Les syndromes progéroïdes regroupent un ensemble de pathologies caractérisées par un vieillissement précoce et accéléré. Le syndrome le plus connu et étudié est la progéria de Hutchinson-Gilford dont l'incidence est de 1 cas sur 8 millions ce qui en fait une maladie très rare. Nous avons étudié trois symptômes progéroïdes dont le syndrome HGPS, un syndrome HGPS-like ainsi qu'un syndrome APS. Ces pathologies ont de nombreux symptômes en commun dont une ostéolyse, une lipodystrophie, ainsi qu'une atteinte cardiovasculaire. Ces trois syndromes sont provoqués par différentes mutations du gène LMNA qui code pour les Lamines A et C. Nous avons utilisé le modèle des iPSCs afin d'étudier in vitro la physiopathologie de ces trois syndromes en les comparant à des cellules contrôles. Les cellules dérivées de la voie mésenchymateuse étant majoritairement altérées dans ces pathologies, nous avons créé des modèles in vitro d'étude de la différentiation en MSCs. De plus, ces patients présentant des altérations arterio-veineuses, nous avons analysé la différenciation en VSMCs. Le phénotype des ces cellules a été analysé et les profils transcriptomiques comparés pour les différentes lignées. Des gènes communs, impliqués dans le stress oxydatif et dans des systèmes de réparation géniques ont été retrouvés comme étant altérés. De plus, nous avons mis en évidence des altérations de voies de signalisation indispensables à la survie et à la prolifération cellulaire en comparant les cellules progéroïdes aux contrôles. Certaines de ces voies biologiques ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des symptômes observés chez ces patients. / Progeroid syndromes are a group of pathologies characterized by accelerated and early aging. One of the most studied of these diseases is HGPS, with an estimated incidence of 1 in 8 millions birth making it an extremely rare disease. We focused our attention on three different progeroid syndromes including classic HGPS, a HGPS-like and an atypical progeroid syndrome. These pathologies share many symptoms, including osteolysis, lipodystrophy, and cardiovascular alterations. These 3 syndromes are caused by 3 different mutations in the LMNA gene that encodes A- and C-type lamins, inducing production of a truncated Lamin A in HGPS and HGPS-like and production of a mutated Lamin with a p.T528M substitution in APS. We produced hiPSCs to create a model of these different diseases and investigate in vitro the physiopathology of these syndromes by comparing them to control cells. Cells derived from mesenchymal stem cells being the most impaired type of tissue, we established in vitro models in order to study the differentiation of hiPSCs into MSCs. In addition given the massive cardiovascular defects in these patients, we also investigated differentiation toward the VSMCs. Cell phenotypes were carefully characterized and we compared the transcripttomic profile of the different cell types. We identified dysregulation in genes involved in oxidative stress response and in DNA repair in progeroid cells. In addition, pathways essential for cell survival and proliferation are also modified when comparing progeroid and controls cells. Altogether, these results might explain some of the symptoms observed in progeroid patients but also reveal pathways involved in ageing.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24129号 / 医博第4869号 / 新制||医||1059(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 平井 豊博, 教授 中島 貴子, 教授 森本 尚樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第24843号 / 医科博第151号 / 新制||医科||10(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 齋藤, 潤, 教授 遊佐, 宏介, 教授 松田, 秀一 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM