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In many series of compounds, intensity of biological activity and chemical reactivity are proportional. Generally whenever a alkyl group replaces a reactive hydrogen atom, as would be the case for an N-substituted hydroxylamine as compared to hydroxylamine, the over-all biological activity of the resulting compound is lower than that of its nonalkylated analogue. Since toxicity and physiological activity are not proportional, this comparison can only suggest possible types of derivatives to prepare and test.

Although many sympathomimetic amines have been prepared, the perfect one has not yet been made. Chemists are still attempting to synthesize a selective drug with more prolonged effects and free from side reactions or compensatory vasodilation. With this idea in mind it seemed feasible to prepare a group of O-substituted hydroxylamines.

Le phénomène de résistance des bactéries à Gram négatif aux antibiotiques est aujourd’hui un problème sanitaire mondial majeur. La production de β-lactamases, et plus particulièrement de carbapénémases, enzymes capables d’hydrolyser la plupart des agents antibactériens de la classe des β-lactames, est le mécanisme de résistance le plus répandu. Dans ce mémoire, nous décrivons la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs fluorés de carbapénémases. Notre objectif a été la synthèse de monobactames trifluorométhylés en position C4.Nous avons développé une nouvelle voie de synthèse diastéréosélective par expansion de cycle d’aziridines pour l’accès à des 3-bromo-4-CF3-azétidin-2-ones. Ces composés ont été fonctionnalisés par substitution nucléophile, réactions radicalaires et organométalliques en position C3. Dans une seconde partie, des essais de cyclisation de β-hydroxyaminoesters et acides ainsi que de β-hydroxy-hydroxamates ont été entrepris. Pour obtenir ces intermédiaires β-hydroxyaminoesters et acides, nous avons étudié la réactivité des hydroxylamines sur des accepteurs de Michael trifluorométhylés.Enfin, l’évaluation biologique des composés a été réalisée par des tests enzymatiques en suivi par spectroscopie UV. L’évaluation par RMN 19F a également été entreprise, et a permis le développement d’outil de diagnostique et de screening, toujours en cours d’optimisation. / Multidrug resistant gram-negative pathogens are emerging worldwide. β-lactamases production, especially carbapenemases, enzymes with broad hydrolytic capabilities towards β-lactams, is a global spread mechanism of resistance among gram-negative bacteria. We report here the design and the synthesis of new fluorinated inhibitors of carbapenemases. Our aim was to synthesize trifluoromethylated monobactams in C4 position. We have developed a new diastereoselective pathway by ring expansion of aziridines to access to 3-bromo-4-CF3-azetidin-2-ones. These compounds have been successfully functionalized in C3 position via nucleophilic substitution, radical and organometallic reactions.In a second part, cyclisation attempts of β-hydroxyaminoesters and acids, as well as β-hydroxy-hydroxamates have been conducted. A study of Michael addition of hydroxylamines on trifluoromethylated Michael acceptors have been achieved in order to obtain the β-hydroxyaminoesters and acids derivatives.Finally, biological evaluations of synthesized compounds have been realized through enzymatic tests. 19F NMR evaluation have been accomplished and led to development of diagnostic and screening tools, and it is still in under optimisation.

La Prodigiosine est un métabolite secondaire de couleur rouge produit principalement par la bactérie Serratia marcescens. Cette molécule, de structure tripyrrolique, présente des activités antitumorales, immunosuppressives, antibiotiques, antifongiques et antipaludiques. Ses nombreuses activités en font un composé potentiellement intéressant pour des applications thérapeutiques. Notre équipe a développé une méthodologie de synthèse basée sur la réactivité de dérivés pyrroliques vis-à-vis des nitrones et des N-hydroxylamines pour mener sélectivement à des structures dipyrrométhanes et dipyrrométhènes. Cette méthodologie a été le point de départ de la première étude de ce manuscrit. Nous avons ainsi développé une voie d'accès vers la synthèse d'analogues de la Prodigiosine. Ces derniers, substitués en position méso, n'ont jamais fais l'objet d'étude. Pour cela, il a fallu développer une voie d'accès au 4-méthoxy-2,2'-bipyrrole, précurseur principal de la Prodigiosine. Nous avons également mis au point une voie d'accès à des 2,2'-bipyrroles dissymétriques. Ces derniers sont des briques élémentaires utilisés en chimie des porphyrines étendues. Ces macrocycles pyrroliques trouvent des applications dans de nombreux domaines allant des polymères conducteurs aux cristaux liquides en passant par des applications biologiques. Notre méthodologie permet la formation de bipyrroles en six étapes, à partir de substrats facilement accessibles, avec des rendements globaux pouvant atteindre 20 %. Cette méthode a également été étendue à la synthèse du motif terpyrrole. / Prodigiosin is a secondary metabolite mainly produced by Serratia marcescens. This red pigment possessing a tripyrrolic structure, shows antitumor, immunosuppressive, antibiotic, antifungal and anti-malarial activities. These activities make it a valuable compound for therapeutic applications. Our team has developed a synthetic methodology based on the addition of pyrroles onto nitrones and N-hydroxylamines to afford selectively either dipyrromethanes or dipyrromethenes. This methodology has been the starting point of the first study in this manuscript. We have developed a pathway for the synthesis of Prodigiosin's analogues. These analogues, substituted in meso position, have never been studied. In the first stage, it was necessary to develop a synthetic sequence leading to the 4-methoxy-2, 2'-bipyrrole, a precursor of Prodigiosin. We also developed a sequence allowing access to unsymmetrical 2,2'-bipyrroles. These building blocks are used in the chemistry of expanded porphyrins. These pyrrole macrocycles show applications in many fields like conductive polymers, liquid crystals and other biological applications. Our methodology allows the formation of bipyrroles in six steps from readily available substrates with overall yields of up to 20%. This method has also been extended to the synthesis of terpyrrole.

Plus de la moitié des médicaments mis sur le marché entre 1981 et 2014 sont des produits naturels ou des dérivés. Ainsi, les structures des produits naturels sont une excellente source d'inspiration pour la découverte de nouveaux médicaments. L'introduction de cette thèse met en lumière le rôle important joué par les produits naturels en chimie médicinale. De plus, la préparation de produits naturels peut déboucher sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse. Ainsi, au cours de cette thèse une approche synthétique de plusieurs produits naturels a été réalisée. Ces composés présentent des motifs clés tels que des amino-alcools 1,3, des diamines 1,3 ou un tétrahydropyrane. Les études synthétiques réalisées comprennent le développement de nouvelles méthodes pour accéder à ces structures. D'autre part, une réaction de Heck permettant l'accès à des précurseurs de tri-aryl éthylènes a été mise au point. / It has been estimated that more than half of all approved drugs, from the period 1981 to 2014, are either natural products or their derivatives. This, thus, indicates that natural products (NP), together with natural product derived and natural product inspired structures are significant as sources for potential leads towards the discovery of new drugs. The introduction of this thesis thereby highlights the importance of natural products in the field of drug discovery. In addition, the introduction emphasizes on the importance of natural products as a field of research. This is as the synthesis of natural products can result in the development of new synthetic methods which can then be applied to a broader range of applications across the field of chemistry. This new information, thus, bridges a gap in the scientific knowledge and allows for progress in science. Therefore the content of this thesis describes the syntheses and development of new synthetic methods towards bioactive natural products containing 1,3-amino alcohol, 1.3-diamine, THP-ring as well as tri-aryl ethylene unit which represent the key themes of (+)-negamycin (Chapter 1), (-)-cernuine and (+)-cermizine D (Chapter 2), enigmazole A (Chapter 3) and tamoxifen (Chapter 4), respectively.

Le pyrrole est un hétérocycle souvent présent dans les produits naturels et les composés biologiquement actifs. Son étude intensive en synthèse organique est donc d'un grand intérêt. Ainsi, la première réaction acido-catalysée de pyrroles sur des nitrones, reportée par notre équipe, a conduit selon les conditions expérimentales employées, soit aux 2,2-bis(pyrrolyl)alcanes symétriques, soit aux N-benzylhydroxylamines pyrroliques de façon sélective. Les N-hydroxylamines pyrroliques sont des composés intéressants et ont été le point de départ des deux études méthodologiques développées dans ce manuscrit. Les bis(pyrrolyl)alcanes non symétriques ont pu être synthétisés efficacement et avec une bonne diversité, en une étape, par réaction entre des N-hydroxylamines pyrroliques et des pyrroles. La méthode a aussi permis la préparation de ter(pyrrolyl)alcanes symétriques et non symétriques. Une application de cette méthodologie a été la préparation de marqueurs de fluorescence F-Bodipy® non symétriques. Ces derniers ont été obtenus pour la première fois et avec de bons rendements, directement à partir de 2,2'-bis(pyrrolyl)alcanes non symétriques. De plus, un F-Bodipy® présentant une chiralité axiale a pu être synthétisé. Nous avons également étudié l'accès aux acides a-N-hydroxyaminés, analogues N-hydroxylés des acides a-aminés. Une réaction hautement diastéréosélective entre le pyrrole et une nitrone cyclique chirale a donné accès à une hydroxylamine pyrrolique. Une séquence en trois étapes a permis d'obtenir un a-N-hydroxyamino ester avec un bon rendement et un bon excès énantiomère de 80%. La méthode a ensuite été appliquée à d'autres hétéroaromatiques pyrroliques, indoliques et furaniques. Aucun acide a-N-hydroxaminé comportant l'un de ces hétérocycles n'était décrit précédemment dans la littérature. Les rendements globaux obtenus sont bons (36-62%) et les excès énantiomères peuvent atteindre des valeurs ≥ 98%.