Made available in DSpace on 2017-05-12T14:46:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ralpho.pdf: 2205542 bytes, checksum: 37ae4ee862cc62b72b5ed65409967739 (MD5) Previous issue date: 2013-05-17 / Collecting data on pesticide effects on the environment and several ecosystems is a slow and costly process. Therefore, significant research efforts have been focused on developing mathematical models to predict physical, chemical or biological properties of environmental interest. The soil sorption coefficient normalized to organic carbon content (Koc) is a physicochemical key parameter used in environmental risk assessments of substances released into the environment. Thus, several logKoc prediction models that use hydrophobic parameter (logP) or the logarithm of water solubility (logS) as descriptor have been reported in the last decades. Mostly, due to the lack of reliable experimental values of logP or logS, algorithms are used to calculate such properties. Despite the availability and easiness to access several algorithms for this purpose, scientific studies do not describe the procedure adopted to choose the algorithm used in quantitative structure-property relationship (QSPR) studies. Furthermore, the strong correlation between logP and logS prevents their application in the same mathematical equation obtained by multiple linear regression method. Since the sorption process of a chemical compound in soil is related both to its water solubility and its water/organic matter partition, it is expected models that are able to combine these two properties will can record more realistic results. This doctoral dissertation consists of two scientific papers. In the first one, a study was carried out to check the influence of choosing logP algorithm on logKoc modeling. Models were constructed to relate logKoc with logP according to different freeware algorithms. All models were assessed based on their statistic qualities and predictive power. The obtained results clearly showed that an arbitrary choice of the algorithm may not result in the best prediction model. On the other hand, a good choice can lead to obtaining simple models with statistic qualities and predictive power comparable to more complex models. The second paper aims at proposing an alternative approach for logKoc modeling, using simple descriptor of solubility, here referred as logarithm of corrected solubility by octanol/water partition (logSP). Thus, models were built with this descriptor and also with logP and logS conventional descriptors, which are isolated or associated with other explicative variables of easy physicochemical interpretation. The obtained models were validated and compared to other models previously published. The results showed that the use of logSP descriptor to replace the conventional ones led to obtaining simple models with statistic qualities and predictive power that are higher than other more complex models already found in literature. / A coleta de dados relativos aos danos causados pelos pesticidas sobre o meio ambiente e seus ecossistemas é lenta e onerosa. Desta maneira, grandes incentivos têm sido destinados às pesquisas que visam à construção de modelos matemáticos para predição de propriedades físicas, químicas ou biológicas de interesse ambiental. O coeficiente de sorção no solo normalizado para o conteúdo de carbono orgânico (Koc) é um importante parâmetro físico-químico utilizado nas avaliações de riscos ambientais das substâncias lançadas no meio ambiente. Assim, vários modelos para predição de logKoc, utilizando o parâmetro hidrofóbico (logP) ou o logaritmo da solubilidade em água (logS) como descritores, têm sido publicados nas últimas décadas. Muitas vezes, em virtude da ausência de valores experimentais confiáveis de logP ou logS, são usados algoritmos para o cálculo dessas propriedades. Apesar da disponibilidade e facilidade de acesso a diversos algoritmos para tal finalidade, os artigos científicos não descrevem o procedimento adotado para escolha do algoritmo usado nos estudos QSPR. Além disto, a forte correlação entre logP e logS impede que sejam usados em uma mesma equação obtida por regressão linear múltipla. Como o processo de sorção de um composto químico no solo está relacionado tanto com sua solubilidade em água como com sua partição água/matéria orgânica, espera-se que modelos que sejam capazes de combinar essas duas informações possam gerar resultados mais realistas. Este trabalho de tese é constituído de dois artigos. No primeiro artigo, foi feito um estudo para verificar a influência da escolha do algoritmo de logP na modelagem de logKoc. Foram construídos modelos que relacionam logKoc com logP a partir de diferentes algoritmos livres disponíveis. Todos os modelos foram avaliados quanto às suas qualidades estatísticas e poder de predição. Os resultados obtidos mostraram claramente que uma escolha arbitrária deste algoritmo pode não levar ao melhor modelo de predição. Por outro lado, uma boa escolha pode conduzir à obtenção de modelos simples com qualidades estatísticas e poder de predição comparáveis a de modelos mais complexos. No segundo artigo, o objetivo foi a proposição de uma abordagem alternativa para a modelagem de logKoc, utilizando um descritor simples de solubilidade, aqui designado como logaritmo da solubilidade corrigida pela partição octanol/água (logSP). Assim, foram construídos modelos com tal descritor e também com os descritores convencionais logP e logS, isolados ou associados com outras variáveis explicativas de fácil interpretação físico-química. Os modelos obtidos foram validados e comparados com outros modelos publicados anteriormente. Os resultados mostraram que o uso do descritor logSp em substituição aos descritores convencionais conduziu à obtenção de modelos simples com qualidades estatísticas e poder de predição superiores a de outros modelos mais complexos encontrados na literatura.

Made available in DSpace on 2017-07-10T19:23:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ralpho.pdf: 2205542 bytes, checksum: 37ae4ee862cc62b72b5ed65409967739 (MD5) Previous issue date: 2013-05-17 / Collecting data on pesticide effects on the environment and several ecosystems is a slow and costly process. Therefore, significant research efforts have been focused on developing mathematical models to predict physical, chemical or biological properties of environmental interest. The soil sorption coefficient normalized to organic carbon content (Koc) is a physicochemical key parameter used in environmental risk assessments of substances released into the environment. Thus, several logKoc prediction models that use hydrophobic parameter (logP) or the logarithm of water solubility (logS) as descriptor have been reported in the last decades. Mostly, due to the lack of reliable experimental values of logP or logS, algorithms are used to calculate such properties. Despite the availability and easiness to access several algorithms for this purpose, scientific studies do not describe the procedure adopted to choose the algorithm used in quantitative structure-property relationship (QSPR) studies. Furthermore, the strong correlation between logP and logS prevents their application in the same mathematical equation obtained by multiple linear regression method. Since the sorption process of a chemical compound in soil is related both to its water solubility and its water/organic matter partition, it is expected models that are able to combine these two properties will can record more realistic results. This doctoral dissertation consists of two scientific papers. In the first one, a study was carried out to check the influence of choosing logP algorithm on logKoc modeling. Models were constructed to relate logKoc with logP according to different freeware algorithms. All models were assessed based on their statistic qualities and predictive power. The obtained results clearly showed that an arbitrary choice of the algorithm may not result in the best prediction model. On the other hand, a good choice can lead to obtaining simple models with statistic qualities and predictive power comparable to more complex models. The second paper aims at proposing an alternative approach for logKoc modeling, using simple descriptor of solubility, here referred as logarithm of corrected solubility by octanol/water partition (logSP). Thus, models were built with this descriptor and also with logP and logS conventional descriptors, which are isolated or associated with other explicative variables of easy physicochemical interpretation. The obtained models were validated and compared to other models previously published. The results showed that the use of logSP descriptor to replace the conventional ones led to obtaining simple models with statistic qualities and predictive power that are higher than other more complex models already found in literature. / A coleta de dados relativos aos danos causados pelos pesticidas sobre o meio ambiente e seus ecossistemas é lenta e onerosa. Desta maneira, grandes incentivos têm sido destinados às pesquisas que visam à construção de modelos matemáticos para predição de propriedades físicas, químicas ou biológicas de interesse ambiental. O coeficiente de sorção no solo normalizado para o conteúdo de carbono orgânico (Koc) é um importante parâmetro físico-químico utilizado nas avaliações de riscos ambientais das substâncias lançadas no meio ambiente. Assim, vários modelos para predição de logKoc, utilizando o parâmetro hidrofóbico (logP) ou o logaritmo da solubilidade em água (logS) como descritores, têm sido publicados nas últimas décadas. Muitas vezes, em virtude da ausência de valores experimentais confiáveis de logP ou logS, são usados algoritmos para o cálculo dessas propriedades. Apesar da disponibilidade e facilidade de acesso a diversos algoritmos para tal finalidade, os artigos científicos não descrevem o procedimento adotado para escolha do algoritmo usado nos estudos QSPR. Além disto, a forte correlação entre logP e logS impede que sejam usados em uma mesma equação obtida por regressão linear múltipla. Como o processo de sorção de um composto químico no solo está relacionado tanto com sua solubilidade em água como com sua partição água/matéria orgânica, espera-se que modelos que sejam capazes de combinar essas duas informações possam gerar resultados mais realistas. Este trabalho de tese é constituído de dois artigos. No primeiro artigo, foi feito um estudo para verificar a influência da escolha do algoritmo de logP na modelagem de logKoc. Foram construídos modelos que relacionam logKoc com logP a partir de diferentes algoritmos livres disponíveis. Todos os modelos foram avaliados quanto às suas qualidades estatísticas e poder de predição. Os resultados obtidos mostraram claramente que uma escolha arbitrária deste algoritmo pode não levar ao melhor modelo de predição. Por outro lado, uma boa escolha pode conduzir à obtenção de modelos simples com qualidades estatísticas e poder de predição comparáveis a de modelos mais complexos. No segundo artigo, o objetivo foi a proposição de uma abordagem alternativa para a modelagem de logKoc, utilizando um descritor simples de solubilidade, aqui designado como logaritmo da solubilidade corrigida pela partição octanol/água (logSP). Assim, foram construídos modelos com tal descritor e também com os descritores convencionais logP e logS, isolados ou associados com outras variáveis explicativas de fácil interpretação físico-química. Os modelos obtidos foram validados e comparados com outros modelos publicados anteriormente. Os resultados mostraram que o uso do descritor logSp em substituição aos descritores convencionais conduziu à obtenção de modelos simples com qualidades estatísticas e poder de predição superiores a de outros modelos mais complexos encontrados na literatura.

O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al.,, 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamônio substituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino)propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona (composto 3); de 3-(1-piperidino)propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino)propiofenona (composto 5); de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzamida (composto 8); de N-[(N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) obtidos por três métodos experimentais (por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados da procaína (compostos 1-10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de IogPcalc modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPappSF e de logPappHPLC em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPnPot são idealmente modeladas pelos valores de logPcalc; (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de pKaSF , determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de pKaPot, por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de lC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim, fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local. / The scope of Quantitative Structure and Biological Activity Relationships (QSAR/QSAR-3D) studies, using distinct complementary methods, spreads over multiple areas of applicability. Among those, striking are the rational design of new drugs and the enlightenment of their mechanism of action. Candidate molecules, shaped by QSAR-3D analysis, frequently fail to become drugs, and hit the market, due to insufficient pharmacokinetic properties (i.e. absorption, distribution, metabolism and excretion; ADME). Hence, the awareness of pharmacokinetic properties of molecules should be a concern at any leveI of development of new drug candidates. Noteworthy is the use of QSAR as a tool of great value, specially, in the comprehension of the contribution of the physical-chemical properties, responsible for the biological activity. (TESTA, 2001; MALVEZZl et ai., 2001; GAVlRAGHl et ai., 2001). ln this work, aiming to describe the hydrophobic interactions determining the neuromuscular blocking activity of a series of ten procaine derivatives: the hydrochlorides of 3-(dimethylamine)propiophenone (compound 1); of 3-(diethylamine)propiophenone (compound 2); of 3-(1-pirrolidine)propiophenone (compound 3); of 3-(1-piperidine)propiophenone (compound 4); of 3-(1-morfoline)propiophenone (compound 5); of 3-[1-(4-methylpiperazine)]propiophenone (compound 6); de 3-(c-hexilamine)propiophenone (compound 7); de N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzamide (compound 8); de N-[(N,N-dimethylamine)methyl]benzamide (compound 9) and, of N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzoate (compound 10), prepared by us, the corresponding hydrophobic parameters (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) were obtained by three experimental methods (Shake-flask; HPLC and potenciometric) and by calculus (CLOGP) as models of partition and distribution. Following the comparative analysis of the values of the hydrophobic parameters determined for the ten compounds of the series of procaine analogs, it was possible to conclude that: (i) the values of IogPcalc reflect only partially, the hydrophobic interactions encoded in the values of logPappSF and logPappHPLC determined in pH values of 3,0 and 10,0; (ii) the values of logPcalc reflect the hydrophobic interactions encoded in the values of logPnPot; (iii) in the same experimental conditions, the methods Shake-flask, HPLC and potenciometric, reflect proportional hydrophobic interactions, although the observed correlations were not ideal when the methods were compared between each other; (iv) the values of pKaSF, determined indirectly by Shake-flask, were validated by the direct measurement of pKaPot, by potentiometry. Even though the system used to measure the neuromuscular blocking actions was adequate, the series of procaine derivatives failed to provide sufficient values to prepare dose-effect curves and proceed with the quantitative structure activity relationships.

O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al.,, 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamônio substituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino)propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona (composto 3); de 3-(1-piperidino)propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino)propiofenona (composto 5); de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzamida (composto 8); de N-[(N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) obtidos por três métodos experimentais (por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados da procaína (compostos 1-10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de IogPcalc modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPappSF e de logPappHPLC em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPnPot são idealmente modeladas pelos valores de logPcalc; (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de pKaSF , determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de pKaPot, por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de lC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim, fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local. / The scope of Quantitative Structure and Biological Activity Relationships (QSAR/QSAR-3D) studies, using distinct complementary methods, spreads over multiple areas of applicability. Among those, striking are the rational design of new drugs and the enlightenment of their mechanism of action. Candidate molecules, shaped by QSAR-3D analysis, frequently fail to become drugs, and hit the market, due to insufficient pharmacokinetic properties (i.e. absorption, distribution, metabolism and excretion; ADME). Hence, the awareness of pharmacokinetic properties of molecules should be a concern at any leveI of development of new drug candidates. Noteworthy is the use of QSAR as a tool of great value, specially, in the comprehension of the contribution of the physical-chemical properties, responsible for the biological activity. (TESTA, 2001; MALVEZZl et ai., 2001; GAVlRAGHl et ai., 2001). ln this work, aiming to describe the hydrophobic interactions determining the neuromuscular blocking activity of a series of ten procaine derivatives: the hydrochlorides of 3-(dimethylamine)propiophenone (compound 1); of 3-(diethylamine)propiophenone (compound 2); of 3-(1-pirrolidine)propiophenone (compound 3); of 3-(1-piperidine)propiophenone (compound 4); of 3-(1-morfoline)propiophenone (compound 5); of 3-[1-(4-methylpiperazine)]propiophenone (compound 6); de 3-(c-hexilamine)propiophenone (compound 7); de N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzamide (compound 8); de N-[(N,N-dimethylamine)methyl]benzamide (compound 9) and, of N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzoate (compound 10), prepared by us, the corresponding hydrophobic parameters (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) were obtained by three experimental methods (Shake-flask; HPLC and potenciometric) and by calculus (CLOGP) as models of partition and distribution. Following the comparative analysis of the values of the hydrophobic parameters determined for the ten compounds of the series of procaine analogs, it was possible to conclude that: (i) the values of IogPcalc reflect only partially, the hydrophobic interactions encoded in the values of logPappSF and logPappHPLC determined in pH values of 3,0 and 10,0; (ii) the values of logPcalc reflect the hydrophobic interactions encoded in the values of logPnPot; (iii) in the same experimental conditions, the methods Shake-flask, HPLC and potenciometric, reflect proportional hydrophobic interactions, although the observed correlations were not ideal when the methods were compared between each other; (iv) the values of pKaSF, determined indirectly by Shake-flask, were validated by the direct measurement of pKaPot, by potentiometry. Even though the system used to measure the neuromuscular blocking actions was adequate, the series of procaine derivatives failed to provide sufficient values to prepare dose-effect curves and proceed with the quantitative structure activity relationships.