Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).

Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).:1. Einleitung 6-18 1.1 Das Metabolische Syndrom (MTS) 6 1.1.1 Übergewicht im Zeitalter der Industrialisierung 6 1.1.2 Definitionen des Metabolischen Syndroms 6 1.1.3 Epidemiologie des Metabolischen Syndroms 7 1.1.4 Komponenten des Metabolischen Syndroms, deren pathophysiologische Zusammenhänge und assoziative Erkrankungen 8 1.1.5 Genese des Metabolischen Syndroms 9 1.1.5.1 Polygene Erkrankungen 10 1.1.5.2 Familien- und Zwillingsstudien 10 1.1.6 Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung prädisponierender Gene für das MTS 11 1.1.6.1 Tiermodelle 11 1.1.6.2 Genomweite Suche 11 1.1.6.3 Kandidatengenanalyse 13 1.2 Fettsäure-Synthase/Fatty Acid Synthase (FASN) 14 1.2.1 Struktur und metabolische Funktion der Fettsäure-Synthase 14 1.2.2 Aufbau des Fettsäure-Synthase-Gen/ (FASN) und FASN-Expression 16 1.2.3 Polymorphismen des FASN-Gens und Adipositas 18 2. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 19 3. Probanden, Methoden und Material 20-38 3.1 Probandenkollektiv für die Genotypisierung 20 3.2 Methoden 21 3.2.1 Bestimmung der klinischen Parameter 21 3.2.2 DNA-Isolierung 23 3.2.3 Polymerase-Kettenreaktion/Polymerase Chain Reaction 23 3.2.4 Agarose-Gelelektrophorese 26 3.2.5 Polyethylenglykol-(PEG)-Fällung 27 3.2.6 DNA-Sequenzierung 28 3.2.7 Natrium-Acetat-(NaAc)-Fällung 29 3.2.8 Genotypisierung 29 3.2.9 PCR-Optimierung 31 3.2.10 Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) 31 3.2.11 Linkage Disequilibrium (L.D.)- Analyse 33 3.2.12 Statistische Analyse 34 3.3 Material 36 4. Ergebnissteil 39-60 4.1 Ergebnisse der DNA-Sequenzierung und Identifikation der SNPs 39 4.1.1 Schematische Darstellung der Lokalisation der 16 SNPs im FASN-Gen 39 4.2 Ergebnisse der L.D.-Analyse 42 4.3 Ergebnisse der Haplotypenidentifikation 43 4.4 Ergebnisse der Assoziationsstudien 44 4.4.1 Assoziationsstudien mit Adipositas 44 Assoziationsanalyse der genetischen Varianten im FASN-Gen mit Adipositas 44 Assoziationsanalyse der Haplotypen des FASN-Gens mit Adipositas 46 Assoziationsanalyse des Polymorphismus Val1483Ile (rs2228305) mit Adipositas 47 4.4.2 Assoziationsstudien mit Typ 2 Diabetes 48 Assoziationsanalysen der genetischen Varianten im FASN-Gen mit T2D 48 Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit T2D 49 4.4.3 Assoziationsstudien mit quantitativen Merkmale des MTS 50 Assoziationsanalysen der genetischen Varianten des FASN-Gens mit quantitativen Markmalen des MTS 50 Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit quantitativen Merkmalen des MTS 52 Assoziationsanalysen des Val1483Ile Polymorphismus (rs2228305) im FASN-Gen mit quantitativen Merkmalen des MTS in den Geschlechtergruppen 52 5. Diskussion 61-66 5.1 Die Variante rs2229422 im FASN-Gen zeigt die stärksten Effekte auf Adipositas 61 5.2 Das Minor Allel A des SNPs rs17848939 schützt vor Adipositas 62 5.3 Der protektive Einfluss der Val1483Ile-Substitution bestätigt sich 63 6. Abkürzungsverzeichnis 67-69 7. Tabellenverzeichnis 70-71 8. Abbildungsverzeichnis 72 9. Zusammenfassung der Arbeit 73-76 10. Literaturverzeichnis 77-92 11. Danksagung 93 12. Eigenständigkeitserklärung 94 13. Lebenslauf 95-96