L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une vasculopathie progressive des vaisseaux pulmonaires. Elle est caractérisée par une augmentation anormale des résistances vasculaires pulmonaires causée par une oblitération et un remodelage des artères distales qui mènent ultimement à la défaillance cardiaque et au décès prématuré. La tomodensitométrie thoracique est un examen d’imagerie non invasive utile pour l’investigation de ces patients. Elle a une valeur essentiellement diagnostique, permettant de préciser de quel type d’HTAP il s’agit, ainsi que les conditions pulmonaires associées. On y observe également certains changements de l’arbre vasculaire pulmonaire. Récemment, le facteur de transcription Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) fut associé à une cascade de signalisation promouvant la trans différenciation des cellules musculaires lisses en un phénotype similaire à l’ostéoblaste. Via l’augmentation de la rigidité artérielle, il fut avancé que cette voie moléculaire contribuerait à la pathogénèse de la maladie. La calcification vasculaire résulte d’un processus de remodelage similaire avec l’expression de marqueurs ostéoblastiques et une biominéralisation artérielle. Celle-ci constitue un facteur de risque cardiovasculaire bien établi et potentiellement une cible thérapeutique en athérosclérose et en hypertension artérielle. Cette calcification est visible à la tomodensitométrie grâce à sa radiodensité élevée la distinguant de la paroi vasculaire saine. Considérant le lien établi entre le phénotype ostéogénique et la calcification des artères, nous nous sommes intéressés au remodelage et à la biominéralisation artérielle pulmonaire à la tomodensitométrie thoracique et à sa valeur pronostique en HTAP. Nous avons documenté une augmentation de la radiodensité de la paroi des artères pulmonaires proximales à la tomodensitométrie. La radiodensité des artères démontra une bonne corrélation avec la calcification in situ chez une cohorte de 8 patients. Nous avons également documenté que cette radiodensité prédisait la survie chez les patients atteints d’HTAP. Ceci était indépendant des marqueurs traditionnels de sévérité clinique en HTAP, ainsi que de la réponse au traitement.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie vasculaire qui se caractérise par un remodelage des artères pulmonaires distales (APD). Cela conduit à une élévation de la pression sanguine ainsi qu'une résistance au niveau des artères pulmonaires entraînant une insuffisance cardiaque droite et la mort du patient. Aujourd'hui, il est reconnu que les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) sont des acteurs clés dans les changements histopathologiques de l'HTAP. Comme dans les cellules cancéreuses, les CMLAP présentent un phénotype pro-prolifératif et anti-apoptotique, soutenu par un important changement métabolique connu sous le nom d'effet Warburg. Les Aurora kinases sont une famille de sérine/thréonine kinase composée d'Aurora A (AURKA), Aurora B (AURKB) et Aurora C (AURKC). Toutes sont fortement impliquées dans la prolifération cellulaire, l'apoptose et le métabolisme en contrôlant l'activation du cycle cellulaire. Des recherches antérieures ont montré qu'AURKB est surexprimée dans divers cancers humains et que son inhibition réprime la progression tumorale à la fois in vivo et in vitro, suggérant qu'elle pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans l'HTAP. Nous avons donc émis l'hypothèse que AURKB est régulée à la hausse en HTAP et contribue à la prolifération et à la survie des CMLAP, dont l'inhibition pourrait inverser le phénotype de l'HTAP et le remodelage des artères pulmonaires (AP). Par une approche multidisciplinaire, nous avons tout d'abord démontré dans cette étude qu'AURKB est surexprimée en HTAP dans les CMLAP isolées de patients atteints par la maladie ainsi que dans les modèles animaux mimant la pathologie; monocrotaline (MCT) et sugen-hypoxie (Sg-Hx). Il a également été démontré que la surexpression d'AURKB était dépendante de FOXM1 dans ces mêmes cellules comparées aux contrôles. In vitro, l'inhibition pharmacologie de AURKB via l'utilisation du Barasertib (AZD1152-HQPA) a montré une diminution significative de la prolifération (incorporation d'EdU, marquage Ki67) et de la survie cellulaire des CMLAP-HTAP (test Annexin V). Parallèlement, des protéines impliquées dans la survie et la prolifération cellulaire (Survivin, PLK1) voient leur expression diminuée à la suite de l'inhibition de AURKB. À l'inverse, des protéines impliquées dans l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose (P21, P27, P53) voient leur expression augmentée suite au traitement des cellules avec le Barasertib. Tel que suspecté, l'inhibition d'AURKB dans les CMLAP-HTAP est associée à une diminution dose-dépendante de l'expression de la forme phosphorylée de l'histone H3 (pH3). En collaboration avec le Docteur David Marsolais et son étudiant Olivier Courtemanche, il nous a été possible de réaliser de la cytométrie en flux. Cette analyse a permis d'observer que le Barasertib engendre un arrêt du cycle cellulaire, les cellules étant bloquées en phase G2/M. Nous avons également pu constater que le Barasertib provoque de la polyploïdie, un effet secondaire déjà observé en cancérologie. Enfin, un premier test in vivo a été réalisé sur des rats mâles ayant une HTAP induite par la MCT afin de déterminer si l'inhibition pharmacologique de AURKB améliore ou non les paramètres hémodynamiques et le remodelage des AP. Après deux semaines de traitement et afin de s'assurer de l'efficacité de celui-ci l'expression de pH3 a été évaluée par immunobuvardage de type western. Ainsi, après sacrifice et extraction des protéines présentent au niveau des poumons des rongeurs, nous avons pu observer que l'inhibition de AURKB via le Barasertib avait bel et bien fonctionné, l'expression de pH3 étant diminuée chez le groupe de rats traités comparativement aux véhicules. Finalement, ce premier protocole à petite échelle nous a permis de constater une amélioration de certains paramètres hémodynamiques chez les rats ayant reçu la thérapie, les résultats ayant été obtenus par échocardiographie. L'utilisation du Barasertib in vivo est donc très prometteuse, mais des protocoles à plus grandes échelles doivent être réalisés afin de confirmer le potentiel thérapeutique de l'inhibition de AURKB en HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular disease characterized by remodeling of the distal pulmonary arteries (DPA). This leads to increased blood pressure and resistance in the pulmonary arteries resulting in right heart failure and death. Today, it is recognized that pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) are key players in the histopathological changes of PAH. As in cancer cells, PASMCs exhibit a pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype, supported by an important metabolic change known as the Warburg effect. Aurora kinases are a family of serine/threonine kinase composed of Aurora A (AURKA), Aurora B (AURKB) and Aurora C (AURKC). All are strongly involved in cell proliferation, apoptosis, and metabolism by controlling cell cycle activation. Previous research has shown that AURKB is overexpressed in various human cancers and its inhibition repressed tumor progression both in vivo and in vitro, suggesting that it may be a novel therapeutic target in PAH. We therefore hypothesized that AURKB is upregulated in PAH and contributes to the proliferation and survival of PASMCs-HTAP. The inhibition of AURKB would then reverse PAH phenotype and pulmonary artery (PA) remodeling. Using a multidisciplinary approach, we first demonstrated that AURKB is increased in PASMCs isolated from patients with PAH as well as in animal models mimicking the pathology; monocrotaline (MCT) and sugen-hypoxia (Sg-Hx). AURKB overexpression was also shown to be FOXM1 dependent in these cells compared to controls. In vitro, pharmacological inhibition of AURKB via the use of Barasertib (AZD1152-HQPA) showed a significant decrease in PAH-PASMCs proliferation (EdU incorporation, Ki67 labeling) and survival (Annexin V assay). At the same time, proteins involved in cell survival and proliferation (Survin, PLK1) were decreased following AURKB inhibition. On the other hand, proteins involved in cell cycle arrest and apoptosis (P21, P27, P53) were increased following treatment of cells with Barasertib. As suspected, AURKB inhibition in PAH-PASMCs is associated with a dose-dependent decrease in the expression of the phosphorylated form of H3 (pH3). In collaboration with Dr. David Marsolais and his student Olivier Courtemanche, it was possible to perform flow cytometry. This analysis allowed us to observe that Barasertib causes the cell cycle arrest, the cells being blocked in G2/M phase. We were also able to confirm that Barasertib causes polyploidy, a side effect already observed in cancerology. Finally, a first in vivo test was performed on male MCT rats to determine whether pharmacological inhibition of AURKB improves hemodynamic parameters and PA remodeling. After 2 weeks of treatment and to ensure its efficacy, the expression of pH3 was evaluated by western blot (WB). Thus, after sacrifice and extraction of proteins present in the lungs of rodents, we were able to observe that the inhibition of AURKB via Barasertib had indeed worked, the expression of pH3 being decreased in the treated rats compared to vehicles. Finally, this first small-scale protocol allowed us to observe an improvement in all hemodynamic parameters in rats that received the therapy, the results having been obtained by echocardiography. The use of Barasertib in vivo is therefore very promising, but larger-scale protocols must be performed to confirm the therapeutic potential of AURKB inhibition in PAH.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie vasculaire qui se caractérise par un remodelage des artères pulmonaires distales (APD). Cela conduit à une élévation de la pression sanguine ainsi qu'une résistance au niveau des artères pulmonaires entraînant une insuffisance cardiaque droite et la mort du patient. Aujourd'hui, il est reconnu que les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) sont des acteurs clés dans les changements histopathologiques de l'HTAP. Comme dans les cellules cancéreuses, les CMLAP présentent un phénotype pro-prolifératif et anti-apoptotique, soutenu par un important changement métabolique connu sous le nom d'effet Warburg. Les Aurora kinases sont une famille de sérine/thréonine kinase composée d'Aurora A (AURKA), Aurora B (AURKB) et Aurora C (AURKC). Toutes sont fortement impliquées dans la prolifération cellulaire, l'apoptose et le métabolisme en contrôlant l'activation du cycle cellulaire. Des recherches antérieures ont montré qu'AURKB est surexprimée dans divers cancers humains et que son inhibition réprime la progression tumorale à la fois in vivo et in vitro, suggérant qu'elle pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans l'HTAP. Nous avons donc émis l'hypothèse que AURKB est régulée à la hausse en HTAP et contribue à la prolifération et à la survie des CMLAP, dont l'inhibition pourrait inverser le phénotype de l'HTAP et le remodelage des artères pulmonaires (AP). Par une approche multidisciplinaire, nous avons tout d'abord démontré dans cette étude qu'AURKB est surexprimée en HTAP dans les CMLAP isolées de patients atteints par la maladie ainsi que dans les modèles animaux mimant la pathologie; monocrotaline (MCT) et sugen-hypoxie (Sg-Hx). Il a également été démontré que la surexpression d'AURKB était dépendante de FOXM1 dans ces mêmes cellules comparées aux contrôles. In vitro, l'inhibition pharmacologie de AURKB via l'utilisation du Barasertib (AZD1152-HQPA) a montré une diminution significative de la prolifération (incorporation d'EdU, marquage Ki67) et de la survie cellulaire des CMLAP-HTAP (test Annexin V). Parallèlement, des protéines impliquées dans la survie et la prolifération cellulaire (Survivin, PLK1) voient leur expression diminuée à la suite de l'inhibition de AURKB. À l'inverse, des protéines impliquées dans l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose (P21, P27, P53) voient leur expression augmentée suite au traitement des cellules avec le Barasertib. Tel que suspecté, l'inhibition d'AURKB dans les CMLAP-HTAP est associée à une diminution dose-dépendante de l'expression de la forme phosphorylée de l'histone H3 (pH3). En collaboration avec le Docteur David Marsolais et son étudiant Olivier Courtemanche, il nous a été possible de réaliser de la cytométrie en flux. Cette analyse a permis d'observer que le Barasertib engendre un arrêt du cycle cellulaire, les cellules étant bloquées en phase G2/M. Nous avons également pu constater que le Barasertib provoque de la polyploïdie, un effet secondaire déjà observé en cancérologie. Enfin, un premier test in vivo a été réalisé sur des rats mâles ayant une HTAP induite par la MCT afin de déterminer si l'inhibition pharmacologique de AURKB améliore ou non les paramètres hémodynamiques et le remodelage des AP. Après deux semaines de traitement et afin de s'assurer de l'efficacité de celui-ci l'expression de pH3 a été évaluée par immunobuvardage de type western. Ainsi, après sacrifice et extraction des protéines présentent au niveau des poumons des rongeurs, nous avons pu observer que l'inhibition de AURKB via le Barasertib avait bel et bien fonctionné, l'expression de pH3 étant diminuée chez le groupe de rats traités comparativement aux véhicules. Finalement, ce premier protocole à petite échelle nous a permis de constater une amélioration de certains paramètres hémodynamiques chez les rats ayant reçu la thérapie, les résultats ayant été obtenus par échocardiographie. L'utilisation du Barasertib in vivo est donc très prometteuse, mais des protocoles à plus grandes échelles doivent être réalisés afin de confirmer le potentiel thérapeutique de l'inhibition de AURKB en HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular disease characterized by remodeling of the distal pulmonary arteries (DPA). This leads to increased blood pressure and resistance in the pulmonary arteries resulting in right heart failure and death. Today, it is recognized that pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) are key players in the histopathological changes of PAH. As in cancer cells, PASMCs exhibit a pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype, supported by an important metabolic change known as the Warburg effect. Aurora kinases are a family of serine/threonine kinase composed of Aurora A (AURKA), Aurora B (AURKB) and Aurora C (AURKC). All are strongly involved in cell proliferation, apoptosis, and metabolism by controlling cell cycle activation. Previous research has shown that AURKB is overexpressed in various human cancers and its inhibition repressed tumor progression both in vivo and in vitro, suggesting that it may be a novel therapeutic target in PAH. We therefore hypothesized that AURKB is upregulated in PAH and contributes to the proliferation and survival of PASMCs-HTAP. The inhibition of AURKB would then reverse PAH phenotype and pulmonary artery (PA) remodeling. Using a multidisciplinary approach, we first demonstrated that AURKB is increased in PASMCs isolated from patients with PAH as well as in animal models mimicking the pathology; monocrotaline (MCT) and sugen-hypoxia (Sg-Hx). AURKB overexpression was also shown to be FOXM1 dependent in these cells compared to controls. In vitro, pharmacological inhibition of AURKB via the use of Barasertib (AZD1152-HQPA) showed a significant decrease in PAH-PASMCs proliferation (EdU incorporation, Ki67 labeling) and survival (Annexin V assay). At the same time, proteins involved in cell survival and proliferation (Survin, PLK1) were decreased following AURKB inhibition. On the other hand, proteins involved in cell cycle arrest and apoptosis (P21, P27, P53) were increased following treatment of cells with Barasertib. As suspected, AURKB inhibition in PAH-PASMCs is associated with a dose-dependent decrease in the expression of the phosphorylated form of H3 (pH3). In collaboration with Dr. David Marsolais and his student Olivier Courtemanche, it was possible to perform flow cytometry. This analysis allowed us to observe that Barasertib causes the cell cycle arrest, the cells being blocked in G2/M phase. We were also able to confirm that Barasertib causes polyploidy, a side effect already observed in cancerology. Finally, a first in vivo test was performed on male MCT rats to determine whether pharmacological inhibition of AURKB improves hemodynamic parameters and PA remodeling. After 2 weeks of treatment and to ensure its efficacy, the expression of pH3 was evaluated by western blot (WB). Thus, after sacrifice and extraction of proteins present in the lungs of rodents, we were able to observe that the inhibition of AURKB via Barasertib had indeed worked, the expression of pH3 being decreased in the treated rats compared to vehicles. Finally, this first small-scale protocol allowed us to observe an improvement in all hemodynamic parameters in rats that received the therapy, the results having been obtained by echocardiography. The use of Barasertib in vivo is therefore very promising, but larger-scale protocols must be performed to confirm the therapeutic potential of AURKB inhibition in PAH.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires, conduisant à l’insuffisance cardiaque droite et au décès. Malgré les traitements spécifiques, les patients hypertendus pulmonaires conservent une pauvre qualité de vie et une intolérance à l’effort marquée. Les causes de l’intolérance à l’effort en HTAP sont multiples et demeurent mal définies, encore aujourd’hui. Le présent mémoire a pour but l’exploration des différentes causes de l’intolérance à l’effort en HTAP, notamment l’oxygénation musculaire périphérique. Notre étude a permis de mettre en lumière que l’apport en oxygène au niveau des muscles était diminué en HTAP et que cette diminution pouvait influencer la tolérance à l’effort. Finalement, nous avons réalisé une étude pilote qui a démontré que l’utilisation de la ventilation non-invasive durant l’effort n’avait pas d’impact positif sur l’oxygénation et la perfusion des muscles périphériques ni sur la tolérance à l’effort.

INTRODUCTION : Comme dans le cancer, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par un phénotype pro-prolifératif et résistant à l’apoptose lié à une altération du métabolisme (effet Warburg) des cellules. Dans le cas de l’HTAP les cellules affectées sont les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP). L’obstruction vasculaire des petites artères pulmonaires qui en résulte est responsable de l’augmentation des résistances pulmonaires menant à l’insuffisance cardiaque droite et à la mort prématurée des patients. La protéine FoxO3 est un facteur de transcription dont l’activité et la localisation cellulaire sont modulables, entre autres, par phosphorylation. Dans les cellules cancéreuses, la localisation nucléaire de FoxO3 quand elle n’est pas exclue par phosphorylation a été largement étudiée comme une protéine cruciale pour son rôle suppresseur de tumeur via la régulation de gènes impliqués dans l’apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire comme les protéines BIM et P27. En plus de ces fonctions de facteur de transcription, FoxO3 joue un rôle dans le maintien du métabolisme cellulaire, connu pour être reprogrammé en HTAP, notamment en stimulant la synthèse de SOD2, une enzyme responsable de la détoxification mitochondriale. Ainsi FoxO3 est un candidat sérieux pour contrôler le phénotype de type cancer des CMLAP-HTAP. Fait intéressant, AKT et AMPK connus pour être impliqué en HTAP exercent des effets antagonistes sur FoxO3; AKT promeut son exclusion nucléaire tandis que AMPK favorise son accumulation nucléaire et mitochondriale. HYPOTHÈSE : Nous avons ainsi émis l'hypothèse que l'exclusion nucléaire de FoxO3 (secondaire au déséquilibre AKT / AMPK) favorise la reprogrammation métabolique vers la glycolyse conduisant au phénotype pro-prolifératif / résistant à l'apoptose des CMLAP-HTAP et au remodelage vasculaire. MÉTHODES ET RÉSULTATS : Par Western blot (WB) et immunofluorescence sur des CMLAP isolées à la fois de patients HTAP et de patients témoins, nos résultats suggèrent que l'exclusion nucléaire (et mitochondriale) de FoxO3 en raison de sa phosphorylation est une caractéristique des CMLAP-HTAP. In vitro, nous avons démontré que l'activation pharmacologique (localisation nucléaire) de FoxO3 à l'aide d'un adénovirus exprimant une forme constitutivement active et non phosphorylable de FoxO3 ou de la trifluopérazine (TFP) entraînait une réduction de la prolifération des CMLAP-HTAP (marquage Ki67) et de la résistance à l'apoptose (dosage de l'Annexine V). Ces effets sont accompagnés d'une expression potentiellement augmentée de P27 et de SOD2 ainsi qu’une expression diminuée de Survivin. In vivo, nous avons montré que l'activation de FoxO3 à l'aide de la TPF améliore l’HTAP induite chez le rat monocrotaline (diminution de la Pression systolique du ventricule droit (RVSP) et des résistances pulmonaires totales (TPR) et augmentation du volume d’éjection (Sv) et du débit cardiaque (CO)). CONCLUSION : Nos résultats suggèrent que FoxO3 est impliquée dans le remodelage vasculaire pulmonaire. L'activation pharmacologique de FoxO3 peut représenter une nouvelle cible thérapeutique pour améliorer l'HTAP. / INTRODUCTION: Like cancer, pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by exaggerated proliferation and resistance to apoptosis related to metabolic alterations (Warburg effect) of pulmonary smooth muscle cells (PASMCs). These anomalies result in a progressive narrowing of the pulmonary arteries, increasing pulmonary resistance and leading to right heart failure and premature death. FoxO3 is a transcription factor whose its activity and localization can be mediated by post translational modifications as phosphorylation. In cancer cells,unphosphorylated and nuclear FoxO3 has been extensively studied as a crucial protein that functions as a tumor suppressor by regulating expression of genes involved in apoptosis and cell cycle arrest. These functions combined with other FoxO3 attributes, including its key role in communicating mitochondrial-nuclear signals, make the FoxO3 a suitable candidate for controlling the cancer-like phenotype of PAH-PASMCs. Interestingly, AKT and AMPK, known to be implicated in PAH, exert antagonistic effects on FoxO3; AKT promotes its nuclear exclusion while AMPK favors its nuclear and mitochondrial accumulation. HYPOTHESIS: We thus made the hypothesis that FoxO3’s nuclear exclusion (secondary to AKT/AMPK imbalance) promotes metabolic reprogramming towards glycolysis leading to enhanced proliferation/resistance to apoptosis of PAH-PASMCs and vascular remodeling. METHODS and RESULTS: Using Western blot (WB) and immunofluorescence in isolated PASMCs from both PAH and control patients, our preliminary data suggest that nuclear (and mitochondrial) exclusion of FoxO3 due to its phosphorylation is a feature of PAH-PASMCs. In vitro, we demonstrated the pharmacological activation (nuclear localization) of FoxO3 using an adenovirus expressing a constitutively active, non-phosphorylable form of FoxO3 or trifluoperazine (TFP) resulted in reduced PAH-PASMC proliferation (Ki67 labeling) and resistance to apoptosis (Annexin V assay). These effects were accompanied with potential effect of P27 and SOD2 and diminished expression of Survivin. In vivo, we showed that FoxO3 activation using TPF improved established PAH in rat model : the monocrotaline rat (reduced RVSP and increased Sv and CO, by right catheterization) without any sign of toxicity. CONCLUSION: We showed that FoxO3 is implicated in pulmonary vascular remodeling. Pharmacological activation of FoxO3 may represent a novel avenue to improve PAH.

L'hypertension pulmonaire (HTP) est une affection marquée par une dysfonction endothéliale et des thromboses in situ. L'état hypercoagulable a souvent été postulé mais il n'a jamais été clairement été démontré. Notre objectif principal était de déterminer si les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi), d'hypertension artérielle associée (HTAP associée) ou d'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie respiratoire présentaient une hypercoagulabilité in vitro grâce la thrombinographie. Le second objectif de ce travail était d'étudier la dysfonction endothéliale chez les patients atteints d'HTAPi. Nous avons montré que certains patients atteints d'HTAPi présentent une hypercoagulabilité in vitro. Par contre nous n'avons pas pu montrer d'hypercoagulabilité dans les autres groupes de patients. La maladie sous-jacente pourrait expliquer en partie la différence mais cela reste encore à établir. Nous avons également montré que les patients atteints d'HTAPi ont une dysfonction endothéliale marquée par une augmentation du facteur von Willebrand, du Tissue Factor Pathway Inhibitor et une diminution de la thrombomoduline. / Pulmonary hypertension (PH) is an affection with an endothelial dysfunction and in situ thromboses. Hypercoagulable state was postulated but was never clearly demonstrated. Our main objective was to determine if patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH), associated PAH or PH of respiratory diseases had in vitro hypercoagulability with calibrated automated thrombography (CAT). The second objective was to study the endothelial dysfunction in patients with iPAH. We have shown that some patients with iPAH had a hypercoagulable state in vitro. But patients of the other groups had no hypercoagulability. The underlying disease could explain at least in part the difference but it still remain to establish. We have shown that patients with iPAH had an endothelial dysfunction with increase of von willebrand factor, Tissue Factor Pathway Inhibitor and decrease of thrombomodulin

Thèse de doctorat : Physiologie de l'appareil respiratoire et circulatoire : Paris 12 : 2004. / Version électronique uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. : 221 réf.

Thèse de doctorat : Physiopathologie : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. : 189 réf.

Thèse de doctorat : Physiologie et physiopathologie de l'appareil respiratoire : Paris Est : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2009. / Bibliogr.: f. 92-106. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.