El objetivo principal del trabajo presentado fue analizar el comportamiento farmacologico de un antihelmíntico de la familia de los benzimidazoles, el albendazol sulfóxido (ABZSO) y de sus enantiómeros, evaluando su capacidad para atravesar la barrera placentária y causar embriotoxicidad y malformaciones congénitas. Para ello se estudió la cinética metabólica en fluido ruminal, utilizando un modelo de fermentadores de doble flujo, y la cinética plasmática en ovejas. Posteriormente se analizó el paso placentario de los enantiómeros de ABZSO en ovejas y las concentraciones embrionarias en ratas. Las muestras colectadas en estos procesos se analizaron mediante una técnica de HPLC (High Performance Liquid Chromatography) para cuantificar la presencia de netobimin (NTB), albendazol (ABZ), ABZSO y sus enantiómeros y el metabolito albendazol sulfona (ABZSO2). El estudio de las malformaciones externas se llevó a cabo por observación directa, mientras que las malformaciones esqueléticas se analizaron mediante tinción con rojo de alizarina S y posterior transparentación de los tejidos blandos. En los fluidos ruminales se observó un predominio de los procesos de reducción de NTB a ABZ y de ABZSO a ABZ en comparación con los procesos de oxidación de ABZ a ABZSO y de éste a ABZSO2. Por otra parte, no fueron observados procesos enantioselectivos en el metabolismo de los enantiómeros de ABZSO. En el plasma de las ovejas se observó un predominio del (+)-ABZSO, mientras que en la rata los dos enantiómeros presentaron un perfil cinético semejante, sugiriendo la existencia de diferencias entre especies. En estos estudios no se observaron diferencias relacionadas con el sexo y la gestación en el perfil farmacocinético de los enantiómeros de ABZSO en ovejas. También se ha observado que los dos enantiómeros tienen capacidad de atravesar la barrera placentaria de las ratas y de las ovejas en elevadas concentraciones y que la placenta de la oveja impedía en cierto grado el paso de estas moléculas hacia el feto. Asimismo se observó un elevado poder embriotóxico y alta capacidad teratógena del ABZSO cuando se administró la forma racémica. Cuando se administraron los enantiómeros por separado se pudo observar que los dos son buenos substratos de la sulfonación y que siguen un perfil cinético similar. Asimismo no se ha observado una reracemización, indicando este hecho una gran estabilidad de los enantiómeros de ABZSO y una baja capacidad reductora en los fluidos gastrointestinales de la rata. / The main objective of this work was to analyse the pharmacological behaviour of a benzimidazole anthelmintic compound, albendazole sulphoxide (ABZSO) and its enantiomers, evaluating their ability to pass through the placental barrier and to produce developmental toxicity. The ruminal fluid kinetics of these compounds in artificial rumens, and the plasma kinetics in sheep was performed. The placental transfer and the embryo concentration of the ABZSO enantiomers were also studied in sheep and rats respectively. All the collected samples were analysed by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) in order to determine netobimin (NTB), albendazole (ABZ), albendazole sulfoxide (ABZSO) and its enantiomers, and the metabolite sulfone (ABZSO2) concentration. The study of external abnormalities was performed by direct observation, whereas the skeletal malformation analysis was done using red alizarin S before transparentation of the smooth tissue. The reductive reations of the ruminal flora from NTB to ABZ and from ABZSO to ABZ were higher than the oxidation from ABZ to ABZSO and from ABZSO to ABZSO2. In other hand, no differences concerning the production or consumption of ABZSO enantiomers by the ruminal flora were observed, indicating that the ruminal bacteria metabolism was not enantioselective. In the sheep plasma there was a predominance of (+)-ABZSO, whereas in the rat plasma, both enantiomers showed similar kinetics profile, suggesting the existence of differences in ABZSO enantiomers plasma concentrations species. In our studies no pharmacokinetic differences of ABZSO enantiomers related to sex and pregnancy were observed in sheep. Both ABZSO enantiomers show the ability to pass through the placental barrier of rats and sheep, and that the sheep placenta impaired these compounds to reach the foetus. The ABZSO caused embrionary and teratogenic effects when administered in racemic form indicating that these effects were due to the presence of both enantiomers. When the enantiomers were administered separately, both enantiomers showed to be good substrates of sulfonation, and also to have a similar kinetic profile. Also, no reracemisation was observed after both enantiomers administration, indicating the high stability of ABZSO enantiomers, and the low reductive capacity of rat gastrointestinal fluid.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:03:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2003 / A isquemia tecidual acompanha a confeccao de retalhos cutaneos randomicos, em que pese os cuidados tecnicos de sua confeccao.0 dimetil-sulfoxido (DMSO) e uma droga com reconhecida capacidade de varredor de radicais toxicos de oxigenio em tecidos expostos aos fenomenos de isquemia. Devido suas caracteristicas de solvente organico pode ser administrado por diversas vias. A via subcutanea, I de citacao incomum na literatura biomedica, foi escolhida como um modo de colocar a droga em concentracao e tempo habil no sitio operatorio, uma vez que o estresse oxidativo tem expressao ja a partir de cinco minutos de pos-operatorio. O objetivo foi avaliar atraves do estudo morfologico (macro e microscopico) a eficacia do DMSO na genese da necrose distal de retalhos randomicos isquemicos em ratos. Foram utilizados 30 ratos machos, linhagem Wistar, peso entre 220 e 363g e idade media de 3 meses.0 retalho cutaneo dorsal (8x2cm) com pediculo cranial foi descolado, reposto em seu leito e suturado com poliamida 4.0. O grupo controle-CT (n=10)nao recebeu nenhuma medicacao, o grupo simulado-SM (n=10) recebeu o volume de 1mL de solucao salina subcutanea, dividida em dez aplicacoes ao longo do retalho, o grupo experimento-EX (n=10) recebeu a injecao de 1m1 de DMS05 por cento. Apos sete dias foram avaliadas as areas de necrose distal e colhido material para o estudo histologico. As medidas das areas de necrose (CT=47,99, SM=58,78, EX=41,57) e as porcentagens das areas de necrose (CT=29,98, SM=36,73, EX =23,99) mostraram-se menores no grupo Ex (p< 0,05). O estudo histologico qualitativo mostrou, no grupo Ex, maior presenca de neovascularizacao, menor desestruturacao dos anexos e do estroma conjuntivo e presenca de fibroblastos en~ periodo mais precoce que nos dois outros grupos. A analise dos dados coletados pode inferir que o DMSO teve acao benefica sobre os retalhos cutaneos randomicos em ratos, expressos pela menor area de necrose distal e pelo aspecto histologico de reparacao tecidual mais precoce / The tissue ischemia is a current event in a random skin flap, in spite of the surgical technical cares .The dimethyl-sulfoxide (DMSO) is a drug with abilities to scavenge oxygenfree radicals implied to the tissue, before, during and several hours after the tissue insult. Due their characteristics of organic solvent can be administered by enteral and parenteral via. The subcutaneous injections, of uncommon citation in the biomedical literature, it was chosen as a way of offering the drug in concentration and skilled time in the operative site, once the oxidative stress has expression already starting from five minutes of postoperative procedure. The objective was to evaluate through the morphologic study (macro and microscopic) the effectiveness of DMSO in the genesis of the distal necrosis of random skin flaps in rats. 30 male rats were used, lineage Wistar, weight between 220 and 363g and 3 months medium age .The skin flap (8x2cm) with cranial remained vessels it was unstuck, restored at his bed and sutured with polyamide 4.0. The control-group CT (n=10) don’t received any medication, the simulated group -SM (n=10) it received the volume of 1mL of subcutaneous saline solution, divided in ten applications along the skin flap, the experiment group (n=10) it received the injection of 1ml of DMSO5%. After seven days they were appraised the areas of distal necrosis and picked material for the histology study. The measures of the necrosis areas (CT=47.99, SM=58.78, EX=41.57) and the percentages of the necrosis areas (CT=29.98, SM=36.73, EX =23.99) they were shown smaller in the EX group (p < 0,05). The qualitative histology study showed, in the group EX, larger angiogenic presence, smaller destruction of the enclosures and of the conjunctive stroma and presence of fibroblasts in more precocious period than in the two other groups. The analysis of the collected data can infer that DMSO had beneficial action on the random skin flaps, expressed by the smallest area of distal necrosis and for the histology aspect of repairing tissue more precocious. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-10T19:57:43Z No. of bitstreams: 2 TESE Cristiane Kelly de Oliveira.pdf: 8869378 bytes, checksum: 99b930234c760afbc84a33f6b56008d6 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:57:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 TESE Cristiane Kelly de Oliveira.pdf: 8869378 bytes, checksum: 99b930234c760afbc84a33f6b56008d6 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012 / CNPq INAMI RENAMI PRONEX/FACEPE/CNPq / Compostos e redes de coordenação com íons lantanídeos são importantes em Química e Materiais devido a suas propriedades ópticas, magnéticas e catalíticas. Realizamos a síntese, determinação estrutural por raios-X, caracterização e estudo espectroscópico de 18 compostos e redes de coordenação ou MOFs (metal-organic frameworks), dos quais 14 são inéditos, obtidos com Eu3+, Tb3+ e Gd3+, a partir dos ligantes: ácido fumárico, ácido 2-(metiltio)benzóico, ácido 4-(metiltio)benzóico e ácido 2-(metilsulfinil)benzóico. Os compostos e MOFs foram classificados em: grupo 1- MOFs obtidas a partir do ácido fumárico sob condições hidrotermais; grupo 2- compostos e redes obtidas a partir dos ácidos 2- e 4-(metiltio)benzóico na temperatura ambiente; e grupo 3- MOFs obtidas a partir do ácido 2-(metilsulfinil)benzóico sob condições hidrotermais com variação de temperatura. Para o grupo 1 realizamos estudos inéditos para a identificação de intermediários reativos e elucidação da formação de ligante oxalato in situ, uma vez que foi observada que a formação das MOFs [Ln2(Fum)3(H2O)4×3H2O]n ou [Ln2(Fum)2(Ox)4(H2O)4×4H2O]n depende do meio e das condições reacionais. Demonstramos que o intermediário reativo responsável pela formação da rede [Ln2(Fum)3(H2O)4×3H2O]n é o hidróxido de lantanídeo. Na formação das MOFs [Ln2(Fum)2(Ox)4(H2O)4×4H2O]n demonstramos a necessidade de tratamento hidrotérmico, da presença de lantanídeo trivalente e de agente oxidante (nitrato ou hipoclorito) para a formação in situ do oxalato a partir do ácido fumárico. Além disso, investigamos a utilização da rede [Eu2(Fum)3(H2O)4×3H2O]n como catalisador em reação de alilação de nitrobenzaldeído com aliltrifluoroborato de potássio, em que constatamos a sua eficiência e reciclabilidade. Para o grupo 2 estudamos a influência da posição do substituinte (-SCH3) nas estruturas dos compostos e redes formadas. Obtivemos estruturas poliméricas com o ligante o-substituído e diméricas para o psubstituído. Com o sistema p-substituído, sintetizamos dímeros heteronucleares (Tb3+- Eu3+), em que os estudos de luminescência sugerem a existência de transferência de energia Tb3+® Eu3+. Estudamos ainda no grupo 3 a influência da variação de temperatura (95°C e 120°C) na obtenção de novas estruturas, sendo evidenciadas diferenças nos parâmetros de rede e orientação do ligante, o ácido 2- (metilsulfinil)benzóico). Comparamos as propriedades fotofísicas das redes com substituinte sulfeto (-SCH3 do grupo 2) com aquelas das MOFs contendo sulfóxido (- S(O)CH3 do grupo 3) e constatamos que a troca do grupo sulfeto pelo grupo sulfóxido diminui a luminescência tanto do íon térbio quanto do íon európio. Em relação a estrutura, nos dois grupos (2 e 3) redes de coordenação são obtidas, sendo que o sulfóxido permitiu a formação de uma rede bidimensional, enquanto com o grupo sulfeto foi obtido uma rede unidimensional.

As parasitoses causadas por helmintos constituem um grave problema sanitário, tanto para os seres humanos quanto para os animais, além de gerar grandes prejuízos econômicos. O sulfóxido de albendazol é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro, largamente utilizado na medicina veterinária, veiculado pelas vias oral e parenteral, mediante a utilização de formas farmacêuticas convencionais. Apresenta biodisponibilidade baixa e irregular em função de sua pouca solubilidade nos fluidos biológicos. Para a manutenção da concentração plasmática e completa eliminação dos parasitos, são necessárias administrações reiteradas, ocasionando transtornos decorrentes do manejo freqüente dos animais e do aumento do custo da terapia. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver e caracterizar um sistema microparticulado para liberação sustentada de sulfóxido de albendazol, de modo que este pudesse permanecer no organismo dos animais pelo tempo suficiente para a completa eliminação dos parasitos após uma única administração. Os sistemas foram obtidos a utilizando as técnicas de spray-drying e emulsificação / evaporação de solvente, tendo sido utilizados os polímeros Eudragit RS 30 D® e Eudragit RS PO®, respectivamente. As micropartículas obtidas foram caracterizadas com relação ao tamanho, à morfologia e à eficiência de encapsulação. Através da técnica de emulsificação / evaporação de solvente, foram obtidas partículas com diâmetro médio inferior a 300nm, estreita faixa de distribuição de tamanho e eficiência de encapsulação de aproximadamente 60%. Os resultados do estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir das micropartículas obtidas mostraram que, apesar de o sistema desenvolvido não ter sido capaz de sustentar a liberação do fármaco, o mesmo promoveu um aumento significativo da solubilidade do sulfóxido de albendazol em pH 7,4, fato este que pode contribuir para o aumento da biodisponibilidade do mesmo após administração parenteral. / The helminthosis are a serious sanitary problem, as for the men than for the animals, besides the great economic lacks. Albendazole sulphoxide is an antihelminthic drug with broad spectrum of action, widely used at veterinarian medicine, throw oral and parentereal vies, in conventional pharmaceutical dosages. It has low and irregular bioavailability due its low solubility in the biological fluids. For the maintenance of the plasmatic concentration and complete elimination of the parasites, it is required several administrations, creating many troubles due the frequent handling of the animals and increase in the costs of the therapy. The present work had as objective to develop and characterize microparticles for sustained release of albendazole sulphoxide, in order that the drug could be for a longer time in the animals organisms and the parasites could be eliminated after just one administration. The referred microparticles were obtained from the spray-drying and emulsification / evaporation of solvent techniques, using the polymers Eudragit RS 30 D® and Eudragit RS PO®, respectively. The obtained systems were characterized considering size, morphology and encapsulation efficiency. Using the emulsification / evaporation of solvent technique, it was prepared microparticles with medium diameter under 300nm, narrow range of size distribution and encapsulation efficiency of about 60%. The results of the in vitro release profile study of the drug from the prepared microparticles showed that besides the developed system was not be able to sustain the drug delivery, it was able to improve significantly the solubility of albendazole sulphoxide at pH 7.4, what can be useful to improve its parenteral bioavailability.

As parasitoses causadas por helmintos constituem um grave problema sanitário, tanto para os seres humanos quanto para os animais, além de gerar grandes prejuízos econômicos. O sulfóxido de albendazol é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro, largamente utilizado na medicina veterinária, veiculado pelas vias oral e parenteral, mediante a utilização de formas farmacêuticas convencionais. Apresenta biodisponibilidade baixa e irregular em função de sua pouca solubilidade nos fluidos biológicos. Para a manutenção da concentração plasmática e completa eliminação dos parasitos, são necessárias administrações reiteradas, ocasionando transtornos decorrentes do manejo freqüente dos animais e do aumento do custo da terapia. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver e caracterizar um sistema microparticulado para liberação sustentada de sulfóxido de albendazol, de modo que este pudesse permanecer no organismo dos animais pelo tempo suficiente para a completa eliminação dos parasitos após uma única administração. Os sistemas foram obtidos a utilizando as técnicas de spray-drying e emulsificação / evaporação de solvente, tendo sido utilizados os polímeros Eudragit RS 30 D® e Eudragit RS PO®, respectivamente. As micropartículas obtidas foram caracterizadas com relação ao tamanho, à morfologia e à eficiência de encapsulação. Através da técnica de emulsificação / evaporação de solvente, foram obtidas partículas com diâmetro médio inferior a 300nm, estreita faixa de distribuição de tamanho e eficiência de encapsulação de aproximadamente 60%. Os resultados do estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir das micropartículas obtidas mostraram que, apesar de o sistema desenvolvido não ter sido capaz de sustentar a liberação do fármaco, o mesmo promoveu um aumento significativo da solubilidade do sulfóxido de albendazol em pH 7,4, fato este que pode contribuir para o aumento da biodisponibilidade do mesmo após administração parenteral. / The helminthosis are a serious sanitary problem, as for the men than for the animals, besides the great economic lacks. Albendazole sulphoxide is an antihelminthic drug with broad spectrum of action, widely used at veterinarian medicine, throw oral and parentereal vies, in conventional pharmaceutical dosages. It has low and irregular bioavailability due its low solubility in the biological fluids. For the maintenance of the plasmatic concentration and complete elimination of the parasites, it is required several administrations, creating many troubles due the frequent handling of the animals and increase in the costs of the therapy. The present work had as objective to develop and characterize microparticles for sustained release of albendazole sulphoxide, in order that the drug could be for a longer time in the animals organisms and the parasites could be eliminated after just one administration. The referred microparticles were obtained from the spray-drying and emulsification / evaporation of solvent techniques, using the polymers Eudragit RS 30 D® and Eudragit RS PO®, respectively. The obtained systems were characterized considering size, morphology and encapsulation efficiency. Using the emulsification / evaporation of solvent technique, it was prepared microparticles with medium diameter under 300nm, narrow range of size distribution and encapsulation efficiency of about 60%. The results of the in vitro release profile study of the drug from the prepared microparticles showed that besides the developed system was not be able to sustain the drug delivery, it was able to improve significantly the solubility of albendazole sulphoxide at pH 7.4, what can be useful to improve its parenteral bioavailability.

Neste trabalho promovemos a síntese de sulfóxidos vinílicos ?-substituídos através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. Também foi feita a síntese de sulfóxidos enínicos inéditos, pela adição do nucleófilo no carbono &#946;-sulfóxido. Esses compostos eram passíveis de serem submetidos a reação de rearranjo de Pummerer aditivo e assim gerarem uma pequena biblioteca de compostos &#945;-tioaldeídos. Um desses aldeídos sintetizados foi empregado na reação de formação de uma imina propargílica, com consequente reação de CuAAC formando iminas triazólicas. Outras iminas arílicas foram sintetizadas, passando por uma etapa de redução, com intuito de se obter a amina livre, para que fosse feita a reação de ciclização com auxílio de um agente eletrofílico. Outra classe de composto organoenxofre foi sintetizada, as N-sulfinil imina, que após a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, com consequente remoção de um grupo protetor e a formação do anel heterocíclico, foram obtidos compostos triazólicos N-sulfinil imínicos. / In this work we promote the synthesis of &#945;-substituted vinylic sulfoxides through the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. Also the synthesis of unpublished enynic sulfoxides was made, by the addition of the nucleophile in the &#946;-sulfoxide carbon. These compounds were susceptible to additive Pummerer rearragement reaction and thus generated a small library of compounds. One of these aldehydes synthesized was used in the formation reaction of a propargyl imine, with consequent CuAAC reaction, forming triazol imines. Other aryl imines were synthesized, undergoing a reduction step, in order to obtain the free amine, so that the cyclization reaction was carried out with the aid of an electrophilic agent. Another class of organosulfur compound was synthesized, the N-sulfinyl imine, which after the Sonogashira cross-coupling reaction, with consequent removal of a protecting group and formation of the heterocyclic ring, N-sulfinyl imine triazolic compounds were obtained.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2420.pdf: 1643504 bytes, checksum: 300b3f1fb9486105814ede717fa1b1fc (MD5) Previous issue date: 2009-02-06 / Universidade Federal de Sao Carlos / Transition metal complexes participate in many chemical processes. The study of these complexes is very interesting because of the diversified chemistry and great utility. Transition metal complexes act as catalysts in various homogenous and heterogeneous systems. The catalytic activity of these complexes is due to the presence of only one active metallic site for the catalytic reaction. Thus this type of reaction can be advantageous due to the elevated selectivity of the metal center. The new catalysts were characterized by melting point, elemental microanalyses, infrared and visible-ultraviolet spectra, molar conductance, magnetic susceptibility and mass spectra. The catalytic reaction of phenyl methyl sulfide to phenyl methyl sulfoxide and/or phenyl methyl sulfone was carried out in flasks, under agitation and temperature control, the progress of the reaction was monitored by gas chromatography. The catalytic results for reactions of oxidation of sulfide presented yields above 48% with PhIO as oxidant. Twelve catalysts were tested where four of them oxidizes successfully phenyl methyl sulfide into phenyl methyl sulfoxide. Specially the complex [Cr(3,5-Isalen)(H2O)2]Cl that yields 98.2% in this reaction. Another complexes tested had good results in the first hours of reaction but led to formation of sulfone after some time of reaction. It was observed that complexes containing only electron donor substituents groups para to hydroxyl of phenolic ring and complexes with esteric substituents groups ortho and para to hydroxyl of phenolic ring presented more selectivity as catalyst for the reaction of oxidation of sulfide. / Complexos de metais de transição têm participação em muitos processos químicos, sendo que a sua química diversificada e a grande utilidade fazem com que o estudo desses complexos torne-se muito interessante. Tais complexos atuam como catalisadores em vários sistemas homogêneos e heterogêneos. O fornecimento de um único sítio metálico para a ocorrência da reação catalisada favorece a atuação catalítica destes complexos, assim sendo, pode-se considerar este tipo de reação como vantajosa, devido à elevada seletividade do centro metálico. Esses novos potenciais catalisadores foram caracterizados por ponto de fusão, análise elementar, espectroscopia vibracional de absorção na região do infravermelho, espectroscopia de absorção na região ultravioleta-visível, medidas de condutividade, momento magnético e espectrometria de massas. As reações catalíticas de oxidação de fenilmetilsulfeto a fenilmetilsulfóxido e/ou fenilmetilsulfona foram realizadas em balões, sob agitação e temperatura controlada, sendo a quantificação dos produtos obtida com a técnica de cromatografia gasosa(GC). Os resultados das reações de oxidação de sulfeto apresentaram rendimentos acima de 48% com a utilização do oxidante PhIO sendo que quatro dos doze complexos testados conseguiram oxidar seletivamente o fenilmetilsulfeto a fenilmetilsulfóxido, se destacando o complexo [Cr(3,5-Isalen)(H2O)2]Cl que apresentou rendimento de 98,2%. Os demais complexos testados apresentaram boa reatividade nas primeiras horas da reação de oxidação, porém levaram também a formação da sulfona como produto após algum tempo de reação. Foi observado que complexos contendo somente grupos substituintes doadores de elétrons na posição para ao grupo hidroxila do anel e complexos contendo grupos substituintes que proporcionam efeitos estéricos nas posições orto e para ao grupo hidroxila apresentaram maior seletividade como catalisadores para a reação de oxidação de sulfeto.

Neste trabalho promovemos a síntese de sulfóxidos vinílicos ?-substituídos através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. Também foi feita a síntese de sulfóxidos enínicos inéditos, pela adição do nucleófilo no carbono &#946;-sulfóxido. Esses compostos eram passíveis de serem submetidos a reação de rearranjo de Pummerer aditivo e assim gerarem uma pequena biblioteca de compostos &#945;-tioaldeídos. Um desses aldeídos sintetizados foi empregado na reação de formação de uma imina propargílica, com consequente reação de CuAAC formando iminas triazólicas. Outras iminas arílicas foram sintetizadas, passando por uma etapa de redução, com intuito de se obter a amina livre, para que fosse feita a reação de ciclização com auxílio de um agente eletrofílico. Outra classe de composto organoenxofre foi sintetizada, as N-sulfinil imina, que após a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, com consequente remoção de um grupo protetor e a formação do anel heterocíclico, foram obtidos compostos triazólicos N-sulfinil imínicos. / In this work we promote the synthesis of &#945;-substituted vinylic sulfoxides through the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. Also the synthesis of unpublished enynic sulfoxides was made, by the addition of the nucleophile in the &#946;-sulfoxide carbon. These compounds were susceptible to additive Pummerer rearragement reaction and thus generated a small library of compounds. One of these aldehydes synthesized was used in the formation reaction of a propargyl imine, with consequent CuAAC reaction, forming triazol imines. Other aryl imines were synthesized, undergoing a reduction step, in order to obtain the free amine, so that the cyclization reaction was carried out with the aid of an electrophilic agent. Another class of organosulfur compound was synthesized, the N-sulfinyl imine, which after the Sonogashira cross-coupling reaction, with consequent removal of a protecting group and formation of the heterocyclic ring, N-sulfinyl imine triazolic compounds were obtained.

Orientador: Luis Roberto Marcondes Martins / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-27T11:02:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Stape_ThiagoHenriqueScarabello_D.pdf: 2806642 bytes, checksum: ff8fdbed5d394599068a4bc1d64d36c2 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Essa tese avaliou um novo protocolo adesivo, que consiste no pré-tratamento dentinário com dimetilsulfóxido (DMSO) 50%, com o intuito de otimizar a durabilidade de interfaces adesivas produzidas pelos mecanismos de união convencional e autocondicionante envolvendo o substrato dentinário. Para isso, foram realizados dois estudos independentes para avaliar: (i) o efeito do uso do dimetilsufóxido (DMSO) na resistência de união imediata e na exposição de matriz colágena decorrente da hibridização dentinária na interface adesiva; e (ii) para avaliar o efeito do protocolo proposto na conversão monomérica na camada híbrida e na resistência de união após envelhecimento. Terceiros molares hígidos foram coletados e limpos, a face oclusal foi seccionada, expondo uma superfície dentinária de profundidade média, que foi saturada com uma solução aquosa de DMSO 50% (pH 8.2) após o condicionamento ácido para o sistema convencional de três passos (Adper Scothbond Multi-Purpose: 3M ESPE: SBMP) e previamente a aplicação do sistema autocondicionante de dois passos (Clearfil SE Bond: Kuraray; CF) no substrato mineralizado. Nos grupos controles, as amostras não foram tratadas com DMSO. Os segmentos restaurados com resina composta foram seccionados e submetidos ao ensaio de microtração após 24 h à 0,5 mm/min até a fratura (n=12) e no segundo estudo (n=10), após 1 ano e 2 anos. Foi realizada Two-way ANOVA para análise dos dados imediatos e no segundo estudo foi utilizada ANOVA medidas repetidas (proc mixed), ambos seguidos pelo Teste de Tukey (?=0.05). Foi realizado a análise histomorfométrica (n=12) para avaliação da extensão de matriz colágena exposta na interface adesiva por meio de microscopia ótica e coloração de Tricrômica de Masson após 24 h. Esses dados foram submetidos a Two-way ANOVA, seguido do Teste de Tukey (?=0.05). O grau de conversão monomérica (DC) na camada híbrida foi avaliado por espectroscopia micro-raman após 24 h (n=10), sendo submetidos a One-way ANOVA e Teste de Tukey (?=0.05). A interação entre protocolo adesivo e sistema adesivo influenciou significativamente a extensão de matriz colágena exposta (p<0,0001) e resistência de união imediata (p=0,0091). O protocolo adesivo com DMSO reduziu significativamente o grau de exposição de matriz colágena exposta (SBMP: 85,3% e CF: 61,5%), melhorando a qualidade da hibridização dentinária para ambos sistemas adesivos. Não houve influência negativa do DMSO na conversão monomérica do SBMP (p=0.892); já para o CF, houve aumento na conversão monomérica (p=0.033). O pré-tratamento com DMSO aumentou a resistência de união imediata do SBMP (p<0.0001). Considerando as amostras não tratadas, houve uma redução significativa (SBMP: 45,6% e CF: 36,8%) na resistência de união do SBMP (p<0.0001) e CF (p<0.0001) após dois anos de envelhecimento. Independentemente do tipo de adesivo, não houve diferença estatística na resistência de união entre valores imediatos e após 2 dois anos quando o DMSO foi empregado (p>0,05). A análise dos padrões de falha evidenciou uma tendência na redução no número de falhas adesivas após dois anos para as amostras tratadas com DMSO. Portanto, o protocolo adesivo proposto utilizando o DMSO é uma abordagem promissora para reduzir degradação da interface adesiva para os adesivos convencional e autocondicionante testados / Abstract: This work highlights a new bonding concept using 50% dimethyl sulfoxide (DMSO) as a dentin pre-treatment to optimize resin-dentin bonding for both etch-and rinse and self-etch adhesive systems after long-term aging. Two independent studies were performed: (i) to evaluate the effect of dimethyl sulfoxide wet-bonding technique on resin infiltration depths at the bonded interface and dentin bond strength; and (ii) to examine the effect of dentin pre-treatment with DMSO on the degree of conversion and dentin bond strength after long-term aging. Flat dentin surfaces derived from extracted sound human third molars were saturated with 50% DMSO (pH 8.2) after acid etching for a water-based etch-and-rinse adhesive system (Adper Scothbond Multi-Purpose: 3M ESPE; SBMP), and before acid primer application for a 10-MDP self-etch adhesive (Clearfil SE Bond: Kuraray; CF). In control groups, specimens were not treated with DMSO. The restored tooth segments were sectioned and submitted to microtensile bond strength test at 24 h (n=12), 1 year (n=10) and 2 years (n=10) at 0.5 mm/min until specimen fracture. One slab per tooth (n=12) was stained by Masson Trichrome and the extent of exposed collagen matrix at the bonded interface was evaluated using optical microscopy and a histomorphometric software at 24 h. Statistical analysis of the extension of collagen exposure was performed by two-way ANOVA followed by Tukey Test (?=0.05). The degree of conversion (DC) was measured inside the hybrid layer by micro-raman spectroscopy (n=10) at 24 h. DC statistical analysis was performed by One-way ANOVA and Tukey Test (?=0.05). Immediate microtesnile data was statistically analyzed Two-way ANOVA and aged data was analyzed by repeated measurres ANOVA (proc mixed). Post hoc multiple comparisons were performed by Tukey Test (?=0.05). The interaction between "dentin pre-treatment" and "adhesive system" significantly influence the extent of exposed collagen matrix (p<0.0001) and dentin bond strength (p=0.0091). The adhesive protocol with DMSO significantly reduced the extent of exposed collagen matrix (SBMP: 85.3% and CF: 61.5%), improving the quality of dentin hybridization for both adhesive systems. There was no negative influence of DMSO in monomer conversion for SBMP (p=0.892); nevertheless, there was an increase in monomer conversion (p=0.033) for CF. Dentin pretreatment with DMSO increased the immediate bond strength of SBMP (p<0.0001). Considering the untreated samples, there was a significant reduction (SBMP: 45.6% and CF: 36.8%) on the bond strength of SBMP (p<0.0001) and CF (p<0.0001) after two years of aging. Regardless of adhesive type, no significant reduction in bond strength at two years for DMSO-treated samples was observed. Fracture pattern analysis showed a tendency toward reduction in the number of adhesive failures when the DMSO-wet bonding was performed. Therefore, DMSO-wet bonding is a promising approach to reduce resin-dentin bond degradation of etch-and-rinse and self-etch adhesives / Doutorado / Dentística / Doutor em Clínica Odontológica

Foram preparadas algumas 2-sulfinil-3,6-dimetil-1,4-benzoquinonas racêmicas (contendo substituintes p-tolila, terc-butila, iso-butila e iso-propila ligados ao enxofre) e estudadas as suas reações de Diels-Alder com ciclopentadieno, sob condições térmicas e catalíticas. Com estes estudos foi constatada a habilidade destas quinonas em gerar majoritariamente certos tipos de adutos, dependendo das condições utilizadas. Na ausência de catalisadores, formaram-se principalmente os adutos resultantes da aproximação do ciclopentadieno sobre a dupla C-C não sulfinilada, pela face da quinona para a qual não está voltado o par de elétrons do enxofre, quando a ligação C-S se encontra na conformação s-cis. O uso de BF3.Et2O provocou uma inversão da face atacada, mas manteve a quimiosseletividade observada na ausência deste catalisador. Já, pelo emprego de ZnBr2, houve preferência do ataque do ciclopentadieno sobre a dupla C-C da quinona sulfinilada. As conclusões de tal estudo permitiram selecionar as condições a serem utilizadas para a obtenção de certos adutos com vistas a serem estes depois empregados para a síntese de um precursor enantiopuro do hirsuteno. Os trabalhos prosseguiram com ensaios para se determinar a melhor forma de obtenção de tal precursor: i) fotoisomerização a compostos gaiola seguida de dessulfurização ou ii) remoção do enxofre do aduto de Diels-Alder e fotociclização do produto dessulfurizado. A reação de fotociclização do aduto de Diels-Alder formado pela reação do dieno sobre a dupla sulfinilada da quinona gerou o compostogaiola dessulfurizado e também um novo aduto, cuja estrutura supõe-se ser a de uma enodiona hidroxilada, mas de configuração trans entre os anéis. Pela rota dessulfurizante ii), o mesmo composto foi obtido quando se empregou o hidreto de tributilestanho/AIBN, também ao lado do compostogaiola. As melhores condições para a obtenção de um precursor do hirsuteno enantiopuro foram estabelecidas como sendo aquelas que seguem a rota ii), isto é, dessulfurização do aduto de Diels-Alder resultante do ataque do ciclopentadieno sobre a dupla não sulfinilada, em condições catalíticas (BF3Et2O), quando o grupo sulfinila ligado à quinona está com a configuração S e contém um substituinte isso-propila, seguida de fotociclização do aduto sem enxofre. / Some racemic 2-tolyl- or 2-alkylsulfinyl-3,6-dimethyl-1,4-benzoquinones (alkyl is terc-butyl or iso-butyl or iso-propyl) were prepared and submitted to the Diels-Alder reactions with cyclopentadiene, under thermal or catalytic conditions. It was verified that the sulfinyl group is able to control the chemo- and diasterofaciaselectivity, giving rise to different adducts, depending on the reactions conditions. In the absence of catalyst, the above mentioned quinones underwent cycloaddition mainly on the non-sulfinylated quinoidic C-C double bond. The resulting adducts arised from the approach of diene from the more hindered face of the quinone, ie that one where the lone pair at sulfur is not located on, when the C-S bond is in a s-cis conformation. The use of BF3.Et2O diverted the cycloaddition to the other face, but kept the same chemoselectivity. When ZnBr2 was employed, the chemoselectivity was reversed, being the sulfinylated C-C double bond preferentially attacked by cyclopentadiene. The conclusions which arised from this study allowed the selection of the best set of conditions for obtaining the structurally more adequate sulfinyl-Diels-Alder adducts for the synthesis of enantiomerically pure hirsutene. Two pathways were assayed in order to transform the sulfinylated Diels-Alder adducts into a structurally closely related precursor of hirsutene: i) photoisomerization of the above mentioned Diels-Alder adducts followed by desulfurization of the resulting cage-compounds or ii) removal of the sulfurated moiety from the sulfinyl-Diels-Alder adducts followed by photocyclization. Irradiation of the Diels-Alder adduct containing a sulfinyl group at the ring junction led to the desired sulfur-free cage-compound in amixture with other product. The proposed structure for this new compound is based on a Diels-Alder adduct with a trans configuration, with an hydroxyl group linked to the enedionic system. This same compound was obtained, in amixture with the sulfur-free Diels-Alder adduct, when route ii) was tested using tributyltin hydride/AIBN as desulfurizating agent. In summary, the best conditions for the synthesis of an enantiomerically pure precursor of hirsutene is desulfurization of the Diels-Alder adduct resulting from the BF3.Et2O catalysed cycloaddition between the cyclopentadiene and 2-(SS)-iso-propylsulfinyl-3,6-dimethyl-1,4-benzoquinone, followed by photoisomerization of the sulfur-free product.