As parasitoses causadas por helmintos constituem um grave problema sanitário, tanto para os seres humanos quanto para os animais, além de gerar grandes prejuízos econômicos. O sulfóxido de albendazol é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro, largamente utilizado na medicina veterinária, veiculado pelas vias oral e parenteral, mediante a utilização de formas farmacêuticas convencionais. Apresenta biodisponibilidade baixa e irregular em função de sua pouca solubilidade nos fluidos biológicos. Para a manutenção da concentração plasmática e completa eliminação dos parasitos, são necessárias administrações reiteradas, ocasionando transtornos decorrentes do manejo freqüente dos animais e do aumento do custo da terapia. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver e caracterizar um sistema microparticulado para liberação sustentada de sulfóxido de albendazol, de modo que este pudesse permanecer no organismo dos animais pelo tempo suficiente para a completa eliminação dos parasitos após uma única administração. Os sistemas foram obtidos a utilizando as técnicas de spray-drying e emulsificação / evaporação de solvente, tendo sido utilizados os polímeros Eudragit RS 30 D® e Eudragit RS PO®, respectivamente. As micropartículas obtidas foram caracterizadas com relação ao tamanho, à morfologia e à eficiência de encapsulação. Através da técnica de emulsificação / evaporação de solvente, foram obtidas partículas com diâmetro médio inferior a 300nm, estreita faixa de distribuição de tamanho e eficiência de encapsulação de aproximadamente 60%. Os resultados do estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir das micropartículas obtidas mostraram que, apesar de o sistema desenvolvido não ter sido capaz de sustentar a liberação do fármaco, o mesmo promoveu um aumento significativo da solubilidade do sulfóxido de albendazol em pH 7,4, fato este que pode contribuir para o aumento da biodisponibilidade do mesmo após administração parenteral. / The helminthosis are a serious sanitary problem, as for the men than for the animals, besides the great economic lacks. Albendazole sulphoxide is an antihelminthic drug with broad spectrum of action, widely used at veterinarian medicine, throw oral and parentereal vies, in conventional pharmaceutical dosages. It has low and irregular bioavailability due its low solubility in the biological fluids. For the maintenance of the plasmatic concentration and complete elimination of the parasites, it is required several administrations, creating many troubles due the frequent handling of the animals and increase in the costs of the therapy. The present work had as objective to develop and characterize microparticles for sustained release of albendazole sulphoxide, in order that the drug could be for a longer time in the animals organisms and the parasites could be eliminated after just one administration. The referred microparticles were obtained from the spray-drying and emulsification / evaporation of solvent techniques, using the polymers Eudragit RS 30 D® and Eudragit RS PO®, respectively. The obtained systems were characterized considering size, morphology and encapsulation efficiency. Using the emulsification / evaporation of solvent technique, it was prepared microparticles with medium diameter under 300nm, narrow range of size distribution and encapsulation efficiency of about 60%. The results of the in vitro release profile study of the drug from the prepared microparticles showed that besides the developed system was not be able to sustain the drug delivery, it was able to improve significantly the solubility of albendazole sulphoxide at pH 7.4, what can be useful to improve its parenteral bioavailability.

As parasitoses causadas por helmintos constituem um grave problema sanitário, tanto para os seres humanos quanto para os animais, além de gerar grandes prejuízos econômicos. O sulfóxido de albendazol é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro, largamente utilizado na medicina veterinária, veiculado pelas vias oral e parenteral, mediante a utilização de formas farmacêuticas convencionais. Apresenta biodisponibilidade baixa e irregular em função de sua pouca solubilidade nos fluidos biológicos. Para a manutenção da concentração plasmática e completa eliminação dos parasitos, são necessárias administrações reiteradas, ocasionando transtornos decorrentes do manejo freqüente dos animais e do aumento do custo da terapia. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver e caracterizar um sistema microparticulado para liberação sustentada de sulfóxido de albendazol, de modo que este pudesse permanecer no organismo dos animais pelo tempo suficiente para a completa eliminação dos parasitos após uma única administração. Os sistemas foram obtidos a utilizando as técnicas de spray-drying e emulsificação / evaporação de solvente, tendo sido utilizados os polímeros Eudragit RS 30 D® e Eudragit RS PO®, respectivamente. As micropartículas obtidas foram caracterizadas com relação ao tamanho, à morfologia e à eficiência de encapsulação. Através da técnica de emulsificação / evaporação de solvente, foram obtidas partículas com diâmetro médio inferior a 300nm, estreita faixa de distribuição de tamanho e eficiência de encapsulação de aproximadamente 60%. Os resultados do estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir das micropartículas obtidas mostraram que, apesar de o sistema desenvolvido não ter sido capaz de sustentar a liberação do fármaco, o mesmo promoveu um aumento significativo da solubilidade do sulfóxido de albendazol em pH 7,4, fato este que pode contribuir para o aumento da biodisponibilidade do mesmo após administração parenteral. / The helminthosis are a serious sanitary problem, as for the men than for the animals, besides the great economic lacks. Albendazole sulphoxide is an antihelminthic drug with broad spectrum of action, widely used at veterinarian medicine, throw oral and parentereal vies, in conventional pharmaceutical dosages. It has low and irregular bioavailability due its low solubility in the biological fluids. For the maintenance of the plasmatic concentration and complete elimination of the parasites, it is required several administrations, creating many troubles due the frequent handling of the animals and increase in the costs of the therapy. The present work had as objective to develop and characterize microparticles for sustained release of albendazole sulphoxide, in order that the drug could be for a longer time in the animals organisms and the parasites could be eliminated after just one administration. The referred microparticles were obtained from the spray-drying and emulsification / evaporation of solvent techniques, using the polymers Eudragit RS 30 D® and Eudragit RS PO®, respectively. The obtained systems were characterized considering size, morphology and encapsulation efficiency. Using the emulsification / evaporation of solvent technique, it was prepared microparticles with medium diameter under 300nm, narrow range of size distribution and encapsulation efficiency of about 60%. The results of the in vitro release profile study of the drug from the prepared microparticles showed that besides the developed system was not be able to sustain the drug delivery, it was able to improve significantly the solubility of albendazole sulphoxide at pH 7.4, what can be useful to improve its parenteral bioavailability.

Cette thèse a été consacrée à la mise au point de deux systèmes d'administration destinés à la voie orale, pour deux molécules différentes.Dans la première partie, des microparticules (MPs) à base de xylane et d'Eudragit® S-100 ont été produites pour encapsuler l’acide 5-aminosalicylique et permettre son absorption au niveau du colon. Le xylane a été extrait à partir de rafles de maïs et caractérisé selon ses propriétés physico-chimiques, rhéologiques et toxicologiques. Par la suite, les MPs ont été préparées soit par réticulation interfaciale, soit par séchage par atomisation et caracterisés quant à leur morphologie, leur taille moyenne et leur distribution, leur stabilité thermique, leur cristallinité, leur efficacité et leur profil de libération du médicament in vitro. Des MPs de caractéristiques physiques appropriées avec des rendements satisfaisants ont été préparées par ces deux méthodes, bien que les systèmes séchés par pulvérisation aient montré une plus grande stabilité thermique. En général, ces derniers systèmes étaient plus prometteurs en raison de leur stabilité thermique et de l'absence d'agents réticulants toxiques. Toutefois, la méthodologie doit être optimiser afin d’améliorer le chargement de principe actif ainsi que sa libération.Dans la deuxième partie de cette thèse, des microémulsions huile-dans-l’eau (ME H/E) à base de triglycérides à chaîne moyenne ont été preparées afin de vectoriser et d’augmenter la solubilité de l'amphotéricine B (AmB). Des diagrammes de phases ont été construits en utilisant des mélanges de tensioactifs dont les valeurs de la balance hydrophile-lipophile variaient entre 9,7 et 14,4. Les MEs H/E sans et avec AmB étaient composées de gouttelettes sphériques non agrégées de diamètre moyen autour de 80 et 120 nm, respectivement, et avec une faible polydispersité. L'incorporation de l'AmB était élevée et dépendait de la fraction volumique de la phase dispersée. La viabilité des cellules J774.A1 n’était pas diminuée par l’exposition aux concentrations d’AmB encapsulée allant jusqu’à 25μg/mL. Par conséquent, les MEs H/E à base d’esters de propylèneglycol et d'acide caprylique peuvent être considéré comme des vecteurs adaptés pour l’AmB. / This thesis was devoted to the development of innovative oral delivery systems for two different molecules. In the first part, microparticles (MPs) based on xylan and Eudragit® S-100 were produced and used to encapsulate 5-aminosalicylic acid for colon delivery. Xylan was extracted from corn cobs and characterized in terms of its physicochemical, rheological and toxicological properties. The polymeric MPs were prepared by interfacial cross-linking polymerization and spray-drying and characterized for their morphology, mean size and distribution, thermal stability, crystallinity, entrapment efficiency and in vitro drug release. MPs with suitable physical characteristics and satisfactory yields were prepared by both methods, although the spray-dried systems showed higher thermal stability. In general, spray-dried MPs would be preferable systems due to their thermal stability and absence of toxic agents used in their preparation. However, drug loading and release need to be optimized. In the second part of this thesis, oil-in-water microemulsions (O/W MEs) based on medium-chain triglycerides were formulated as drug carriers and solubility enhancers for amphotericin B (AmB). Phase diagrams were constructed using surfactant blends with hydrophilic-lipophilic balance values between 9.7 and 14.4. The drug-free and drug-loaded MEs presented spherical non-aggregated droplets around 80 and 120 nm, respectively, and a low polydispersity index. The incorporation of AmB was high and depended on the volume fraction of the disperse phase. These MEs did not reduce the viability of J774.A1 macrophage-like cells for concentrations up to 25 µg/mL of AmB. Therefore, O/W MEs based on propylene glycol esters of caprylic acid may be considered as suitable delivery systems for AmB.

A trombose venosa profunda (TVP) é uma patologia grave de alta incidência mundial. Quando não diagnosticada precocemente e tratada adequadamente pode evoluir causando sérias complicações, como a embolia pulmonar e insuficiência venosa crônica, as quais são responsáveis por altas taxas de morbidade e mortalidade. Seu tratamento utiliza terapia com anticoagulantes pelas vias parenteral e oral (para manutenção) que estão associadas a prejuízos bem documentados limitando seu uso, além de resultar em baixa adesão do paciente ao tratamento. Os sistemas de liberação modificada de fármacos, tais como as micropartículas poliméricas, representam uma grande área em desenvolvimento, a qual tem recebido atenção de pesquisadores e indústrias de todo o mundo e recebido investimentos crescentes nas últimas três décadas. As micropartículas poliméricas possuem grande estabilidade, capacidade industrial e possibilitam ajustes para alcançar o perfil de liberação adequado e/ou o direcionamento para determinado sítio de ação. O estudo teve início com o desenvolvimento e validação do método analítico para a quantificação da enoxaparina sódica. A turbidimetria foi a técnica de escolha, pois os resultados utilizando CLAE não foram satisfatórios. Este estudo teve como objetivo a obtenção e caracterização físico-química de um sistema de liberação microparticulado para veiculação de uma heparina fracionada (HF), a enoxaparina sódica, muito utilizada no tratamento da TVP, visando um aumento da biodisponibilidade do fármaco com controle da sua biodistribuição. As micropartículas contendo a enoxaparina sódica foram preparadas utilizando o copolímero dos ácidos lático e glicólico (50:50) (PLGA), biodegradável, através do método da dupla emulsificação/ evaporação do solvente. As partículas obtidas foram caracterizadas pela técnica de microscopia eletrônica de varredura (MEV) e apresentaram forma esférica com superfície lisa e regular. As análises do tamanho e distribuição dos tamanhos de partícula foram realizadas por dispersão de luz laser e apresentaram perfil monomodal para a maioria das formulações. O perfil de liberação in vitro do fármaco encapsulado foi avaliado por 35 dias e apresentou cinética de liberação de pseudo ordem zero, modelo de Higuchi (1961), indicando que a difusão foi o principal mecanismo de liberação. A velocidade de degradação das micropartículas é, através da difusão do fármaco, um parâmetro muito importante e determinante da liberação in vivo. / Deep vein thrombosis (DVT) is a severe disease with high incidence worldwide. When it is not early diagnosed and properly treated it can develop and to cause serious complications, such as pulmonary embolism and chronic venous insufficiency, which are responsible for high morbidity and mortality rates. The treatment of DVT is accomplished with parenteral and oral (for maintenance) anticoagulants. They are associated to damage well documented that limit their use resulting in poor adherence of patients to treatment. Drug delivery systems, such as polymeric microparticles, represent a significant development area. It has received attention of researchers and industries around the world and increased investments in last three decades. The polymeric microparticles have great stability, industrial capacity and they allow adjustments to achieve the suitable release profile and / or direction for a particular site of action. The study started with development and validation from the analytical method to quantification of enoxaparin sodium. Turbidimetric technique was used because the results by HPLC were not satisfactory. The aim of this work was the preparation and physical-chemical characterization of a microparticle release system for delivery of a fractionated heparin (FH), enoxaparin sodium, widely used to the treatment of DVT to increase the drug bioavailability and control their biodistribution. The microparticles containing enoxaparin sodium were prepared from a biodegradable polymer poly (lactic-co-glycolic acid) (50:50) (PLGA) using double emulsification / evaporation of the solvent method. The particles obtained were characterized by scanning electron microscopy technique (SEM) and showed spherical shape with smooth and regular surface. The analysis of the size and distribution of particle sizes were performed by scattering of laser light and showed unimodal profile for the most of formulations. In vitro drug release profile from the microparticles was evaluated in 35 days showing pseudo zero order kinetics, Higuchi model (1961). This indicated that main mechanism of drug release was diffusion.

This thesis was devoted to the development of innovative oral delivery systems for two different molecules. In the first part, microparticles (MPs) based on xylan and Eudragit® S-100 were produced and used to encapsulate 5-aminosalicylic acid for colon delivery. Xylan was extracted from corn cobs and characterized in terms of its physicochemical, rheological and toxicological properties. The polymeric MPs were prepared by interfacial cross-linking polymerization and spray-drying and characterized for their morphology, mean size and distribution, thermal stability, crystallinity, entrapment efficiency and in vitro drug release. MPs with suitable physical characteristics and satisfactory yields were prepared by both methods, although the spray-dried systems showed higher thermal stability. In general, spray-dried MPs would be preferable systems due to their thermal stability and absence of toxic agents used in their preparation. However, drug loading and release need to be optimized. In the second part of this thesis, oil-in-water microemulsions (O/W MEs) based on medium-chain triglycerides were formulated as drug carriers and solubility enhancers for amphotericin B (AmB). Phase diagrams were constructed using surfactant blends with hydrophilic-lipophilic balance values between 9.7 and 14.4. The drug-free and drug-loaded MEs presented spherical non-aggregated droplets around 80 and 120 nm, respectively, and a low polydispersity index. The incorporation of AmB was high and depended on the volume fraction of the disperse phase. These MEs did not reduce the viability of J774.A1 macrophage-like cells for concentrations up to 25 µg/mL of AmB. Therefore, O/W MEs based on propylene glycol esters of caprylic acid may be considered as suitable delivery systems for AmB.

A trombose venosa profunda (TVP) é uma patologia grave de alta incidência mundial. Quando não diagnosticada precocemente e tratada adequadamente pode evoluir causando sérias complicações, como a embolia pulmonar e insuficiência venosa crônica, as quais são responsáveis por altas taxas de morbidade e mortalidade. Seu tratamento utiliza terapia com anticoagulantes pelas vias parenteral e oral (para manutenção) que estão associadas a prejuízos bem documentados limitando seu uso, além de resultar em baixa adesão do paciente ao tratamento. Os sistemas de liberação modificada de fármacos, tais como as micropartículas poliméricas, representam uma grande área em desenvolvimento, a qual tem recebido atenção de pesquisadores e indústrias de todo o mundo e recebido investimentos crescentes nas últimas três décadas. As micropartículas poliméricas possuem grande estabilidade, capacidade industrial e possibilitam ajustes para alcançar o perfil de liberação adequado e/ou o direcionamento para determinado sítio de ação. O estudo teve início com o desenvolvimento e validação do método analítico para a quantificação da enoxaparina sódica. A turbidimetria foi a técnica de escolha, pois os resultados utilizando CLAE não foram satisfatórios. Este estudo teve como objetivo a obtenção e caracterização físico-química de um sistema de liberação microparticulado para veiculação de uma heparina fracionada (HF), a enoxaparina sódica, muito utilizada no tratamento da TVP, visando um aumento da biodisponibilidade do fármaco com controle da sua biodistribuição. As micropartículas contendo a enoxaparina sódica foram preparadas utilizando o copolímero dos ácidos lático e glicólico (50:50) (PLGA), biodegradável, através do método da dupla emulsificação/ evaporação do solvente. As partículas obtidas foram caracterizadas pela técnica de microscopia eletrônica de varredura (MEV) e apresentaram forma esférica com superfície lisa e regular. As análises do tamanho e distribuição dos tamanhos de partícula foram realizadas por dispersão de luz laser e apresentaram perfil monomodal para a maioria das formulações. O perfil de liberação in vitro do fármaco encapsulado foi avaliado por 35 dias e apresentou cinética de liberação de pseudo ordem zero, modelo de Higuchi (1961), indicando que a difusão foi o principal mecanismo de liberação. A velocidade de degradação das micropartículas é, através da difusão do fármaco, um parâmetro muito importante e determinante da liberação in vivo. / Deep vein thrombosis (DVT) is a severe disease with high incidence worldwide. When it is not early diagnosed and properly treated it can develop and to cause serious complications, such as pulmonary embolism and chronic venous insufficiency, which are responsible for high morbidity and mortality rates. The treatment of DVT is accomplished with parenteral and oral (for maintenance) anticoagulants. They are associated to damage well documented that limit their use resulting in poor adherence of patients to treatment. Drug delivery systems, such as polymeric microparticles, represent a significant development area. It has received attention of researchers and industries around the world and increased investments in last three decades. The polymeric microparticles have great stability, industrial capacity and they allow adjustments to achieve the suitable release profile and / or direction for a particular site of action. The study started with development and validation from the analytical method to quantification of enoxaparin sodium. Turbidimetric technique was used because the results by HPLC were not satisfactory. The aim of this work was the preparation and physical-chemical characterization of a microparticle release system for delivery of a fractionated heparin (FH), enoxaparin sodium, widely used to the treatment of DVT to increase the drug bioavailability and control their biodistribution. The microparticles containing enoxaparin sodium were prepared from a biodegradable polymer poly (lactic-co-glycolic acid) (50:50) (PLGA) using double emulsification / evaporation of the solvent method. The particles obtained were characterized by scanning electron microscopy technique (SEM) and showed spherical shape with smooth and regular surface. The analysis of the size and distribution of particle sizes were performed by scattering of laser light and showed unimodal profile for the most of formulations. In vitro drug release profile from the microparticles was evaluated in 35 days showing pseudo zero order kinetics, Higuchi model (1961). This indicated that main mechanism of drug release was diffusion.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:13:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AcariliaES_TESE.pdf: 9221805 bytes, checksum: 71876e327362584aeb9dcac7d3652c4d (MD5) Previous issue date: 2013-04-05 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / This thesis was devoted to the development of innovative oral delivery systems for two different molecules. In the first part, microparticles (MPs) based on xylan and Eudragit? S- 100 were produced and used to encapsulate 5-aminosalicylic acid for colon delivery. Xylan was extracted from corn cobs and characterized in terms of its physicochemical, rheological and toxicological properties. The polymeric MPs were prepared by interfacial cross-linking polymerization and spray-drying and characterized for their morphology, mean size and distribution, thermal stability, crystallinity, entrapment efficiency and in vitro drug release. MPs with suitable physical characteristics and satisfactory yields were prepared by both methods, although the spray-dried systems showed higher thermal stability. In general, spraydried MPs would be preferable systems due to their thermal stability and absence of toxic agents used in their preparation. However, drug loading and release need to be optimized. In the second part of this thesis, oil-in-water microemulsions (O/W MEs) based on mediumchain triglycerides were formulated as drug carriers and solubility enhancers for amphotericin B (AmB). Phase diagrams were constructed using surfactant blends with hydrophiliclipophilic balance values between 9.7 and 14.4. The drug-free and drug-loaded MEs presented spherical non-aggregated droplets around 80 and 120 nm, respectively, and a low polydispersity index. The incorporation of AmB was high and depended on the volume fraction of the disperse phase. These MEs did not reduce the viability of J774.A1 macrophage-like cells for concentrations up to 25 μg/mL of AmB. Therefore, O/W MEs based on propylene glycol esters of caprylic acid may be considered as suitable delivery systems for AmB / Esta tese teve como objetivo o desenvolvimento de novos sistemas de libera??o para duas mol?culas distintas. Na primeira parte, micropart?culas ? base de xilana e Eudragit? S-100 foram produzidas para encapsular ?cido 5-aminosalic?lico visando ? libera??o c?lonespec?fica. A xilana foi extra?da de sabugos de milho e caracterizada quanto ?s suas propriedades f?sico-qu?micas, reol?gicas e toxicol?gicas. Em seguida, dois m?todos de microencapsula??o foram utilizados: reticula??o interfacial polim?rica e secagem por aspers?o. Os sistemas produzidos foram caracterizados quanto ? morfologia, tamanho m?dio e distribui??o, estabilidade t?rmica, cristalinidade, taxa de encapsula??o e libera??o do f?rmaco in vitro. Foram obtidas micropart?culas com adequadas caracter?sticas f?sicas e rendimentos satisfat?rios atrav?s dos dois m?todos, embora os sistemas aspergidos tenham apresentado maior estabilidade t?rmica e sejam considerados mais interessantes devido a sua maior estabilidade t?rmica e aus?ncia de agentes t?xicos. No entanto, ajustes precisam ser feitos para melhorar a encapsula??o e libera??o do f?rmaco. Na segunda parte, microemuls?es do tipo ?leo em ?gua (MEs O/A) com base em triglicer?deos de cadeia m?dia (MCT) foram produzidas visando ao carreamento de anfotericina B (AmB) e aumento da sua solubilidade. Foram obtidas MEs O/A sem e com AmB com got?culas em torno de 80 e 120 nm, respectivamente, e ?ndices de polidispers?o de 0,25 e 0,31, respectivamente. A taxa de incorpora??o da AmB foi alta e dependente do volume da fase dispersa. A viabilidade celular n?o foi afetada at? 25 μg/mL da AmB. Portanto, MEs O/A a partir de MCT podem ser promissores sistemas de libera??o para AmB