratégie potentielle pour bonifier le traitement antiviral. Pour cela, nous avons évalué in vitro les effets des combinaisons entre le baloxavir acide (BXA), le composé actif du BXM, et d’autres antiviraux approuvés contre les virus A(H1N1) et A(H3N2) contemporains. Les combinaisons BXA-INA (oseltamivir, zanamivir ou peramivir) et BXA-favipiravir (un autre inhibiteur de la polymérase) avaient une activité synergique sur la réplication virale, mesurée par la viabilité cellulaire, contre les deux sous-types d’influenza A. En revanche, la combinaison BXA-ribavirine avait un effet antagoniste sur la réplication virale, et ce, contre les deux virus. / Influenza viruses represent a major public health problem in the world, affecting 5 to 20% of the population each year. Despite mild symptoms in immunocompetent individuals, seasonal influenza can result in death of people at risk (children, the elderly, immunosuppressed or pregnant women). For two decades, only neuraminidase inhibitors (NAIs) have been recommended for treatment of severe cases. In 2018, baloxavir marboxil (BXM), an inhibitor of cap-dependent endonuclease of the influenza polymerase acid (PA), was approved as a new influenza treatment of influenza A and B viruses. Since phase 2 clinical studies, the I38T substitution in PA gene emerged as a major marker of resistance. During my master’s degree, we demonstrated in vitro that the mutation I38T did not alter the viral polymerase activity neither the kinetics of replication of a mutant A(H1N1) virus. In vivo, we showed that the mutant virus had a similar virulence compared to the wild type virus. In a competitive context, the I38T virus could dominate the viral population if initially present in 50% of viral population. As prolonged NAIs treatment can lead to emergence of resistance, we considered the use of combination therapy as a potential and rapid strategy to improve antiviral treatment. We combined baloxavir acid (BXA) and several approved drugs. In vitro, we demonstrated that the combination of BXA and NAIs (oseltamivir, zanamivir and peramivir) or with another polymerase inhibitor (favipiravir) had a synergistic activity in reducing viral replication as measured as cell viability against both viruses. In contrast, BXA combined with ribavirin, another polymerase inhibitor, led to an antagonist effect against both viral subtypes. Our results suggest that BXA stands to be a good candidate for combination therapy with several existing drugs to improve antiviral activity and eventually delay drug resistance of influenza type A viruses.

À l’automne 2010, le Québec a réalisé une campagne de vaccination de masse contre la grippe pandémique A(H1N1) en utilisant presque exclusivement un nouveau vaccin adjuvanté à l’AS03 (Arepanrix, GlaxoSmithKline). Les données de surveillance recueillies durant la campagne de vaccination ont montré que le taux de déclaration d’anaphylaxie, une réaction systémique sévère souvent attribuable à l’allergie, s’est avéré être supérieur à celui historiquement observé avec les vaccins contre la grippe saisonnière (8 contre < 1 cas par million de doses, respectivement). De plus, l’évaluation systématique des déclarations de manifestations cliniques inhabituelles (MCI) d’allure allergique a démontré que l’anaphylaxie avait été sous-diagnostiquée parmi les cas déclarés. Plus du deux tiers des MCI d’allure allergique observées durant la campagne de vaccination contre la grippe pandémique sont survenues chez des femmes. En tenant compte du nombre de doses administrées, les femmes avaient un risque deux fois plus élevé que les hommes. De plus, ce risque était plus important durant les années de vie reproductive, soit entre l’âge de 20 et 49 ans. Notre étude cas-témoin appariée a identifié certains facteurs de risque dont l’histoire personnelle et familiale d’allergie, la présence d’une infection respiratoire et la prise de médicaments pour l’asthme dans les jours précédant la vaccination, le statut de travailleur de la santé, et une vaccination dans les 4 premières semaines de campagne. Toutefois, aucun de ces facteurs n’expliquait une grande partie des anaphylaxies ou des MCI d’allure allergique. La présence d’une allergie aux œufs ou au poisson, deux composantes potentiellement allergènes du vaccin, ne s’est pas avéré être un facteur de risque significatif de MCI d’allure allergique. Nous avons aussi réalisé une étude clinique en allergie auprès d’une centaine de cas déclarés durant la campagne de vaccination contre la grippe pandémique qui a montré que peu de ces événements pouvaient être attribuables à une allergie IgE-dépendante au vaccin ou à ses composantes. Cette recherche a mis en évidence le risque plus élevé d’anaphylaxie et de MCI d’allure allergique chez les femmes en âge reproducteur mais n’a pas réussi à identifier d’autres facteurs de risque majeurs. Elle a toutefois démontré que le mécanisme habituellement évoqué pour les expliquer soit la présence d’IgE ciblant une des composantes du vaccin semble jouer un rôle très mineur.

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