A series of direct-measuring skin friction gages were developed for a high-speed, high-temperature environment of the turbulent boundary layer in flows such as that in supersonic combustion ramjet (scramjet) engines, with a progression from free-jet ground tests to a design for an actual hypersonic scramjet-integrated flight vehicle. The designs were non-nulling, with a sensing head that was flush with the model wall and surrounded by a small gap. Thus, the shear force due to the flow along the wall deflects the head, inducing a measurable strain. Strain gages were used to detect the strain. The gages were statically calibrated using a direct force method. The designs were verified by testing in a well-documented Mach 2.4 cold flow. Results of the cold-flow tests were repeatable and within 15% of the value of Cf estimated from simple theory. The first gage design incorporated a cantilever beam with semiconductor strain gages to sense the shear on the floating head. Cooling water was routed both internally and around the external housing in order to control the temperature of the strain gages. This first gage was installed and tested in a rocket-based-combined-cycle (RBCC) engine model operating in the scramjet mode. The free-jet facility provided a Mach 6.4 flow with P0 = 1350 psia (9310 kPa) and T0 = 2800 °R (1555 °K). Local wall temperatures were measured between 850 and 900 °R (472-500 °K). Output from the RBCC scramjet tests was reasonable and repeatable. A second skin friction gage was designed for and tested in a wind tunnel model of the Hyper-X flight vehicle scramjet engine. These unsuccessful tests revealed the need for a radically different skin friction gage design. The third and final skin friction gage was specifically developed to be installed on the Hyper-X flight vehicle. Rather than the cantilever beam and semiconductor strain gages, the third skin friction gage made use of a flexure ring and metal foil strain gages to sense the shear. The water-cooling and oil-fill used on the previous skin friction sensors were eliminated. It was qualified for flight through a rigorous series of environmental tests, including pressure, temperature, vibration, and heat flux tests. Finally, the third skin friction gage was tested in the Hyper-X Engine Model (HXEM), a full-scale-partial-width wind tunnel model of the flight vehicle engine. These tests were conducted at Mach 6.5 enthalpy with P0 = 555 psia (3827 kPa) and h0 = 900 Btu/lbm in a freejet facility. The successful testing in the wind tunnel scramjet model provided the final verification of the gage before installation in the flight vehicle engine. The development, testing, and results of all three skin friction gages are discussed. / Ph. D.

Alluvial fan surfaces in the Atacama Desert of northern Chile preserve evidence of recent, precipitation-driven, surface flows. Determining the hydrologic characteristics of these flows is important for understanding the effects of rare yet significant storms in the region. Flow reconstruction, runoff analysis, and comparison with climatological data yield surface activation recurrence intervals of ~1-20 years for three small fans and associated catchments proximal to Iquique and Antofagasta. Relatively short-lived and intense precipitation events (1-3 hour, > 4 mm/hr) are required to mobilize and transport the largest surface grains. Modeled discharges provide minimum constraints on the rates of precipitation that yield surface-forming flows in the hyper-arid region. The results of this study aid in understanding the evolution of various surfaces in the region. In particular, results provide a clear indication of the ability of a particular storm event --i.e., precipitation rate to activate a surface. / Master of Science

京都大学 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13608号 / 論医博第2318号 / 新制||医||1073(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 井上 治久, 教授 村井 俊哉, 教授 高橋 淳 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Machine learning has been a subject undergoing intense study across many different industries and academic research areas. Companies and researchers have taken full advantages of various machine learning approaches to solve their problems; however, vast understanding and study of the field is required for developers to fully harvest the potential of different machine learning models and to achieve efficient results. Therefore, this thesis begins by comparing auto ml with other hyper-parameter optimization techniques. auto ml is a fully autonomous framework that lessens the knowledge prerequisite to accomplish complicated machine learning tasks. The auto ml framework automatically selects the best features from a given data set and chooses the best model to fit and predict the data. Through multiple tests, auto ml outperforms MLP and other similar frameworks in various datasets using small amount of processing time. The thesis then proposes and implements a stacking ensemble technique in order to build protection against over-fitting for small datasets into the auto ml framework. Stacking is a technique used to combine a collection of Machine Learning models’ predictions to arrive at a final prediction. The stacked auto ml ensemble results are more stable and consistent than the original framework; across different training sizes of all analyzed small datasets. / Master of Science / Machine learning is a concept of using known past data to predict unknown future data. Many different industries uses machine learning; hospitals use machine learning to find mutations in DNA, online retailers use machine learning to recommend items, and advertisers use machine learning to show interesting ads to viewers. With increasing adoption of machine learning in various fields, there are a significant number of developers who want to take advantages of this concept, but they are not deeply familiar with techniques used in machine learning. This thesis introduces auto_ml framework which reduces the required deep understanding of these techniques. auto_ml automatically selects the best technique to use for each individual process, which used to train and predict given datasets. In addition, the thesis also implements a stacking ensemble technique which helps to yield consistently good predictions on small datasets. As the result, auto_ml performs better than MLP and other frameworks. In addition, auto_ml with the stacking ensemble technique performs more consistently than auto_ml without the stacking ensemble technique.

Το σύνδρομο Hyper-IgE (HIES) είναι μια σπάνια πρωτοπαθής ανοσοανεπάρκεια η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα IgE στον ορό, υποτροπιάζουσες σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος και επεισόδια πνευμονίας με σχηματισμό κύστεων. Επιπλέον, στο φαινότυπο του συνδρόμου περιλαμβάνονται και μη-ανοσολογικού τύπου ανωμαλίες όπως χαρακτηριστικό προσωπείο, υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, σκολίωση, αυτόματα κατάγματα και διατήρηση των νεογιλών οδόντων. Προσφάτως, διαπιστώθηκε πως ετερόζυγες μεταλλάξεις στον μετγραφικό παράγοντα STAT3, ευθύνονται για την αυτοσωμική επικρατούσα μορφή του HIES. Στην παρούσα ερευνητική εργασία ταυτοποιήθηκε και χαρακτηρίστηκε μια νέα μετάλλαξη στην περιοχή δέσμευση του DNA (DNA-binding domain) του μεταγραφικού παράγοντα STAT3 σε έναν ασθενή με σύνδρομο Hyper IgE. Ανάλυση της αλληλουχίας του γονιδίου του STAT3 αποκάλυψε μια de novo ετερόζυγη αντικατάσταση βάσης από G (γουανίνη) σε A (αδενίνη), η οποία προκαλεί την αντικατάσταση στο επίπεδο της αμινοξικής αλληλουχίας του αμινοξέος γλυκίνη από το ασπαρτικό οξύ (G342D). Η ασθενής έχει φυσιολογικά επίπεδα της πρωτεΐνης STAT3, η οποία και εισέρχεται στον πυρήνα των κυττάρων κατόπιν ενεργοποίησης με ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Παρoλ’ αυτά, μελέτη της ικανότητας της πρωτεΐνης STAT3 να δεσμεύεται στο DNA έδειξε πως η μετάλλαξη G342D επηρεάζει σημαντικά αυτή τη λειτουργία. Επιπλέον, ανάλυση με ποσοτική RT-PCR έδειξε πως η μετάλλαξη G342D αναστέλλει την STAT3-εξαρτώμενη επαγωγή του γονιδίου ROR γt, απαραίτητου γονιδίου για την διαφοροποίηση και ανάπτυξη των Th17 κυττάρων. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, φαίνετε πώς η νέα μετάλλαξη στο μεταγραφικό παράγοντα STAT3 επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργικότητά του, και προκαλεί το σύνδρομο Hyper-IgE στην ασθενή. / The Hyper-IgE syndrome (HIES) is a rare primary immunodeficiency characterized by a highly elevated serum IgE, recurrent staphylococcal skin abscesses and cyst-forming pneumonia. Non-immunological abnormalities, including a distinctive facial appearance, hyperextensive joints, scoliosis, fracture following minor trauma, and the retention of primary teeth are also observed in many patients. Recently, it was shown that heterozygous mutations in signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), can cause autosomal-dominant HIES. Here we identify and characterize a novel mutation in the DNA binding domain of STAT3 in a patient with hyper-IgE syndrome. Sequence analysis revealed a de novo heterozygous transition of a G to A, causing a substitution of a glycine residue for an aspartic acid in the translated sequence (G342D). The patient has normal levels of STAT3, which is able to translocate to the nucleus upon IL-6 stimulation. However, enzyme-linked DNA–protein interaction analysis showed that the G342D mutation affects the binding ability of STAT3 to target DNA sequences. In addition, as shown by qRT-PCR, the mutation abrogates the STAT3 dependent transcription of the retinoid-related orphan receptor γt (ROR γt) gene, an indispensable transcription factor for the commitment of naive CD4+ T cells to the Th17 lineage. These data suggest that the novel G342D mutation affects the binding of STAT3 on DNA and the STAT3 dependent expression of ROR γt mRNA, leading to the HIES phenotype.

Coxiella burnetii est l’agent pathogène responsable de la fièvre Q. Dans le cadre de cette thèse nous nous sommes intéressés à l'étude de souches de C.burnetii responsables d'événements épidémiques. Nous avons séquencé une souche de génotype MST33 (Z3055), proche de la souche responsable de l'épidémie de fièvre Q aux Pays-Bas, et une souche de génotype MST17 (Cb175) clone provoquant l'une des formes les plus virulentes de fièvre Q aiguë jamais décrite auparavant et retrouvée à ce jour uniquement en Guyane Française. Les résultats de ces analyses montrent que le génome de la souche Z3055 était très similaire à celui de la souche de référence Nine Mile I. Les différences observées sont liées à la présence de mutations non synonymes dans le génome de Z3055. Le pourcentage élevé de protéines membranaires mutées pourrait expliquer l’ampleur de cette épidémie en Hollande. En effet, le changement de profil antigénique pourrait être à l’origine de la formation d’un nouveau sérotype capable d'échapper à la réponse immunitaire de l'hôte et de diffuser facilement dans une population au système immunitaire naïf. Nous avons d’ailleurs montré que la souche responsable de la fièvre Q en Guyane (Cb175) présente des différences chromosomiques importantes par rapport à NMI. Ces différences se manifestent principalement par la présence d’une délétion d’une région de 6105pb contenant l’opéron hlyCABD du système de sécrétion de type 1 (T1SS). Ce résultat est cohérent avec ce qui a été observé chez les bactéries épidémiques les plus dangereuses comparées à leurs espèces non-épidémiques plus proches qui ont un génome réduit et contiennent moins de protéines du système de sécrétion. / Coxiella burnetii is a human pathogen that causes the zoonotic disease Q fever. In this work, we focused on the study of strains responsible for epidemic events. Particularly, we sequenced the clone of the strain responsible for Netherlands outbreak having genotype MST33 (Z3055), and strain having MST17 (Cb175) responsible for one of the most severe form of acute Q fever never reported in literature and uniquely described in French Guiana. Our findings showed that the Netherlands outbreak responsible strain (clone Z3055) was highly similar to the reference strain Nine Mile I. Only slight differences were observed, which were related to non-synonymous mutations in Z3055 genome. The high proportion of mutated membrane proteins could explain this large-scale outbreak. Change of antigenic profile may have led to a new serotype, conferring to the novel clone the capacity to escape the host immune response and to disseminate easily in a immunologically naïve population. On the contrary, the type strain responsible for Q fever in Guiana (Cb175) showed an important difference in its chromosome sequence compared to the reference NMI because of the deletion of a sequence of 6105bp containing the Type 1 secretion systems (T1SS) hlyCABD operon. This result appear consistent with previous findings that showed the most dangerous epidemic bacteria compared with their closest non-epidemic species are characterized by reduced genomes accompanied by significant decrease in ORF content and contain less secretion system proteins.

Parmi les matériaux piézo-électriques, les pérovskites ferroélectriques à base de plomb sont connus pour avoir les meilleurs coefficients piézo-électriques et couplage électromécanique. Ils sont largement utilisés dans diverses applications industrielles et technologiques. Les "ferroélectrique relaxeurs" appartiennent à cette famille. Leur structure est caractérisée par la présence de nanorégions polaires orientées de façon aléatoire. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'étude des propriétés structurales et dynamiques de matériaux ferroélectriques et relaxeurs tels que PbTiO3, PbZr0.52Ti0.48O3, PbMg1/3Nb2/3O3 (PMN), PbZn1/3Nb2/3O3, et PbMg1/3Ta2/3O3 (PMT). La structure à longue et courte portée a été étudiée par diffraction de neutrons et spectroscopie d'absorption des rayons X (XAFS), alors que la spectroscopie hyper-Raman (HR) est utilisée pour sonder les vibrations. L'analyse de la structure locale de matériaux pérovskites complexes AB'B''O3 montre que la pression diminue le désordre statique des gros cations occupant le site B, tandis que le champ électrique appliqué a un effet opposé. Cette distortion induite sous champ pourrait être à l'origine des forts coefficient piézoélectrique dans ces matériaux. La diffusion HR dans PMN et PMT a permis d'observer pour la première fois le "mode mou" responsable de la dépendance en température de la constante diélectrique. L'analyse des règles de sélection et la description en modes propres des vibrations actives en HR, permet de rendre compte de l'implication de chaque atome dans le comportement structural en température des ferroélectriques relaxeurs. / Among piezoelectric materials, lead-based ferroelectric perovskites are known to have the largest piezoelectric coefficients and electromechanical coupling. They are widely used in dfferent industrial and technological applications. The so-called "relaxors" belong to this family. Their structure is characterized by the presence of randomly oriented polar nanoregions. In this thesis, we are interested in studying the structural and dynamical properties of prototypical ferroelectric materials and relaxors such as PbTiO3, PbZr0.52Ti0.48O3, PbMg1/3Nb2/3O3 (PMN), PbZn1/3Nb2/3O3, and PbMg1/3Ta2/3O3 (PMT). The long and short range structure has been investigated by neutron diffraction and X-ray absorption fine structure (XAFS), while hyper-Raman scattering (HRS) is used to probe the vibrations. The local structure analysis of complex perovskite materials AB'B''O3 shows that pressure reduces the static disorder of the large cation occupying the B-site, while an applied electric field has an opposite effect. This field-induced distortion might relate to the large piezoelectric coefficient in such materials. HRS in PMN and PMT allows the first observation of the "primary" soft mode responsible for the temperature dependence of the dielectric constant. The selection rule analysis reveals the nature of the HRS active vibrational bands and enables us to get insights about the involvement of each atom in the structural modifications upon temperature.

Les explosifs sont des matériaux qui, bien que potentiellement sensibles, sont conçus pour être stables en conditions normales, ainsi que lors de sollicitations mécaniques, chimiques ou thermiques « faibles ». Pourtant, sous sollicitations mécaniques de faible intensité, comme les impacts basse vitesse, ils peuvent réagir de manière intempestive. Les propergols, et plus particulièrement la butalite, objet de notre étude, présentent ce caractère : on observe des « réactions » pour des vitesses d'impacts inférieurs à 100 m.s-1, dont l'origine est probablement liée à l'endommagement microstructural du matériau.Dans ce contexte, le but ultime du CEA2 Gramat est d'obtenir un outil de prédiction de la vulnérabilité des matériaux énergétiques pour les impacts à basse vitesse de type tour de chute. Pour ce faire, il est essentiel de disposer de données sur la morphologie et le comportement (thermo)mécanique macroscopique du matériau considéré, de ses phases constitutives à l'échelle mésoscopique et de ses interfaces.Ainsi l'objectif de la thèse est de déterminer le type et le niveau de(s) endommagement(s) apparaissant(s) dans une « butalite inerte » suite à un impact mécanique dit « à basse vitesse » (i.e., inférieure à 100 m.s-1) réalisé à l'aide d'un dispositif de type tour de chute modifié, associant un suivi par vidéo numérique rapide et une analyse microtomographique ante- et post-essai, en étudiant le ou les phénomènes physiques à l'origine des réactions sous « faibles » sollicitations, leur évolution et leur(s) origine(s) physique(s). Les grains sont modélisés par une loi de comportement purement élastique et la matrice en PBHT est décrite par une loi visco-hyper-élastique (couplage d'une série de Prony et du modèle de Mooney-Rivlin). / Although they are potentially sensitive, energetic materials are designed to be stable under normal conditions, as well as “weak” mechanical, chemical or thermal loadings. However, under low mechanical loadings, such as low velocity impacts, they may react untimely. Propellants and especially the butalite, object of our study, show "reactions" to impact velocities below 100 m.s-1, whose origin is probably related to the material microstructural damage.In this context, the ultimate goal of CEA2 Gramat is to obtain a predicting tool for the vulnerability of energetic materials for low velocity impacts as drop weight test. So it is essential to have data on the morphology and macroscopic (thermo)mechanical behavior, its component phases at the mesoscopic scale and its interfaces.Thus, the objective of the thesis is to determine the type and the damage(s) level(s) generating in an "inert butalite", during a low velocity mechanical impact (i.e., less than 100 m.s-1), using a fast camera recording and ante- and post-test microtomographic analysis, or by studying the physical phenomena which are at the origin of reactions, their evolution and physical origin(s). Grains are represented by a purely elastic model and HTPB matrix is described by a visco-hyper-elastic model (coupling a Prony serie and Mooney-Rivlin model).

Cette thèse a pour objectif l’étude des propriétés optiques non linéaires (ONL) de second ordre de molécules de référence et de composés organiques photochromes, via des calculs de chimie quantique et des expériences de diffusion Hyper-Rayleigh (HRS). L’étude des réponses optiques de second harmonique d’une série de solvants organiques met tout d’abord en évidence la nécessité d’utiliser des méthodes théoriques intégrant les effets de la corrélation électronique, les effets d’environnement, ainsi que des bases très étendues pour évaluer quantitativement les premières hyperpolarisabilités moléculaires. La décomposition du tenseur de première hyperpolarisabilité en contributions dipolaires et octupolaires via le formalisme des harmoniques sphériques permet également d’illustrer l’effet de la symétrie des composés sur leurs réponses ONL. La seconde étude porte sur la caractérisation des effets de solvant sur les propriétés ONL d’un dérivé anil présentant un équilibre entre une forme énol et une forme cétone. Il est démontré que l’équilibre énol/cétone peut être déplacé vers la forme cétone en augmentant la proportion d’éthanol dans le mélange binaire de solvants éthanol/cyclohexane, conduisant à une augmentation de l’intensité HRS du mélange. La dernière partie de la thèse propose une étude théorique systématique des effets de substitution sur les propriétés ONL de sels de flavylium, dans le but d’optimiser le contraste des réponses ONL entre les différentes formes des composés. Il est démontré qu’une combinaison optimale de substituants permet d’obtenir de forts contrastes, démontrant le potentiel de ces composés comme systèmes multi-états pour des applications ONL. / This PhD addresses the nonlinear optical (NLO) properties of the reference organic molecules and molecular switches, by means of quantum chemical calculations and Hyper-Rayleigh Scattering (HRS) measurements. The thorough investigation of the NLO responses of a series of organic solvents first evidences the need of using theoretical methods including environment and electron correlation effects, as well as highly extended basis sets to quantitatively evaluate the molecular first hyperpolarizabilities. Decomposing the first hyperpolarizability tensor into dipolar and octupolar contributions via the spherical harmonics formalism also highlights the impact of the molecular symmetry on the NLO responses. The second part addresses the solvent effects on the NLO properties of an anil derivative, which exhibits an equilibrium between a enol and a keto form. It is shown that the enol/keto equilibrium is shifted towards the keto form when increasing the ethanol ratio in ethanol/cyclohexane solvent mixtures, leading to an increase of the HRS intensity. The last part addresses the effects of the chemical substituents on the NLO properties of flavylium salts, with the aim of optimizing the NLO contrasts between the various forms of the compounds. It is found that optimal combinations of chemical substituents lead to high NLO contrats, which demonstrates the potential of these compounds as multi-states systems for NLO applications

Les interrupteurs moléculaires sont des composés capables de commuterréversiblement entre deux ou plusieurs états stables en réponse à un stimulusextérieur. Lʼobjectif de la thèse est la conception dʼinterrupteurs moléculairesprésentant des contrastes optiques non-linéaires (ONL) et la mise évidence desparamètres structuraux et électroniques menant à dʼimportants contrastes depremière hyperpolarisabilité (β) via une approche multidisciplinaire qui combine lasynthèse de nouveaux composés, la caractérisation de leurs réponses optiqueslinéaires et non-linéaires par spectroscopie dʼabsorption UV-visible et par diffusionhyper-Rayleigh et lʼutilisation des méthodes de la chimie théorique afin de prédire etdʼinterpréter les propriétés moléculaires. Ces phénomènes de commutationsréversibles et les changements de propriétés qui les accompagnent présentent denombreux intérêts, tant technologiques comme lʼélaboration dʼordinateursmoléculaires quʼau niveau des organismes vivants où de nombreuses fonctionsbiologiques sont basées sur un phénomène de commutation. Les principaux résultatsde nos travaux se situent au niveau de lʼinterprétation des réponses ONL et de leurscontrastes en fonction de la nature, de la position et du caractère donneur/accepteurdes substituants présents sur le squelette des interrupteurs moléculaires. / Molecular switches are compounds presenting the ability to commutereversibly between two or more states in response to external stimuli. The goal of thework is the design of molecular switches exhibiting contrasts of their second-ordernonlinear optical (NLO) properties and the highlight of the structural and electronicparameters leading to large contrasts of first hyperpolarizability (β) via amultidisciplinary approach combining the synthesis of new compounds, thecharacterization of their linear (by UV-Visible absorption spectroscopy) and nonlinearoptical properties (by hyper Rayleigh scattering), and the theoretical simulations inorder to predict and interpret molecular properties. These reversible switchingprocesses and the resulting variations of molecular properties have many interests intechnological area such as the development of molecular computers or in lifesciences since many biological functions are based on commutation mechanisms.The major results of our investigations are the interpretation of the NLO responsesand contrasts as a function of the nature, the positioning, and the donor/acceptorcharacter of the substituents.