El desarrollo de nuevos catalizadores solubles en agua, así como el estudio de su aplicación a distintas transformaciones químicas, sus propiedades fisicoquímicas y su potencial recuperación, es un aporte muy significativo a la catálisis organometálica, y a la química orgánica en general. La presente Tesis, organizada en cinco capítulos, comprende la síntesis, caracterización y aplicaciones de 12 complejos de oro(I) con ligandos carbeno Nheterocíclico (NHC) derivados del imidazol (capítulos 1-4) y un resumen de los resultados obtenidos en una estancia doctoral realizada en el exterior (capítulo 5). En el capítulo 1 se describen las metodologías sintéticas llevadas a cabo para la generación de los ligandos y sus correspondientes complejos, así como el estudio de su estabilidad en medio acuoso. De los complejos sintetizados, seis de ellos contienen grupos sulfonato en su estructura y los restantes son neutros, por lo que mediante el tratamiento con KPF6 o AgSCN, rinden las correspondientes especies iónicas. La caracterización se realizó mediante técnicas complementarias (RMN, FT-IR, UV-Vis, EM) y, en el caso de los complejos, en colaboración con los Dres. Marcelo Ceolín y Agustín Picco (INIFTA-La Plata), se empleó la Espectroscopía de Absorción de Rayos X de Estructura Fina (XAFS). El capítulo 2 trata sobre un exhaustivo estudio catalítico, en medio acuoso, de los complejos sintetizados así como su reciclaje y reutilización. La especie activa fue generada por tres vías diferentes: i) térmica; ii) empleando sales de plata; iii) mediante la asistencia de radiación de microondas o ultrasonido. En colaboración con la Dra. Viviana Dorn (INQUISUR-UNS) se realizaron cálculos teóricos que apoyan los resultados experimentales obtenidos. Por otro lado, teniendo en cuenta la inestabilidad de ciertos complejos, en colaboración con el grupo del Dr. Mariano Correa (UNRC), se estudió la generación de Au-NPs y su estabilización con sales de imidazolio sulfonadas (capítulo 3). En el capítulo 4, teniendo en cuenta la hidrofilia de los complejos sulfonados, se evaluó su eficacia antibacterial frente a bacterias Gram+ y Gram-, en comparación con sus respectivos ligandos. Los estudios biológicos fueron realizados en colaboración con las Dras. M. Soledad Vela Gurovic (CERZOS) y Nelda Olivera (CENPAT). Finalmente, el capítulo 5 describe la síntesis de 5 complejos de oro(I) generados a partir de indazoles y 3 conteniendo fosfinas, junto con los resultados preliminares obtenidos en la cicloisomerización de eninos. Este trabajo fue realizado en colaboración con el Dr. Javier Carreras (ICIQ), bajo la supervisión del Dr. Antonio M. Echavarren (ICIQ). / The development of new water-soluble catalysts and the study of their application to different chemical transformations, physicochemical properties and potential recovery is a very significant contribution to organometallic catalysis, and organic chemistry in general. This thesis, organized in five chapters, includes the synthesis, characterization and applications of 12 gold(I) complexes with imidazole-derived N-heterocyclic carbene (NHC) ligands (Chapters 1-4) and a summary of the results obtained in a doctoral stay abroad (chapter 5). In Chapter 1, synthetic methodologies carried out for the generation of the ligands and their corresponding complexes and the study of its stability in aqueous medium are described. Six complexes contain sulphonate groups in its structure and the rest are neutral, which by treatment with AgSCN or KPF6, generate the corresponding ionic species. The characterization was done by complementary techniques (NMR, FT-IR, UV-Vis, MS) and, in the case of complexes, in collaboration with Dr. Marcelo Ceolín and Agustin Picco (INIFTA-La Plata), Spectroscopy X-ray absorption fine-structure (XAFS) was used. Chapter 2 deals with a comprehensive catalytic study in aqueous medium of the complexes synthesized, and their recycling and reuse. The active species was generated by three different ways: i) heating; ii) silver salts; iii) microwave radiation or ultrasound assistance. Theoretical studies, in collaboration with Dr. Viviana Dorn, support the experimental results. On the other hand, considering the instability of certain complexes, in collaboration with Dr. Mariano Correa (UNRC), the generation of Au-NPs and their stabilization with sulphonated imidazolium salts, was studied (Chapter 3). In Chapter 4, considering the hydrophilicity of sulphonated complexes, its antibacterial effectiveness against Gram + and Gram- bacteria, compared to their respective ligands, was evaluated. Biological studies were conducted in collaboration with Dr. M. Soledad Vela Gurovic (CERZOS) and Nelda Olivera (CENPAT). Finally, Chapter 5 describes the synthesis of 5 complexes of gold(I) generated from indazoles and 3 containing phosphines, as well as preliminary results obtained in cycloisomerization of enynes. This work was performed in collaboration with Dr. Javier Carreras (ICIQ), under the supervision of Dr. Antonio M. Echavarren (ICIQ).

Neste trabalho promovemos a síntese de sulfóxidos vinílicos ?-substituídos através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. Também foi feita a síntese de sulfóxidos enínicos inéditos, pela adição do nucleófilo no carbono β-sulfóxido. Esses compostos eram passíveis de serem submetidos a reação de rearranjo de Pummerer aditivo e assim gerarem uma pequena biblioteca de compostos α-tioaldeídos. Um desses aldeídos sintetizados foi empregado na reação de formação de uma imina propargílica, com consequente reação de CuAAC formando iminas triazólicas. Outras iminas arílicas foram sintetizadas, passando por uma etapa de redução, com intuito de se obter a amina livre, para que fosse feita a reação de ciclização com auxílio de um agente eletrofílico. Outra classe de composto organoenxofre foi sintetizada, as N-sulfinil imina, que após a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, com consequente remoção de um grupo protetor e a formação do anel heterocíclico, foram obtidos compostos triazólicos N-sulfinil imínicos. / In this work we promote the synthesis of α-substituted vinylic sulfoxides through the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. Also the synthesis of unpublished enynic sulfoxides was made, by the addition of the nucleophile in the β-sulfoxide carbon. These compounds were susceptible to additive Pummerer rearragement reaction and thus generated a small library of compounds. One of these aldehydes synthesized was used in the formation reaction of a propargyl imine, with consequent CuAAC reaction, forming triazol imines. Other aryl imines were synthesized, undergoing a reduction step, in order to obtain the free amine, so that the cyclization reaction was carried out with the aid of an electrophilic agent. Another class of organosulfur compound was synthesized, the N-sulfinyl imine, which after the Sonogashira cross-coupling reaction, with consequent removal of a protecting group and formation of the heterocyclic ring, N-sulfinyl imine triazolic compounds were obtained.

Neste trabalho promovemos a síntese de sulfóxidos vinílicos ?-substituídos através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. Também foi feita a síntese de sulfóxidos enínicos inéditos, pela adição do nucleófilo no carbono β-sulfóxido. Esses compostos eram passíveis de serem submetidos a reação de rearranjo de Pummerer aditivo e assim gerarem uma pequena biblioteca de compostos α-tioaldeídos. Um desses aldeídos sintetizados foi empregado na reação de formação de uma imina propargílica, com consequente reação de CuAAC formando iminas triazólicas. Outras iminas arílicas foram sintetizadas, passando por uma etapa de redução, com intuito de se obter a amina livre, para que fosse feita a reação de ciclização com auxílio de um agente eletrofílico. Outra classe de composto organoenxofre foi sintetizada, as N-sulfinil imina, que após a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, com consequente remoção de um grupo protetor e a formação do anel heterocíclico, foram obtidos compostos triazólicos N-sulfinil imínicos. / In this work we promote the synthesis of α-substituted vinylic sulfoxides through the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. Also the synthesis of unpublished enynic sulfoxides was made, by the addition of the nucleophile in the β-sulfoxide carbon. These compounds were susceptible to additive Pummerer rearragement reaction and thus generated a small library of compounds. One of these aldehydes synthesized was used in the formation reaction of a propargyl imine, with consequent CuAAC reaction, forming triazol imines. Other aryl imines were synthesized, undergoing a reduction step, in order to obtain the free amine, so that the cyclization reaction was carried out with the aid of an electrophilic agent. Another class of organosulfur compound was synthesized, the N-sulfinyl imine, which after the Sonogashira cross-coupling reaction, with consequent removal of a protecting group and formation of the heterocyclic ring, N-sulfinyl imine triazolic compounds were obtained.

INTRODUÇÃO: A leishmaniose visceral (LV), pertence ao grupo de endemias consideradas prioritárias no mundo. É uma doença grave e com poucas opções de tratamento e, mesmo quando adequadamente tratada, possui um nível de letalidade de 5 a 7%. Apesar da expansão da doença, o tratamento para leishmaniose visceral não obteve avanços. O tratamento da leishmaniose possui apenas dois grupos de medicamentos utilizados: os antimonoiais e os não-antimoniais. Os compostos nitroheterocíclicos foram utilizados pois acredita-se que a eficácia desta classe de compostos está na habilidade desses compostos inibirem a tripanotiona redutase. Os compostos foram obtidos por via sintética e refinados pelo método QSAR por remodelagem molecular. Foram obtidos séries de compostos nitroheterocíclicos, onde a série BSF (derivados 5-nitro-2-furfurilideno - azometínicos) foi utilizada para avaliar a bioatividade in vitro destes compostos frente à Leishmania. Para avaliação da atividade anti-Leishmania foram usadas formas promastigotas de Leishmania (Leishmania) infantum. Os métodos utilizados para determinar a atividade anti-Leishmania dos compostos da série BSF foram os métodos colorimétrico 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il] 2,5 brometo de difeniltetrazólio (MTT), apoptose por Anexina V e reação de Griess (dosagem de NO). Ao comparar os resultados com os respectivos controles positivos e com a Anfotericina B, foi observado que a atividade anti-Leishmania em formas promastigotas de L. L. infantum dos compostos foi menos significativa quando comparado com anfotericina B. Porém, ao comparar os resultados de macrófagos infectados e citotoxicidade com a anfotericina B, os compostos mostraram resultados expressivos, ao apresentarem baixa taxa de citotoxicidade e significativa diminuição da proliferação intracelular. A expressiva produção de nitrito pelos macrófagos infectados tratados com os compostos da série BSF sugere-se que estes compostos possuam uma ação indireta de potencialização de produção de NO nas células hospedeiras. Os resultados in vitro utilizando derivados nitroheterocíclicos mostraram atividade destes sobre formas promastigotas e amastigotas intracelulares, e são compostos em potencial para avaliação de efeito in vivo contra leishmaniose visceral / INTRODUCTION: Visceral leishmaniasis (VL) belongs to the group of endemics prioritized worldwide. It is a serious disease with few treatment options, and even when adequately treated, it has a lethality level of 5 to 7%. Despite the expansion of the disease, treatment for visceral leishmaniasis has not made progress. Treatment of leishmaniasis has used only two groups of drugs: antimonial and non-antimonial. Nitro-heterocyclic compounds were used in this study because it is believed that the effectiveness of this class of compounds is the ability to inhibit trypanothione reductase. The compounds were obtained synthetically and refined by QSAR method molecular remodeling. Nitro-heterocyclic series of compounds were obtained, where the BSF series (derived from 5-nitro-2-furfurylidene - azometínicos) was used to evaluate the in vitro bioactivity of these compounds against the Leishmania. To evaluate the anti-Leishmania activity, promastigotes of Leishmania (Leishmania) infantum were used. The methods used to determine the anti-Leishmania activity of the BSF series compounds were colorimetric methods 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl] 2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), apoptosis by Annexin V, and Griess reaction (IN dosage). By comparing the results with the respective positive controls and with amphotericin B, it was observed that the anti-Leishmania activity of L. L. infantum promastigotes of the compounds was less significant when compared with amphotericin B. However, comparing the results of infected macrophages and cytotoxicity with amphotericin B, compounds showed significant results, presenting low cytotoxicity rate and significant decrease in intracellular proliferation. The significant nitrite production by infected macrophages treated with the BSF series compounds suggested that these compounds have an indirect potentiation action in the NO production in the host cells. In vitro results using nitro-heterocyclic derivatives showed their activity on these promastigotes and intracellular amastigotes, and presented them as potential compounds for in vivo effect evaluation against visceral leishmaniasis

Este trabalho tem como meta o estudo comparativo de duas rotas de síntese do megazol, tomando como base estudos feitos na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Nestes foram observados que a obtenção do megazol pode ser feita por diferentes caminhos sintéticos, modificando processos e reagentes envolvidos na química de heterocíclicos, em particular os imidazóis. Foram avaliadas condições experimentais, rendimentos parciais e globais bem como as características de reagentes envolvidos nos processos indicados. / The scope of the present work is the analogy study over the two main routes on megazol synthesis, based on studies previously accomplished at the College of Pharmaceutical Sciences of USP. In the results of the above referred studies, it was observed that the obtaining of the megazol can be achieved by different synthetic ways, by modifying processes and reagents related to the chemical properties of heterocyclic compounds, particularly with the imidazoles. Experimental conditions, both partial and final yields as well as the characteristics of the reagents evolved in the indicated processes were evaluated.

Este trabalho tem como meta o estudo comparativo de duas rotas de síntese do megazol, tomando como base estudos feitos na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Nestes foram observados que a obtenção do megazol pode ser feita por diferentes caminhos sintéticos, modificando processos e reagentes envolvidos na química de heterocíclicos, em particular os imidazóis. Foram avaliadas condições experimentais, rendimentos parciais e globais bem como as características de reagentes envolvidos nos processos indicados. / The scope of the present work is the analogy study over the two main routes on megazol synthesis, based on studies previously accomplished at the College of Pharmaceutical Sciences of USP. In the results of the above referred studies, it was observed that the obtaining of the megazol can be achieved by different synthetic ways, by modifying processes and reagents related to the chemical properties of heterocyclic compounds, particularly with the imidazoles. Experimental conditions, both partial and final yields as well as the characteristics of the reagents evolved in the indicated processes were evaluated.

INTRODUÇÃO: A leishmaniose visceral (LV), pertence ao grupo de endemias consideradas prioritárias no mundo. É uma doença grave e com poucas opções de tratamento e, mesmo quando adequadamente tratada, possui um nível de letalidade de 5 a 7%. Apesar da expansão da doença, o tratamento para leishmaniose visceral não obteve avanços. O tratamento da leishmaniose possui apenas dois grupos de medicamentos utilizados: os antimonoiais e os não-antimoniais. Os compostos nitroheterocíclicos foram utilizados pois acredita-se que a eficácia desta classe de compostos está na habilidade desses compostos inibirem a tripanotiona redutase. Os compostos foram obtidos por via sintética e refinados pelo método QSAR por remodelagem molecular. Foram obtidos séries de compostos nitroheterocíclicos, onde a série BSF (derivados 5-nitro-2-furfurilideno - azometínicos) foi utilizada para avaliar a bioatividade in vitro destes compostos frente à Leishmania. Para avaliação da atividade anti-Leishmania foram usadas formas promastigotas de Leishmania (Leishmania) infantum. Os métodos utilizados para determinar a atividade anti-Leishmania dos compostos da série BSF foram os métodos colorimétrico 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il] 2,5 brometo de difeniltetrazólio (MTT), apoptose por Anexina V e reação de Griess (dosagem de NO). Ao comparar os resultados com os respectivos controles positivos e com a Anfotericina B, foi observado que a atividade anti-Leishmania em formas promastigotas de L. L. infantum dos compostos foi menos significativa quando comparado com anfotericina B. Porém, ao comparar os resultados de macrófagos infectados e citotoxicidade com a anfotericina B, os compostos mostraram resultados expressivos, ao apresentarem baixa taxa de citotoxicidade e significativa diminuição da proliferação intracelular. A expressiva produção de nitrito pelos macrófagos infectados tratados com os compostos da série BSF sugere-se que estes compostos possuam uma ação indireta de potencialização de produção de NO nas células hospedeiras. Os resultados in vitro utilizando derivados nitroheterocíclicos mostraram atividade destes sobre formas promastigotas e amastigotas intracelulares, e são compostos em potencial para avaliação de efeito in vivo contra leishmaniose visceral / INTRODUCTION: Visceral leishmaniasis (VL) belongs to the group of endemics prioritized worldwide. It is a serious disease with few treatment options, and even when adequately treated, it has a lethality level of 5 to 7%. Despite the expansion of the disease, treatment for visceral leishmaniasis has not made progress. Treatment of leishmaniasis has used only two groups of drugs: antimonial and non-antimonial. Nitro-heterocyclic compounds were used in this study because it is believed that the effectiveness of this class of compounds is the ability to inhibit trypanothione reductase. The compounds were obtained synthetically and refined by QSAR method molecular remodeling. Nitro-heterocyclic series of compounds were obtained, where the BSF series (derived from 5-nitro-2-furfurylidene - azometínicos) was used to evaluate the in vitro bioactivity of these compounds against the Leishmania. To evaluate the anti-Leishmania activity, promastigotes of Leishmania (Leishmania) infantum were used. The methods used to determine the anti-Leishmania activity of the BSF series compounds were colorimetric methods 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl] 2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), apoptosis by Annexin V, and Griess reaction (IN dosage). By comparing the results with the respective positive controls and with amphotericin B, it was observed that the anti-Leishmania activity of L. L. infantum promastigotes of the compounds was less significant when compared with amphotericin B. However, comparing the results of infected macrophages and cytotoxicity with amphotericin B, compounds showed significant results, presenting low cytotoxicity rate and significant decrease in intracellular proliferation. The significant nitrite production by infected macrophages treated with the BSF series compounds suggested that these compounds have an indirect potentiation action in the NO production in the host cells. In vitro results using nitro-heterocyclic derivatives showed their activity on these promastigotes and intracellular amastigotes, and presented them as potential compounds for in vivo effect evaluation against visceral leishmaniasis