Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2013-07-15T22:51:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A freqüência de infecções fúngicas tem crescido nos últimos anos, sendo que as infecções por leveduras do gênero Candida e os fungos filamentosos do gênero Aspergillus são as mais freqüentes. O antifúngico padrão de largo espectro, anfotericina B (AB) em desoxicolato de sódio (AB-DOC), é considerado fármaco de primeira escolha no tratamento dessa enfermidade. Porém, a sua administração em pacientes gravemente debilitados é seguida geralmente de várias reações adversas. De todas, a nefrotoxicidade é a mais grave, uma vez que a deterioração da função renal limita freqüentemente a dose ou o tratamento, reduzindo a probabilidade de um resultado clínico satisfatório. A necessidade de minimizar os efeitos tóxicos da AB veio estimular uma grande variedade de abordagens experimentais, dentre as quais o desenvolvimento de uma microemulsão lipídica rica em triacilgliceróis, preocupando-se com a manutenção da eficiência terapêutica e estabilidade da formulação. Diante disso, o objetivo do trabalho foi desenvolver uma microemulsão por meio de técnica de ultraemulsificação, estéril e apirogênica, com o intuito de administrá-la endovenosamente. Utilizou-se, portanto, componentes compatíveis com a administração endovenosa, mais especificamente, lipídios, de forma a mimetizar quilomícrons da linfa. O intuito foi de associar a AB a essa partícula de modo a torná-la menos propensa a agregação AB-AB. A caracterização e os estudos de estabilidade foram contemplados de forma a abranger as propriedades físico-químicas da partícula como diâmetro, potencial zeta, grau de agregação avaliado por espectros de absorção na região UV-Visível, taxa de incorporação e estabilidade da associação AB:lipídeo e finalmente a atividade antifúngica do fármaco vetorizado a microemulsão. O desenvolvimento das microemulsões lipídicas contendo AB mostrou-se viável, compatível com administração endovenosa no que contempla valores de pH e diâmetro da partícula, bem como da estabilidade e apirogenicidade. A associação entre AB e os componentes lipídicos mostrou-se estável, mesmo em condições drásticas de armazenamento (25 °C). A atividade antifúngica foi mantida ao longo de 4 meses, bem como o conteúdo de AB às partículas. Desta maneira, a microemulsão lipídica mostrou-se viável e promissora como veículo alternativo de AB, principalmente pela estabilidade e manutenção da atividade antifúngica.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-12-05T03:15:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 349062.pdf: 2186530 bytes, checksum: e75b0e1a3978f841dbb9e4a7004b2658 (MD5) Previous issue date: 2017 / A Anfotericina B (AB) é o principal fármaco de escolha para o tratamento de infecções fúngicas. A alta incidência e gravidade destas infecções estão relacionadas principalmente a pacientes hospitalizados, que apresentam algum estado de imunossupressão, seja pelo uso de agentes quimioterápicos ou pacientes imunocomprometidos com HIV/AIDS. A formulação de AB em desoxicolato de sódio (AB-DOC), comercialmente disponível como Fungizone®, é a terapia comumente utilizada e considerada padrão-ouro, entretanto, sua administração em pacientes já debilitados provoca efeitos adversos graves, destacando-se a nefrotoxicidade. O aquecimento de AB foi avaliado quanto à formação de agregados e quanto à toxicidade em células de epitélio renal humano in vitro e eficácia em isolados clínicos de Candida spp. provenientes de amostras coletadas de pacientes atendidos no HU-UFSC. Para tal, a citotoxicidade das formulações de AB-DOC, AB-DOC aquecida e Ambisome® foi avaliada por citometria de fluxo, pela verificação da integridade da membrana celular em células de epitélio renal humano (HEK-293) marcadas com iodeto de propídeo. A identificação e caracterização dos isolados clínicos foram feitas através do subcultivo em ágar-sabouraud dextrose por 24 horas e posteriormente submetidas ao microcultivo em lamínula para identificação da espécie. A suscetibilidade antifúngica foi determinada através dos testes de microdiluição em caldo. Nos ensaios de citotoxicidade, a AB-DOC aquecida mostrou-se menos tóxica frente às células de epitélio renal. Observou-se ainda que a atividade antifúngica da AB-DOC aquecida foi tão eficaz quanto a AB-DOC convencional. Além disso, em isolados de Candida albicans, Candida parapsolis e Candida tropicalis, a AB-DOC aquecida foi mais ativa que a AB-DOC. Portanto, o pré-aquecimento de AB-DOC para uso intravenoso surge como futura alternativa não onerosa, conferindo perfil de seletividade a uma formulação já disponível no mercado, com baixo custo e considerado padrão ouro até os dias de hoje. / Abstract : Amphotericin B (AB) is the drug of choice for the treatment of fungal infections. The high incidence and severity of these infections are mainly related to hospitalized patients, who present immunosuppression, either by the use of chemotherapeutic agents or immunocompromised patients with HIV/AIDS. The formulation of AB in sodium deoxycholate (AB-DOC), commercially available as Fungizone®, is the commonly used therapy and is considered gold standard, however, its administration in already debilitated patients causes serious adverse effects, especially nephrotoxicity. Heated AB was evaluated regarding its aggregate state and for in vitro toxicity in human renal epithelial cells as well as its efficacy in clinical isolates of Candida spp. collected from samples patients at HU-UFSC. For that, the cytotoxicity of the AB-DOC, heated AB-DOC and Ambisome® formulations was assessed by flow cytometry, evaluating cell membrane integrity in human renal epithelium (HEK-293) cells labeled with propidium iodide. The identification and characterization of the clinical isolates were done through the subculture in agar-sabouraud dextrose for 24 hours and later submitted to the microculture in coverslip for identification of the species. Antifungal susceptibility was determined by broth microdilution tests. In cytotoxicity assays, heated AB-DOC was shown to be less toxic to renal epithelial cells. It was further observed that the antifungal activity of heated AB-DOC was as effective as conventional AB-DOC. In addition, in the isolates of Candida albicans, Candida parapsolis, and Candida tropicalis, h-AB-DOC was more active than AB-DOC. Therefore, heated AB-DOC for intravenous use appears as a future non-costly alternative, giving a selectivity profile to a formulation that is already available in the market, with low-cost and considered the gold standard nowadays.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2012-12-07T14:22:53Z No. of bitstreams: 1 2012_AnaCamilaOliveiraSouza.pdf: 9707081 bytes, checksum: f668245bede41d667195b70bc7cc3cbe (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2012-12-10T10:11:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_AnaCamilaOliveiraSouza.pdf: 9707081 bytes, checksum: f668245bede41d667195b70bc7cc3cbe (MD5) / Made available in DSpace on 2012-12-10T10:11:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_AnaCamilaOliveiraSouza.pdf: 9707081 bytes, checksum: f668245bede41d667195b70bc7cc3cbe (MD5) / O desenvolvimento de nanopartículas poliméricas tem se tornado uma importante estratégia para otimização da eficácia terapêutica de inúmeros fármacos, podendo ampliar sua atividade e reduzir sua toxicidade. A nanoestruturação da Anfotericina B (NANO-D-AMB), importante antifúngico usado no tratamento de algumas micoses sistêmicas, como a paracoccidioidomicose e a candidíase, apresentou eficácia no tratamento da paracoccidoidomicose (PCM) experimental, com atividade antifúngica similar à da anfotericina B deoxicolato (D-AMB) e possibilitando um menor número de aplicações. Nesse contexto, o objetivo deste estudo foi determinar a capacidade antifúngica e biocompatibilidade desta nova formulação in vitro, bem como comparar a eficácia terapêutica de diferentes doses de NANO-D-AMB com D-AMB e Ambisome® no combate a PCM murina. Para isso, determinou se in vitro a concentração mínima inibitória de NANO-D-AMB em leveduras de Paracoccidioides brasiliensis e avaliou-se sua capacidade hemolítica e citotóxica em macrófagos peritoniais. Realizou se também a infecção de camundongos BALB/c e posteriormente o tratamento com as nanopartículas em diferentes doses, D- AMB e Ambisome®. Foi observado que NANO-D-AMB apresentou eficácia antifúngica in vitro similar a Ambisome®, bem como menor indução de hemólise e menor citotoxicidade em comparação a D-AMB. Além disso, foi observada similar capacidade antifúngica in vivo em relação à D-AMB e Ambisome®, sem indução de alterações histológicas e nas funções renais e hepáticas, com a vantagem de permitir uma diminuição em 25% na quantidade de anfotericina B injetada. O tratamento com NANO-D-AMB e Ambisome® ajudaram a modular positivamente a resposta imunológica em favor do hospedeiro. Além disso, verificou-se que o uso de sobredoses não provocou toxicidade aguda. Juntos esses resultados sugerem NANO-D-AMB como uma alternativa ao uso de D-AMB e Ambisome®. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The development of polymeric nanoparticles has become an important strategy for optimizing the therapeutic efficacy of many drugs, as it may expand their activities and reduce their toxicity.- The nanostructuring of Amphotericin B (NANO-D-AMB), an important antifungal agent used to treat some systemic mycoses such as paracoccidioidomycosis and candidiasis, showed efficacy in treating experimental paracoccidoidomicose (PCM), with antifungal activity similar to that of amphotericin B deoxycholate (D-AMB) and allowing a fewer number of applications. In this context, the aim of this study was to determine the antifungal activity of this new formulation and its biocompatibility in vitro and to compare the efficacy of different doses of NANO-D-AMB between D-AMB and Ambisome® in combating murine PCM. For this, it was determined in vitro minimum inhibitory concentration of NANO-D-AMB in Paracoccidioides brasiliensis yeasts, and it was evaluated its hemolytic and cytotoxic activities in peritoneal macrophages. Also, BALB/c mice were infected and then treated with the nanoparticles in different doses, D-AMB and Ambisome®. It was observed that NANO-D-AMB exhibited in vitro antifungal efficacy similarly to Ambisome® and induced lower hemolysis and cytotoxicity compared to D-AMB. Moreover, it was observed similar in vivo antifungal capacity in relation to D-AMB and Ambisome® without inducing changes in renal and hepatic histology and function, with the advantage of a 25% decrease in the amount of amphotericin B injected. Treatment with NANO-D-AMB and Ambisome® helped to positively modulate the immune response in favor of the host. Furthermore, it was found that the use of overdoses did not cause acute toxicity. Together, these results suggest NANO-D-AMB as an alternative to the use of D-AMB and Ambisome®.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Biologia, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-06-04T11:38:29Z No. of bitstreams: 1 2012_CamiladeArrudaSaldanha.pdf: 96942110 bytes, checksum: 18a4e202aea1b4948fd6301cc224ad19 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-06-04T12:52:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_CamiladeArrudaSaldanha.pdf: 96942110 bytes, checksum: 18a4e202aea1b4948fd6301cc224ad19 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-04T12:52:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_CamiladeArrudaSaldanha.pdf: 96942110 bytes, checksum: 18a4e202aea1b4948fd6301cc224ad19 (MD5) / A paracoccidioidomicose, Pbmicose, é uma micose sistêmica autóctone da América central e do sul, de caráter endêmico entre as populações de zona rural. Dentre os fármacos mais utilizados no tratamento da Pbmicose destacam-se o Itraconazol e a Anfotericina B. Este último possui amplo espectro antifúngico e potente atividade fungicida. Apesar disso, induz em humanos diversos efeitos adversos, principalmente a nefrotoxicidade. Nesse contexto, novas estratégias tais como a ligação da Anfotericina B a estruturas biocompatíveis têm sido desenvolvidas para diminuir a sua concentração no plasma sanguíneo e aumentar nos órgãos alvos da terapia e, assim, reduzir os efeitos colaterais induzidos por esse fármaco. Dentre essas estruturas destacam-se os materiais nanoestruturados como as nanopartículas magnéticas. Entretanto, para serem utilizadas na biomedicina essas nanopartículas devem ser biodegradáveis, hemocompatíveis e não tóxicas ao organismo. Para tal, é importante que elas sejam recobertas por substâncias estabilizantes. Nesse sentido, a fim de desenvolver um sistema controlado de entrega de drogas e de reduzir os efeitos colaterais da Anfotericina B, conjugou-se esse fármaco a nanopartículas magnéticas estabilizadas com bicamada de ácido láurico. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia da Anfotericina B quando conjugada a nanopartículas magnéticas estabilizadas com bicamada de ácido láurico, FM-BlaAmB, no tratamento da Pbmicose experimental. Inicialmente, fez-se necessário avaliar se a Anfotericina B nesse complexo mantinha atividade antifúngica e se era tóxica para células de mamíferos. Assim, o fungo Paracoccidioides brasiliensis, isolado virulento 18 (Pb18) e células mesangiais humanas e macrófagos peritoneais murinos foram tratadas, in vitro, com FM-BlaAmB. Os resultados demonstram que a Anfotericina B no complexo FM-BlaAmB mantém a atividade antifúngica similar a Ambisome® e não é tóxica para células de mamíferos. Diante desses dados promissores decidiu-se realizar ensaios in vivo de modo a verificar se a Anfotericina B no complexo FM-BlaAmB era eficaz na Pbmicose experimental, sem, entretanto, ser tóxica para o hospedeiro. Para tal, camundongos BALB/c foram infectados com o fungo III Pb18 e tratados com o complexo durante as formas aguda e crônica da doença, por 30 e 60 dias. A determinação da carga fúngica no pulmão, a histopatologia dos órgãos pulmão, baço, fígado e rim, além da quantificação de citocinas e do DNA fragmentado em células de medula óssea foram realizadas 24 horas após o último tratamento. Os resultados mostram que a Anfotericina B no complexo é eficaz contra a paracoccidioidomicose experimental na infecção aguda, mas não na infecção crônica e não induz alterações bioquímicas e clínicas nem histopatológicas no fígado, nos rins nem no baço de camundongos BALB/c. Ela também não induz efeitos genotóxicos em células da medula óssea desses animais. Assim sendo, é plausível acreditar que a Anfotericina B quando conjugada a nanopartículas magnéticas estabilizadas com bicamada de ácido láurico, por apresentar similar capacidade antifúngica e não induzir efeitos adversos em doses terapêuticas na infecção aguda, além de permitir a diminuição do número de aplicações no tratamento da Pbmicose murina, possa ser uma alternativa ao uso das formulações de Anfotericina B deoxicolato e Ambisome®. Porém estudos posteriores são necessários para melhorar a eficácia no tratamento da infecção crônica. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Paracoccidioidomycosis, PCM, systemic mycosis is a native of Central and South America, the endemic among rural populations. Among the most commonly used drugs in the treatment of PCM stand out Itraconazole and Amphotericin B. The latter has broad spectrum antifungal and potent fungicidal activity. Nevertheless, induces several side effects in humans, particularly nephrotoxicity. In this context, new strategies such as the binding of amphotericin B to biocompatible structures have been developed to reduce its concentration in blood plasma and increase in target organs of therapy and thereby reduce the side effects induced by this drug. Among these structures stand out nanostructured materials as magnetic nanoparticles. However, for use in biomedicine these nanoparticles should be biodegradable and non-toxic hemocompatíveis the body. For this it is important that they are coated by stabilizing substances. Accordingly, in order to develop a system controlled delivery of drugs and reduce side effects of Amphotericin B, this drug is conjugated to magnetic nanoparticles stabilized bilayer lauric acid. This study aimed to evaluate the efficacy of amphotericin B when coupled to magnetic nanoparticles stabilized bilayer lauric acid, FM-BlaAmB in experimental treatment of PCM. Initially, it was necessary to assess whether this Complex Amphotericin B had antifungal activity and was toxic to mammalian cells. Thus, Paracoccidioides brasiliensis, virulent isolate 18 (Pb18), and human mesangial cells and murine peritoneal macrophages were treated in vitro with FM-BlaAmB. The results show that the amphotericin B in the complex FM-BlaAmB mantéma antifungal activity similar to Ambisome ® and is not toxic to mammalian cells. Given these encouraging data was decided to conduct in vivo tests to verify that the Amphotericin B in the complex FM-BlaAmB was effective in experimental Pbmicose, without, however, be toxic to the host fungus. To this end, BALB / c mice were infected with the fungus Pb18 and treated with the compound during the acute and chronic forms of the disease for 30 and 60 days. The determination of the fungal load in the lung histopathology of organs such as lung, spleen, liver and kidney in addition to the quantification of cytokines and the fragmented DNA into bone marrow cells were performed 24 hours after the last treatment. The results show that the amphotericin B in the complex is effective against paracoccidioidomycosis infection in experimental acute, but not chronic infection and does not induce clinical or biochemical and histopathological liver, kidney or spleen of BALB / c mice. It also does not induce genotoxic effects in bone marrow cells of these animals. Therefore, it is reasonable to believe that the Amphotericin B when coupled to magnetic nanoparticles stabilized bilayer lauric acid, by having similar antifungal capacity and do not induce adverse effects at therapeutic doses in acute infection and also allows reducing the number of applications in the treatment of PCM murine, can be an alternative to the use of the formulations of amphotericin B deoxycholate and Ambisome ®. But further studies are needed to improve effectiveness in the treatment of chronic infection.

Novas formas terapêuticas e o progresso da medicina proporcionaram a emergência de infecções por Rhodotorula mucilaginosa em pacientes imunocomprometidos. Este estudo tem o objetivo de avaliar a suscetibilidade dos isolados de R. mucilaginosa aos antifúngicos convencionais, verificar a habilidade destes em modificar seu perfil de suscetibilidade após exposição a crescentes concentrações de anfotericina B (AMB) e comparar a atividade antifúngica de AMB ou voriconazol (VCR) em combinação com fármacos diversos frente aos dois grupos de R. mucilaginosa. Trinta e cinco isolados de R. mucilaginosa proveniente de pacientes foram estudados. Os isolados foram identificados baseado em métodos microbiológicos e moleculares. Definimos como grupo I os isolados fúngicos originais e grupo II como estes mesmos isolados após serem submetidos a crescentes concentrações de AMB. A exposição à AMB foi realizada segundo Fekete-Forgács et al., com algumas modificações. Os testes de susceptibilidade foram realizados de acordo com a técnica de microdiluição em caldo (CLSI M27-A3). AMB, caspofungina, fluconazol e VRC foram testadas isoladamente e ciprofloxacino, levofloxacino, anlodipino, ciclosporina A, fluoxetina, ibuprofeno, sinvastatina e varfarina foram testadas em combinação com AMB ou VRC, utilizando a técnica de microdiluição em caldo “checkerboard”. Os isolados do grupo I foram suscetíveis a baixas concentrações de AMB. A suscetibilidade ao VCR foi muito reduzida. Fluconazol e caspofungina não exibiram atividade frente a R. mucilaginosa. A exposição prolongada à AMB modificou a suscetibilidade dos isolados. Os testes de suscetibilidade com os isolados do grupo II mostraram elevadas Concentrações Inibitórias Mínimas (CIMs) para AMB e a inibição pelo VCR requisitou CIMs mais elevadas. No grupo I, a combinação de AMB + ibuprofeno mostrou o maior número de interações sinérgicas. No grupo II, a combinação com o maior número de interações sinérgicas foi AMB + sinvastatina. No grupo I, quando VCR foi combinado com levofloxacino, um potente sinergismo foi observado frente a isolados de R. mucilaginosa. No grupo II, combinação de VRC + ciclosporina A mostrou um potente sinergismo. Os tratamentos para infecção por R. mucilaginosa são restritos e a terapia combinada pode ser uma alternativa quando novos fármacos são combinados com aqueles já disponíveis no mercado. / New therapies and medical progress have led to emerging fungal infections by Rhodotorula mucilaginosa in immunocompromised patients. The objectives of this study were to evaluate the susceptibility profile of Rhodotorula mucilaginosa, verify the ability of this species to change its susceptibility profile after exposure to high concentrations of AMB, and compare the antifungal activity of AMB or voriconazole (VCR) plus combinations of non-antifungal medications against the two groups of R. mucilaginosa. Thirty-five strains of R. mucilaginosa isolated from patients were studied. The isolates were identified based on microbiological and molecular methods. We defined group I to be the original strains isolated from patients and group II as the same strains after in vitro exposure to AMB. AMB exposure was assayed according to Fekete-Forgács et al., with some modifications. Susceptibility tests were performed using the broth microdilution method (CLSI M27-A3). AMB, caspofungin, fluconazole (FLC), and VRC were tested alone and ciprofloxacin, levofloxacin, amlodipine, cyclosporine A, fluoxetine, ibuprofen, simvastatin, and warfarin were tested in combination with AMB or VRC, using the broth microdilution checkerboard technique. All group I isolates were susceptible to low concentrations of AMB. Susceptibility to VRC was quite poor. FLC and CAS exhibited no activity against R. mucilaginosa. Prolonged exposure to AMB changed the susceptibility of the isolates. The susceptibility tests with strains from group II showed high minimal inhibitory concentration (MICs) for AMB and the inhibition by VRC required more elevated MICs. In group I, the combination AMB + ibuprofen demonstrated the highest number of synergistic interactions. In group II, the most synergistic interactions was AMB + simvastatin. In group I, When VCR was combined with levofloxacin, a strong synergism was demonstrate against R. mucilaginosa isolates. In group II, VRC + cyclosporine A combination demonstrated a potent synergism. Treatments for R. mucilaginosa are restricted and a multidrug approach seems to be an alternative by administering novel chemical entity drugs with drugs currently on the market simultaneously.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T13:48:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 287219.pdf: 2032656 bytes, checksum: 13524cd63e1323da14928dfee8240bbc (MD5) / A toxicidade da Anfotericina B - desoxicolato (ABDOC) tem sido a maior limitante de sua utilização. Contudo, devido ao baixo custo desta formulação e o amplo espectro de atividade da AB, tem se mantido há décadas como um dos fármacos antifúngicos de maior relevância no tratamento de infecções fúngicas invasivas (IFI). Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar os eventos adversos e o custo da terapia com ABDOC em pacientes imunodeprimidos do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina no período de janeiro a dezembro de 2008. Durante este período 53 pacientes foram tratados com ABDOC e os mesmos foram classificados de acordo com a doença de base: Grupo I - HIV (n = 23, 43,4%); Grupo II - Leucemias (n = 11, 20,8%); Grupo III - Câncer (n = 11, 20,8%) e Grupo IV - Outros (n = 8, 15,1%). A dose média por dia de ABDOC administrada aos 53 pacientes foi de 36,7 mg, a cumulativa de 548,5 mg e o tempo da terapia de 14,4 dias, sendo que foi significativamente menor no grupo III quando comparado ao grupo I. O tempo de infusão variou de 2 a 6 horas entre os pacientes. A utilização como terapia empírica foi responsável por mais da metade (73,6%) das indicações médicas de ABDOC e as IF confirmadas antes e após o início da terapia representaram 26,4 e 67,9% dos casos, respectivamente. Nestes, o Cryptococcus neoformans e a Candida spp. foram responsáveis por 37,4 e 26,4%, respectivamente. Os antibacterianos foram administrados concomitantemente a ABDOC em 90,6% dos pacientes, os quais não foram relacionados à nefrotoxicidade observada durante a terapia. Entre os efeitos adversos relacionados à infusão os mais frequentes foram: febre (n = 21, 39,6%), calafrio (n = 15, 28,3%), náuseas (n = 11, 20,8%), dor (n = 10, 18,9%) e cefaleia (n = 10, 18,9%). A administração de analgésicos, corticóides e anti-histamínicos foi observada predominantemente 30 minutos antes da infusão. Os efeitos nefrotóxicos hipocalemia e hipercreatininemia foram os mais observados nos prontuários de 24 (45,3%) e 17 (42,1%) pacientes, respectivamente. A observação dos exames laboratoriais também mostrou aumento significativo de uremia e hipomagnesemia após início da terapia com ABDOC. A azotemia, hipocalemia e hipomagnesia predominaram no grupo I, sobretudo devido ao tempo médio da terapia que foi significativamente maior quando comparado aos outros grupos e à dose média cumulativa de ABDOC. Todavia, estes efeitos adversos provocados pela infusão de ABDOC ocorreram de forma mais branda que a relatada na literatura, provavelmente em função da terapia hidroeletrolítica que foi administrada aos 53 pacientes. A administração de KCl 19,1%, MgSO4 50% e solução glicosada 5% concomitante a terapia com ABDOC foi observada em 50 (94,4%), 40 (75,5%) e 39 (73,6%) dos pacientes, respectivamente. A solução de NaCl 0,9% foi administrada antes e após a infusão de ABDOC em 35,8% e 20,7% dos 53 pacientes, respectivamente. Durante a terapia todos os 53 pacientes (100%) receberam NaCl 0,9%, sendo que em 21 (39,6%) o volume foi maior em relação ao período anterior a infusão de ABDOC. O custo médio por dia da terapia com ABDOC foi superior no grupo II, provavelmente em consequência dos custos dos exames laboratoriais realizados durante a terapia que foram significativamente superiores. O mesmo foi observado para a terapia empírica com ABDOC que foi significativamente mais onerosa quando comparada ao tratamento das infecções fúngicas confirmadas. A magnitude dos efeitos adversos observados, das intervenções para minimizá-los e do menor custo em relação à formulação lipídica, contribuem com a continuidade da utilização de ABDOC na instituição. No entanto, a formulação lipídica deve estar disponível como segunda linha de terapia conforme recomenda a literatura. / The toxicity of amphotericin B - deoxycholate (ABDOC) has been the most limiting of their use. However, due to the low cost of this formulation and the broad spectrum of activity of AB, it has remained for decades as one of the most relevant antifungal drugs in the treatment of invasive fungal infections (IFI). In this sense, the objective of this study was to assess adverse events and cost of therapy with ABDOC in immunocompromised patients at Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina between January to December of 2008. During this period 53 patients were treated with ABDOC and they were classified according to underlying disease: Group I - HIV (n = 23, 43.4%) and Group II - leukemia (n = 11, 20.8%), Group III - Cancer (n = 11, 20.8%) and Group IV - Others (n = 8, 15.1%). The average dose per day of ABDOC administered to 53 patients was 36.7 mg, 548.5 mg the cumulative dose and the time of therapy 14.4 days, which was significantly lower in group III compared to Group I. Infusion time ranged from 2 to 6 hours between patients. The use as empirical therapy was responsible for more than half (73.6%) of medical indications for ABDOC and IF confirmed before and after use of therapy occurred in 26.4% and 67.9% of cases, respectively. In IF confirmed, Cryptococcus neoformans and Candida spp. occurred in 37.4% and 26.4%, respectively. Antibacterial drugs were administered concomitantly to ABDOC in 90.6% of patients, which were not related to the nephrotoxicity observed during therapy. Among the adverse effects related to infusion the more frequent were: fever (n = 21, 39.6%), chills (n = 15, 28.3%), nausea (n = 11, 20.8%), pain (n = 10, 18.9%) and headache (n = 10, 18.9%). The administration of analgesics, corticosteroids and antihistamines was predominantly observed 30 minutes after the infusion of ABDOC. The nephrotoxic effects hypokalemia and hypercreatininemia were most frequently observed in the charts of 24 (45.3%) and 17 (42.1%) patients, respectively. The observation of laboratory tests showed an increase in blood urea and hypomagnesemia also significant after initiation of therapy with ABDOC. The azotemia, hypokalemia and hypomagnesemia predominated in group I, mainly due to the average time of therapy that was significantly higher when compared to other groups and the average accumulated dose of ABDOC. However, these adverse effects caused by infusion of ABDOC were more moderated than that reported in the literature, probably due to fluid and electrolyte therapy that was administered to the 53 patients. The administration of 19.1% KCl, 50% MgSO4 and 5% glucose solution concomitant to ABDOC therapy was observed in 50 (94.4%), 40 (75.5%) and 39 (73.6%) patients, respectively. The 0.9% NaCl solution was administered before and after ABDOC infusion in 35.8% and 20.7% of the 53 patients, respectively. During therapy all 53 patients (100%) received 0.9% NaCl and in 21 (39.6%) the volumes were higher than in the period before ABDOC infusion. The average cost per day of ABDOC therapy was higher in group II, probably due to the costs of laboratory tests performed during the therapy that were significantly higher. The same was observed for the empirical therapy with ABDOC which was significantly more expensive than the treatment of confirmed fungal infections. The magnitude of the observed adverse effects, the interventions to minimize them and the lower cost compared to the lipid formulation, allows the continued use of ABDOC by the institution. However, the lipid formulation should be available as second-line therapy as recommended in the literature.

Made available in DSpace on 2014-03-18T17:15:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 isabella_gremiao_ipec_dout_2013pdf: 642531 bytes, checksum: d1ce60cd7ad78376af49580b95b10f9d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Na esporotricose felina, os protocolos terapêuticos atualmente preconizados para o tratamento apresentam uma efetividade baixa e casos de falha terapêutica com itraconazol têm sido descritos. O presente estudo foi realizado no Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses em Animais Domésticos (LAPCLIN-DERMZOO) do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC)/FIOCRUZ com o objetivo de descrever a resposta terapêutica ao uso da anfotericina B intralesional associada ao itraconazol oral. A população do estudo foi constituída por gatos com lesões cutâneas localizadas residuais de esporotricose refratária ao itraconazol oral, acompanhados no LAPCLIN-DERMZOO no período de 2007 a 2009. Os animais foram submetidos a administrações intralesionais de anfotericina B semanalmente até a completa cicatrização da lesão, havendo um período de tolerância de duas semanas entre as aplicações. A terapia antifúngica oral (itraconazol 100 mg/dia) foi mantida durante o estudo e por um mês após a cicatrização da lesão Vinte e três (85,2%) dos 27 gatos incluídos no estudo apresentaram remissão das lesões, sendo que 17 (73,9%) obtiveram cura clínica e em 6 (26,1%) as lesões recidivaram no mesmo local. Em 1 (3,7%) animal houve estagnação do quadro clínico e em 3 casos (11,1%) houve abandono do tratamento. Os efeitos adversos clínicos observados foram a formação de abscesso estéril em 4 (14,8%) e edema local em 3 (11,1%), independente do volume de anfotericina B administrado. Não foram observados efeitos adversos laboratoriais relacionados à anfotericina B. De acordo com os resultados obtidos, a associação de anfotericina B intralesional e itraconazol oral em gatos com esporotricose refratária ao itraconazol isoladamente pode ser benéfica, aumentando os índices de cura / In feline sporotrichosis , the currently recomm ended treatment protocols for treatment have a low effectiveness and cases of treatment failure with itraconazole have been described. The present study was carried out at the Laboratory of Clinical Research on Dermatozoonosis in Domestic Animals (LAPCLIN - DERMZOO), Evandro Chagas Clinical Research Institute (IPEC)/FIOCRUZ in order to describe the therapeutic response to the use of intralesional amphotericin B associated with oral itraconazole. The study included cats with residual cutaneous localised lesion s of sporotrichosis refractory to oral itraconazole that had been followed up at LAPCLIN - DERMZOO, between 2007 and 2009. The animals received weekly administrations of intralesional amphotericin B until complete healing of the lesion. It was accepted the maximum range of up to two weeks between the applications. Oral antifungal therapy (itraconazole 100 mg/day) was maintained throughout the period of administration of intralesional amphotericin B and during one month after the clinical cure. Twenty - three (85.2%) of the 27 treated cats achieved clinical remission, 17 (73.9%) of which were cured and in 6 (26.1%) the lesions recurred in the same site. Lack of clinical response was observed in 1 (3.7%) animal and 3 (11.1%) animals abandoned treatment. The cli nical adverse effects observed in the animals during treatment were the formation of a sterile abscess in 4 (14.8%) and edema in 3 (11.1%), irrespective of the volume of amphotericin B administered.There were no laboratory adverse effects related to amphot ericin B. According to the results obtained in this study, the combination of intralesional amphotericin B and oral itraconazole in cats with sporotrichosis refractory to itraconazole alone can be beneficial, increasing cure rates

Made available in DSpace on 2014-08-11T12:39:26Z (GMT). No. of bitstreams: 4 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) isabella_gremiao_ipec_dout_2013pdf: 642531 bytes, checksum: d1ce60cd7ad78376af49580b95b10f9d (MD5) isabella_gremiao_ipec_dout_2013pdf.txt: 111401 bytes, checksum: 49b36e2c2dd9eba5d6e81203fba0c332 (MD5) isabella_gremiao_ipec_dout_2013pdf.jpg: 1214 bytes, checksum: 80ed7949f779ef37adbebe872e018c18 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Na esporotricose felina, os protocolos terapêuticos atualmente preconizados para o tratamento apresentam uma efetividade baixa e casos de falha terapêutica com itraconazol têm sido descritos. O presente estudo foi realizado no Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses em Animais Domésticos (LAPCLIN-DERMZOO) do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC)/FIOCRUZ com o objetivo de descrever a resposta terapêutica ao uso da anfotericina B intralesional associada ao itraconazol oral. A população do estudo foi constituída por gatos com lesões cutâneas localizadas residuais de esporotricose refratária ao itraconazol oral, acompanhados no LAPCLIN-DERMZOO no período de 2007 a 2009. Os animais foram submetidos a administrações intralesionais de anfotericina B semanalmente até a completa cicatrização da lesão, havendo um período de tolerância de duas semanas entre as aplicações. A terapia antifúngica oral (itraconazol 100 mg/dia) foi mantida durante o estudo e por um mês após a cicatrização da lesão Vinte e três (85,2%) dos 27 gatos incluídos no estudo apresentaram remissão das lesões, sendo que 17 (73,9%) obtiveram cura clínica e em 6 (26,1%) as lesões recidivaram no mesmo local. Em 1 (3,7%) animal houve estagnação do quadro clínico e em 3 casos (11,1%) houve abandono do tratamento. Os efeitos adversos clínicos observados foram a formação de abscesso estéril em 4 (14,8%) e edema local em 3 (11,1%), independente do volume de anfotericina B administrado. Não foram observados efeitos adversos laboratoriais relacionados à anfotericina B. De acordo com os resultados obtidos, a associação de anfotericina B intralesional e itraconazol oral em gatos com esporotricose refratária ao itraconazol isoladamente pode ser benéfica, aumentando os índices de cura / In feline sporotrichosis , the currently recomm ended treatment protocols for treatment have a low effectiveness and cases of treatment failure with itraconazole have been described. The present study was carried out at the Laboratory of Clinical Research on Dermatozoonosis in Domestic Animals (LAPCLIN - DERMZOO), Evandro Chagas Clinical Research Institute (IPEC)/FIOCRUZ in order to describe the therapeutic response to the use of intralesional amphotericin B associated with oral itraconazole. The study included cats with residual cutaneous localised lesion s of sporotrichosis refractory to oral itraconazole that had been followed up at LAPCLIN - DERMZOO, between 2007 and 2009. The animals received weekly administrations of intralesional amphotericin B until complete healing of the lesion. It was accepted the maximum range of up to two weeks between the applications. Oral antifungal therapy (itraconazole 100 mg/day) was maintained throughout the period of administration of intralesional amphotericin B and during one month after the clinical cure. Twenty - three (85.2%) of the 27 treated cats achieved clinical remission, 17 (73.9%) of which were cured and in 6 (26.1%) the lesions recurred in the same site. Lack of clinical response was observed in 1 (3.7%) animal and 3 (11.1%) animals abandoned treatment. The cli nical adverse effects observed in the animals during treatment were the formation of a sterile abscess in 4 (14.8%) and edema in 3 (11.1%), irrespective of the volume of amphotericin B administered.There were no laboratory adverse effects related to amphot ericin B. According to the results obtained in this study, the combination of intralesional amphotericin B and oral itraconazole in cats with sporotrichosis refractory to itraconazole alone can be beneficial, increasing cure rates

NASCIMENTO, Paulo Pedro do. Toxicidade medicamentosa relacionada ao uso de desoxicolato de anfotericina B. 2010. 79 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-09T13:47:40Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_ppnascimento.pdf: 8789647 bytes, checksum: 8de42b49884e1e557b1b3f5251a04a91 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-14T16:00:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_ppnascimento.pdf: 8789647 bytes, checksum: 8de42b49884e1e557b1b3f5251a04a91 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-14T16:00:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_ppnascimento.pdf: 8789647 bytes, checksum: 8de42b49884e1e557b1b3f5251a04a91 (MD5) Previous issue date: 2010 / Amphotericin B Desoxicolate (AmB-D) is a drug that possesses the capacity to produce many adverse effects. It is a fungicide substance of choice in the treatment of the majority of the systemic mycosis and an important alternative for the treatment of visceral leishmaniosis. The institute of tropical diseases Natan Portela is the only hospital of reference for the treatment of parasite and infectious diseases in the state of Piauí. Participate of the sentinel web ANVISA, and through the farmacovigilance system, monitors the use of drugs notifying any adverse reaction to drugs. This observing, retrospective and quantitative study, was carried out in which the records of all the patients Who used the drug between january and march 2009, a total of 60 patients were analyzed, considering at all times adverse reactions to drugs, the technical complaints and the interactions of the drug with other drugs present in the medical prescription. The statistic analysis was carried out by the program Stata/SE® 10.0 for Windows (College Station, Texas, USA). Among the patients analyzed in the present study, 63,3% were male. The age group with greater number of patients was “41 or over” with 36%.The presnet pathology in most patients using AmB-D was visceral Leishmaniosis with 75,0%. 93,3% of the patients analyzed presented RAMs and 11,7% of the patients passed away. These patients presented an average of 5,6 RAMs/pacient. It was evident the greater number of RAMs in the age group from “21 to 40 years”. 6,0 RAMs/pacient was the average number observed in the patients Who did not receive pre-medication. Among the RAMs with greater frequence were: fever (76,7%), chills (45,0%), vomit (40,0%), cough (27,0%) and headache (25,0%). It was observed that in a total of 221 RAMs, there was the predominance of RAMs of moderate seriousness (57%). It was observed that there was no drug interaction of the prescribed drugs when administered in association with AmB-D. Thegreater lethality happened in patients with age between 21 and 40 years. Patients with AIDS were aged between 21 and 40 years, mainly. It was concluded, therefore, that there are many RAMs caused by AmB-D. Incomplete or absent Information about RAMs registered in the records have shown that there may exist sub-notifications of these reactions. Among the age groups, the ones who suffers most with the appearing of these reactions are Young adults (between 21 and 40 years). It is believed that, the greater frequency of RAMs in the patients who passed away could have contributed for the worsening the clinical picture of these patients. Patients with AIDS were aged between 21 and 40 years mainly, this could have been the reason of greater lethality. / A Anfotericina B Desoxicolato (ANB-D) é uma droga que possui a capacidade de produzir muitos efeitos adversos. É uma substância fungicida de escolha no tratamento da maioria das micoses sistêmicas e uma alternativa importante para o tratamento da leishmaniose visceral. O Instituto de Doenças Tropicais Natan Portela é o único hospital de referência para o tratamento de doenças infecciosas e parasitárias no Estado do Piauí. Participa da Rede Sentinela da ANVISA, e através do Sistema de Farmacovigilância, monitora o uso dos fármacos notificando qualquer reação adversa a medicamentos (RAM). Partindo desse pressuposto, realizou-se este estudo, observacional, retrospectivo e quantitativo, a partir do qual foram analisados os prontuários de todos os pacientes que utilizaram o fármaco no período de janeiro a março de 2009, um total de 60 pacientes, considerando sempre as reações adversas a medicamentos, as queixas técnicas e as interações medicamentosas do fármaco com outros medicamentos presentes nas prescrições médicas. A análise estatística for realizadapelo programa Stata/SE® 10.0 for Windows (CollegeStation, Texas, USA). Entre os pacientes analisados no presente estudo, 63,3% eram do sexo masculino. A faixa etária com maior número de pacientes foi a de “41 ou mais anos” com 36%. A patologia presente na grande parte dos pacientes em uso de ANB-D foi a Leishmaniose visceral com 75,0%. 93,3% dos pacientes analisados apresentaram RAMs e 11,7% dos pacientes foram a óbitos, os quais apresentaram uma média de 5,6 RAMs/paciente. Evidenciou-se o maior numero de RAMs no grupo etário de “21 à 40 anos”. 6,0 RAMs/paciente foi o número médio observado nos pacientes que não receberam a pré-medicação. Dentre as RAMs com maior freqüência estiveram: febre (76,7%), calafrios (45,0%), vômitos (40,0%), tosse (27,0%) e cefaléia (25,0%). Observou-se que em um total de 221 RAMs, houve predominância de RAMs de gravidade moderada (57%). Visualizou-se que não houve interação medicamentosa dos medicamentos prescritos quando utilizados em associação à ANB-D. A maior letalidade ocorreu em pacientes com idade de 21 a 40 anos. Pacientes com AIDS tinham idade entre 21 e 40 anos principalmente. Conclui-se, portanto, que são muitas as RAMs provocadas pela ANB-D. Informações incompletas/ou ausentes sobre RAMs registradas nos prontuários mostrou que pode existir subnotificação dessas reações. Dentre os grupos etários, os que mais sofrem com o aparecimento dessas reações são adultos jovens (entre 21 e 40 anos).Acredita-se que, a maior freqüência de RAMs nos pacientes que vieram a óbito pode ter contribuído para o agravamento do quadro clínico dos mesmos. Pacientes com AIDS tinham idade entre 21 e 40 anos principalmente, esta doença pode ter sido a razão da maior letalidade.

Novas formas terapêuticas e o progresso da medicina proporcionaram a emergência de infecções por Rhodotorula mucilaginosa em pacientes imunocomprometidos. Este estudo tem o objetivo de avaliar a suscetibilidade dos isolados de R. mucilaginosa aos antifúngicos convencionais, verificar a habilidade destes em modificar seu perfil de suscetibilidade após exposição a crescentes concentrações de anfotericina B (AMB) e comparar a atividade antifúngica de AMB ou voriconazol (VCR) em combinação com fármacos diversos frente aos dois grupos de R. mucilaginosa. Trinta e cinco isolados de R. mucilaginosa proveniente de pacientes foram estudados. Os isolados foram identificados baseado em métodos microbiológicos e moleculares. Definimos como grupo I os isolados fúngicos originais e grupo II como estes mesmos isolados após serem submetidos a crescentes concentrações de AMB. A exposição à AMB foi realizada segundo Fekete-Forgács et al., com algumas modificações. Os testes de susceptibilidade foram realizados de acordo com a técnica de microdiluição em caldo (CLSI M27-A3). AMB, caspofungina, fluconazol e VRC foram testadas isoladamente e ciprofloxacino, levofloxacino, anlodipino, ciclosporina A, fluoxetina, ibuprofeno, sinvastatina e varfarina foram testadas em combinação com AMB ou VRC, utilizando a técnica de microdiluição em caldo “checkerboard”. Os isolados do grupo I foram suscetíveis a baixas concentrações de AMB. A suscetibilidade ao VCR foi muito reduzida. Fluconazol e caspofungina não exibiram atividade frente a R. mucilaginosa. A exposição prolongada à AMB modificou a suscetibilidade dos isolados. Os testes de suscetibilidade com os isolados do grupo II mostraram elevadas Concentrações Inibitórias Mínimas (CIMs) para AMB e a inibição pelo VCR requisitou CIMs mais elevadas. No grupo I, a combinação de AMB + ibuprofeno mostrou o maior número de interações sinérgicas. No grupo II, a combinação com o maior número de interações sinérgicas foi AMB + sinvastatina. No grupo I, quando VCR foi combinado com levofloxacino, um potente sinergismo foi observado frente a isolados de R. mucilaginosa. No grupo II, combinação de VRC + ciclosporina A mostrou um potente sinergismo. Os tratamentos para infecção por R. mucilaginosa são restritos e a terapia combinada pode ser uma alternativa quando novos fármacos são combinados com aqueles já disponíveis no mercado. / New therapies and medical progress have led to emerging fungal infections by Rhodotorula mucilaginosa in immunocompromised patients. The objectives of this study were to evaluate the susceptibility profile of Rhodotorula mucilaginosa, verify the ability of this species to change its susceptibility profile after exposure to high concentrations of AMB, and compare the antifungal activity of AMB or voriconazole (VCR) plus combinations of non-antifungal medications against the two groups of R. mucilaginosa. Thirty-five strains of R. mucilaginosa isolated from patients were studied. The isolates were identified based on microbiological and molecular methods. We defined group I to be the original strains isolated from patients and group II as the same strains after in vitro exposure to AMB. AMB exposure was assayed according to Fekete-Forgács et al., with some modifications. Susceptibility tests were performed using the broth microdilution method (CLSI M27-A3). AMB, caspofungin, fluconazole (FLC), and VRC were tested alone and ciprofloxacin, levofloxacin, amlodipine, cyclosporine A, fluoxetine, ibuprofen, simvastatin, and warfarin were tested in combination with AMB or VRC, using the broth microdilution checkerboard technique. All group I isolates were susceptible to low concentrations of AMB. Susceptibility to VRC was quite poor. FLC and CAS exhibited no activity against R. mucilaginosa. Prolonged exposure to AMB changed the susceptibility of the isolates. The susceptibility tests with strains from group II showed high minimal inhibitory concentration (MICs) for AMB and the inhibition by VRC required more elevated MICs. In group I, the combination AMB + ibuprofen demonstrated the highest number of synergistic interactions. In group II, the most synergistic interactions was AMB + simvastatin. In group I, When VCR was combined with levofloxacin, a strong synergism was demonstrate against R. mucilaginosa isolates. In group II, VRC + cyclosporine A combination demonstrated a potent synergism. Treatments for R. mucilaginosa are restricted and a multidrug approach seems to be an alternative by administering novel chemical entity drugs with drugs currently on the market simultaneously.