Hantaviruses are the causative agents of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in Eurasia, and of hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS) in the Americas. Transmission to humans usually occurs by inhalation of aerosolized virus-contaminated rodent excreta. To date, human-to-human transmission has only been described for the Andes hantavirus. The mode of transmission of Andes hantavirus is not yet known, but transmission through saliva has been suggested. In Sweden, we have one hantavirus that is pathogenic to humans, Puumala virus (PUUV), which is endemic in Central and Northern Europe. It induces a relatively mild form of HFRS, also called nephropathia epidemica (NE). The rodent reservoir is the bank vole (Myodes glareolus). The mechanism behind the pathogenesis of hantavirus is complex and probably involves both virus-mediated and host-mediated mechanisms. The aim of this project was to investigate the transmission mechanisms and pathogenesis of hantavirus disease in humans. In our first study, we described the largest outbreak of PUUV so far in Sweden. We investigated factors that might be important for causing the outbreak, and suggested that a peak in the bank vole population together with concurrent extreme weather conditions most probably contributed to the outbreak. Our next studies concentrated on human-to-human transmission of hantaviruses. We found PUUV RNA in saliva from PUUV-infected patients, suggesting that there is PUUV in the saliva of infected humans, although no person-to person transmission appears to occur with PUUV.  In the studies that followed, we showed that human saliva and human salivary components could inhibit hantavirus replication. We also found PUUV-specific IgA in the saliva of PUUV-infected patients, which might prevent person-to-person transmission of the virus.  In the final study, we focused on the pathogenesis of NE. One hundred five patients were included in a prospective study.  They were divided into a group with mild disease and a group with moderate or severe disease. We found that the immune response had a dual role in disease development. It was partly responsible for development of severe disease, with significantly higher amounts of neutrophils in severely ill patients, but it was also protective against severe disease, because patients with mild disease had higher levels of PUUV-specific IgG. In conclusion, a peak in the bank vole population in combination with extreme weather will increase the risk of human infection, PUUV RNA is present in saliva, PUUV-specific IgA and salivary components inhibit person-to-person transmission of PUUV, and the immune response is important for the pathogenesis of PUUV and the severity of the disease. / Hantavirus är en grupp av virus som finns hos gnagare som bär på viruset utan att själva bli märkbart sjuka. Varje hantavirus har anpassat sig till sin egen art av gnagare som de infekterar (kallas virusets reservoar). Hantaviruset kan överföras till människor från gnagare och kallas då för en zoonos eftersom detsprids från djur till människa. I människa orsakar hantavirus blödarfeber med njurpåverkan i Eurasien och blödarfeber med med hjärt och lungpåverkan i Nord- och Sydamerika. I Sverige har vi bara ett hantavirus som är sjukdomsframkallande hos människor, Puumala-viruset som även finns i delar av övriga Europa. Det framkallar en relativt mild form av blödarfeber, som kallas sorkfeber eller Nephropathia epidemica. Puumala-virusets reservoar är skogssorken (Myodes glareolus). Människor smittas oftast av hantavirus när de andas in infekterat damm som innehåller utsöndringar (avföring, urin eller saliv) från gnagare som har torkat in och sedan blivit luftburet. Vad man vet hittills så finns det bara ett hantavirus som smittar från person till person, för övriga hantavirus är människan en ”dead end”. Det virus som kan smitta från person till person heter Andes hantavirus och finns i Sydamerika. Andes hantavirus har en mus som reservoar från vilken människor kan smittas, sedan har smittan i vissa fall förts vidare från människa till människa, som tur är har dessa utbrott gått att stoppa. Fastän utbrotten har varit små har många personer dött, eftersom dödligheten är så hög, ungefär 30-40% av de diagnostiserade fallen dör. Hur Andes hantavirus överförs från människa till människa är inte känt men överföring genom saliv har föreslagits. Hur viruset ger upphov till sjukdom hos människa är inte klarlagt. Studier talar för att mekanismen bakom sjukdomsutvecklingen (den så kallade patogenesen) hos hantavirusorsakade blödarfebrar är komplex. Sannolikt beror patogenesen både på egenskaper hos viruset och värden d.v.s. människan som är smittad av viruset. Vårt mål med detta projekt var att undersöka vad som hindrar överföring av Puumala hantavirus från människa till människa och att undersöka hur virusinfektionen påverkar sjukdomsutvecklingen hos människan. I vår första studie beskrev vi det största utbrottet av sorkfeber hittills i Sverige och vi undersökte faktorer som kan ha orsakat utbrottet. Vi föreslog att en topp i skogssorkpopulationen samtidigt med extremt varmt väder troligen bidrog till utbrottet. Utbrottet skedde i december och det extremt varma vädret medförde att snön smälte bort. Sorkarna bor vanligtvis under snön på vintern, vi tror att frånvaro av snötäcke fick sorkarna att söka sig till byggnader för att söka skydd och där kom i kontakt med människor. Våra efterföljande studier fokuserade på överföring av hantavirus från människa till människa. Vi hittade Puumala-virusets arvsmassa (RNA) i saliv från sorkfeberpatienter, vilket tyder på att det finns Puumala-virus i saliven hos infekterade människor, även om ingen överföring från person till person verkar inträffa. I efterföljande studier visade vi att mänsklig saliv och mänskliga salivkomponenter minskar hantavirus smittsamhet. Vi fann också Puumala-virusspecifika IgA-antikroppar i saliven från sorkfeberpatienter, vilket kan förhindra överföring från person till person. I den sista studien fokuserade vi på patogenesen hos människor efter hantavirusinfektion. 105 patienter ingick i en prospektiv studie och delades in i en grupp med mild sjukdom och en grupp med måttlig/svår sjukdom. Vi hittade en dubbel roll hos immunsvaret för sjukdomsutvecklingen. Immunsvaret var delvis ansvarig för utveckling av svår sjukdom med betydligt högre mängd neutrofiler hos svårt sjuka patienter, men det var också skyddande mot allvarlig sjukdom, eftersom patienter med en mild sjukdom hade högre nivåer av Puumalavirusspecifika IgG-antikroppar. Detta talar för att behandling med IgG-antikroppar specifikt riktade mot hantavirus skulle kunna vara effektiv hos hantavirusinfekterade patienter. Sammanfattningsvis; en topp i skogssorkspopulationen i kombination med extremt väder ökar risken för infektion hos människor; Puumala-virus arvsmassa (RNA) finns i saliv; Puumala-virusspecifika IgA-antikroppar och salivkomponenter hämmar överföring av Puumalavirus från person till person; immunsvaret är viktigt för Puumala-virus patogenes och sjukdomens svårighetsgrad.