Abstract The ductus arteriosus connects the pulmonary artery and the descending aorta in the foetus. In normal neonatal transition, the ductus closes soon after birth. If the duct remains significantly open after birth, it may complicate the recovery of a very preterm infant. Present treatments of patent ductus arteriosus (PDA) are either medical (ibuprofen or indomethacin) or surgical (ligation). However, these treatments can have serious side effects, especially in the most immature infants. This doctoral thesis studied the potential role of intravenous paracetamol for PDA treatment in very preterm infants born before 32 weeks of gestation. Consequences of the PDA treatments in an epidemiological birth cohort were also studied. In retrospective Study I stated that treatments of PDA decreased after the introduction of IV paracetamol for early pain management in preterm infants. Study II showed in a randomised clinical trial for the first time that paracetamol has a biological effect on the ductus arteriosus in preterm infants soon after birth. The ductus closed significantly earlier in the paracetamol group than in the placebo group. The epidemiological cohort Study III showed evidence that both medical and surgical treatment of PDA associated with severe bronchopulmonary dysplasia in infants born very preterm. Additionally, surgical PDA ligation was associated with increased risk of necrotising enterocolitis and intraventricular haemorrhage. Study IV showed that treatment of PDA was not associated with increased mortality, even in the most immature preterm infants born before 28 weeks of gestation. / Tiivistelmä Valtimotiehyt on sikiöaikana avoimena oleva suoni, joka yhdistää keuhkovaltimon laskevaan aorttaan ja ohjaa vähähappisen veren istukkaan. Yhdessä soikean aukon kanssa suoni takaa sikiön verenkierron normaalin toiminnan ennen keuhkojen avautumista. Mikäli valtimotiehyt jää syntymän jälkeen pitkittyneesti auki, muuttaa se keskosen verenkiertoa siten, että osa aortan verenkiertoa ohjautuu keuhkoverenkiertoon vaikeuttaen pienen keskosen toipumista. Nykyhoitoina käytetään joko lääkkeellistä (ibuprofeeni tai indometasiini) tai kirurgista sulkua. Lääkkeellinen hoito ei ole kovin tehokas kaikista epäkypsimmillä keskosilla ja hoitoihin liittyy vakaviakin sivuvaikutuksia. Väitöskirjassa tutkittiin parasetamolilääkityksen vaikutusta hyvin pienen keskosen avoimen valtimotiehyen sulkeutumiseen. Epidemiologisessa osiossa tutkittiin nykyhoitojen sivuvaikutuksia hyvin pienillä keskosilla. Osatyössä I todettiin, että avoimen valtimotiehyen hoidon tarve väheni merkittävästi sen jälkeen kun parasetamoli oli otettu käyttöön kivun hoidossa vastasyntyneiden teholla. Osatyö II oli satunnaistettu ja sokkoutettu hoitotutkimus, jossa todettiin alkuperäishavaintona, että parasetamolilla on biologinen vaikutus keskosen avoimeen valtimotiehyeen. Parasetamolia saaneilla keskosilla valtimotiehyt sulkeutui aikaisemmin kuin verrokeilla. Hoidolla ei todettu merkittäviä sivuvaikutuksia. Osatöissä III ja IV tutkittiin kaikkien vuosina 2005−2013 Suomessa syntyneiden hyvin pienten keskosten avoimen valtimotiehyen hoitoja. Lääkehoidolla (ibuprofeeni ja indometasiini) ja kirurgisella hoidolla todettiin olevan yhteys keskosen kroonisen keuhkotaudin (BPD) vaikeimpaan muotoon. Kirurgisella hoidolla oli yhteys keskosen vaikeaan suolitulehdukseen ja vaikeaan aivoverenvuotoon. Kuolleisuuden riskin ei kuitenkaan todettu lisääntyneen valtimotiehyen hoitoihin liittyen.

Abstract Children born preterm are prone to acute brain insults related to subsequent neurodevelopmental impairments. However, the role of specific biomarkers and perinatal clinical factors in the pathogenesis of brain injury and neurodevelopmental sequelae has remained poorly understood. The present study evaluated whether specific immunoproteins at birth predict the risk of intraventricular hemorrhage (IVH) and whether their receptors are localized at the bleeding site. We further investigated whether children who went on to develop cerebral palsy (CP) could be identified on the basis of blood immunoproteins collected during the perinatal period. The association between single nucleotide polymorphisms in the chemokine CCL18 gene and susceptibility to CP was also studied. Finally, we investigated the association of pre- and postnatal factors with cognitive outcomes in very preterm-born schoolchildren without impairments. The present study revealed that a low concentration of CCL18 in cord blood was an independent risk factor of IVH in very preterm infants. The CCL18 receptor, CCR3, was detectable in the periventricular area and in the neurons of the hippocampus in preterm infants already at 23 weeks of gestation. We also identified a cluster of cord blood cytokines that was associated with the risk of CP. In addition, inflammatory cytokine levels were associated with CP risk on days 1 and 7 after birth. The genetic study showed that both IVH and the CCL18 polymorphism independently and additively had an influence on CP susceptibility. Our study further demonstrated that schoolchildren born very preterm without CP or cognitive impairment had poorer performance in visuospatial–sensorimotor skills and in attention–executive functions than term-born children. Fetal growth restriction was an independent risk factor of compromised neurocognitive outcome in very preterm children predicting difficulties in language, memory and learning. In conclusion, specific cytokines and cytokine clusters serve as biomarkers of different pathways involved in damage to the brain structures and in the pathogenesis of CP. In addition, genetic factors can affect these processes. Further, fetal growth restriction and prematurity play important roles in neurocognitive development later in life. / Tiivistelmä Hyvin ennenaikaisina syntyneet lapset ovat alttiita akuuteille aivovaurioille sekä myöhemmin ilmeneville kehityshäiriöille. Eri välittäjäaineiden sekä raskaudenaikaisten ja syntymänjälkeisten kliinisten tekijöiden vaikutusta aivojen vaurioherkkyyteen sekä neurologiseen ja neurokognitiiviseen kehitykseen ei kuitenkaan ole tutkittu riittävästi. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin, ennustaako jokin napaverestä tutkituista sytokiineista aivoverenvuotoa hyvin ennenaikaisesti syntyneillä vastasyntyneillä. Lisäksi selvitettiin, onko sytokiinin spesifinen reseptori osoitettavissa vuotoherkällä alueella aivoissa. Tutkimme myös, ennustaako jokin napaveren immunoproteiini-profiilin komponentti CP-vamman syntyä joko itsenäisesti tai yhdessä muiden perinataalisten riskitekijöiden kanssa sekä lisääkö tietyn sytokiinin (CCL18) geneettinen vaihtelu CP-vamman riskiä hyvin ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Lisäksi selvitimme, vaikuttavatko raskaudenaikaiset tekijät ja vastasyntyneisyyskauden sairaudet neurokognitiiviseen kehitykseen kouluiässä. Tämän tutkimuksen mukaan napaveren matala CCL18-kemokiinipitoisuus oli itsenäinen aivoverenvuodon riskitekijä. CCR3-reseptori, johon CCL18 sitoutuu, oli osoitettavissa sekä vuotoherkällä alueella että hermosoluissa 23. raskausviikon iästä lähtien. Havaitsimme myös, että tietyt napaveren sytokiiniryppäät ja yksittäisten tulehdusvastevälittäjäaineiden pitoisuudet 1. ja 7. elinpäivänä olivat yhteydessä CP-riskiin. Lisäksi havaitsimme yhteyden CCL18-kemokiinin geneettisen vaihtelun ja aivoverenvuodon sekä CP-vamman kehittymisen välillä. Tutkimuksemme mukaan hyvin ennenaikaisesti syntyneet koululaiset, joilla ei ollut CP- tai kehitysvammaa, suoriutuivat täysiaikaisina syntyneitä verrokkeja heikommin visuaalista hahmotusta ja sensomotoriikkaa sekä tarkkaavuutta ja toiminnanohjausta mittaavissa testeissä. Lisäksi havaitsimme sikiöaikaisen kasvuhäiriön ennustavan itsenäisesti heikkoa suoritusta kieltä, muistia ja oppimista testaavissa tehtävissä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Tietyt sytokiinit ja sytokiiniryppäät ovat yhteydessä aivovauriomekanismeihin. Nämä mekanismit saattavat yhdessä perinnöllisen alttiuden kanssa vaikuttaa myös CP-vamman syntyyn. Sikiöaikainen kasvuhäiriö ja ennenaikaisuus vaikuttavat lapsen myöhempään neurokognitiiviseen kehitykseen.