Humanarzneimittel sind ein unverzichtbarer Bestandteil der modernen Medizin und die jährlichen Verschreibungsmengen in Deutschland steigen stetig an. Nach der Einnahme wird das Arzneimittel im menschlichen Körper je nach Substanz unterschiedlich stark verstoffwechselt und teilweise unverändert, teilweise metabolisiert über Urin und Fäzes wieder ausgeschieden. Bereits 1977 gelang der erste positive Nachweis von Arzneimittelmetaboliten im Abwasser. Seitdem haben zahlreiche Studien diesen Sachverhalt untersucht und eine Vielzahl unterschiedlichster Arzneimittel aus unterschiedlichen Wirkstoffgruppen sowie einige ihrer Metaboliten im Abwasser detektiert. Die Studien zeigen auch, dass die moderne Abwasserbehandlungstechnik nicht dafür geeignet ist, diese Rückstände aus dem Abwasser zu entfernen. Mit dem behandelten Abwasser verlassen die Arzneimittel und Metaboliten die Kläranlage, gelangen von dort in die Oberflächengewässer und konnten sogar im Grund- und vereinzelt auch im Trinkwasser nachgewiesen werden. Einige Untersuchungen belegen, dass es zu negativen Auswirkungen für die aquatische Umwelt kommen kann. So verursacht z. B. der Eintrag von Ethinylestradiol in die aquatische Umwelt Reproduktionsfehler bei Fischen. In Deutschland sind ca. 2 300 Wirkstoffe für den Einsatz in der Humanmedizin zugelassen. Zur Minimierung von Zeit- und Kostenaufwand ist eine Identifikation relevanter Arzneimittel mit hohen Verschreibungsmengen vor der Entwicklung einer Analysenmethode und der Durchführung eines Monitorings unumgänglich. Dies wurde anhand der von der Krankenkasse AOK PLUS zur Verfügung gestellten Verschreibungsdaten für das Einzugsgebiet der Kläranlage Dresden-Kaditz durchgeführt. Nach Möglichkeit sollten außerdem relevante Metaboliten identifiziert und ebenfalls in die Analyse integriert werden. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation relevanter Arzneimittel und Metaboliten, die Entwicklung geeigneter Methoden zur Analyse und der Nachweis dieser Rückstände im Abwasser der Stadt Dresden sowie die Bestimmung der Mengen, die über die Kläranlage Dresden-Kaditz in die Elbe entlassen werden. Die Analytik von Abwasserproben mit der Zielstellung der Quantifizierung von Arzneimittelrückständen erfolgt nahezu ausschließlich über die Verwendung von Festphasenextraktion (SPE), Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) und Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) unter Anwendung der Elektrosprayionisation (ESI). Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer geeigneten SPE-HPLC-ESI-MS/MS-Methode zur Analyse möglichst vieler Analyten in Abwasserproben mittels einer Analysenmethode. Insgesamt konnte eine Untersuchungsmethode für die Analyse von 56 Analyten (49 Arzneimittel und sieben Metaboliten) unter Verwendung von 24 Internen Standards (davon 22 isotopenmarkierte Substanzen) entwickelt und validiert werden. Die Methode wurde erfolgreich zur Untersuchung von Abwasserproben aus der Kläranlage Dresden-Kaditz eingesetzt. Es wurde ein Monitoring über zehn zusammenhängende Tage durchgeführt. Im Zulauf der Kläranlage konnten die höchsten Konzentrationen für Valsartan (29,7 ± 8,1 μg/L), Levetiracetam (12,5 ± 3,2 μg/L), Gabapentin (13,2 ± 3,3 μg/L) und Metoprolol (4,1 ± 1,0 μg/L) gemessen werden. Im Ablauf der Kläranlage wurden die höchsten Konzentrationen für Valsartan (22,1 ± 5,1 μg/L), Gabapentin (12,1 ± 2,6 μg/L) und Metoprolol (4,4 ± 0,9 μg/L) bestimmt. Um festzustellen, wie effektiv die Kläranlage Arzneimittelrückstände aus dem Abwasser entfernt, wurden die mittleren täglichen Frachten von Zu- und Ablauf, die im zehntägigen Monitoringprogamm bestimmt werden konnten, verglichen. Als Grundlage für die Berechnungen dienten die Ergebnisse des zehntägigen Monitoringprogramms. Wie bereits vielfach festgestellt werden konnte, sind Kläranlagen nicht dafür konzipiert worden, derartige Verunreinigungen aus dem Abwasser zu entfernen. Lediglich fünf von 45 Analyten werden mit einer Eliminierungsrate größer 50 % aus dem Abwasser entfernt und nur für Levetiracetam (Antiepileptikum) konnte mit 98,1 % eine nahezu vollständige Elimination aus dem Abwasser festgestellt werden. Für die anderen 40 Substanzen zeigen die Untersuchungen, dass ein wesentlicher Anteil der Fracht die Kläranlage passiert und in die Umwelt gelangt. Dabei verdeutlichen die Beispiele des O-Desmethylvenlafaxins (ODV, Hauptmetabolit des Venlafaxin) und 10,11-Dihydro-10-Hydroxycarbamazepins (MHD, Hauptmetabolit des Oxcarbazepin), wie wichtig es ist, den Metabolismus der Arzneimittel zu berücksichtigen. Beide Metaboliten konnten in allen Messungen mit höheren Konzentrationen als ihre Muttersubstanzen detektiert werden. Dabei ist außerdem festzuhalten, dass sich trotz struktureller Ähnlichkeit Muttersubstanz und Metabolit im Abwasserbehandlungsprozess sehr unterschiedlich verhalten können. Während MHD und Venlafaxin im Vergleich von Zu- und Ablauf eine geringfügige Verringerung der Fracht zeigen, so sind die Werte für Oxcarbazepin und ODV im Ablauf signifikant höher als im Zulauf. Eine Freisetzung der Analyten kann z. B. durch die Rücktransformation der Substanz aus einer glucuronidierten Form resultieren. Eine Ausscheidung als Glucuronid ist sowohl für Oxcarbazepin als auch für ODV bewiesen und die Möglichkeit der Rücktransformation ist aus früheren Studien bekannt. Kläranlagen sind nicht dafür geeignet, Arzneimittel- und Metabolitenrückstände vollständig aus dem Abwasser zu entfernen. Vielmehr gelangt ein Großteil der Rückstände in die aquatische Umwelt. Auch wenn die gefundenen Konzentrationen weit unter den therapeutischen Konzentrationen liegen, wie sie zur Behandlung von Menschen notwendig sind, so wird doch klar, dass im Sinne des vorsorgenden Umweltschutzes der Eintrag von Arzneimitteln in die Umwelt zu verhindern, wenigstens aber zu minimieren ist. Hierfür stehen verschiedene Möglichkeiten, wie z. B. die Erweiterung der Kläranlagen um eine vierte Reinigungsstufe oder die Substitution von Arzneimitteln durch besser abbaubare Verbindungen, zur Verfügung. Gegenwärtig wird noch diskutiert, welche Wege zu beschreiten sind. Vermutlich wird sich die Problematik aber nur durch einen gesamtheitlichen Ansatz mit der Kombination verschiedenster Verbesserungsmöglichkeiten lösen lassen.

Im Rahmen dieser Arbeit werden die Nanopartikel mittels verschiedener Beschichtungsverfahren auf eine Zwischenoberfläche (Substrat) appliziert. Diese wird anschließend in die Kavität einer Spritzgießmaschine eingelegt, wobei es während des Spritzgießprozesses zur Übertragung der Nanopartikel auf das PC-Formteil kommt. Als Modellsystem werden dafür Goldnanopartikel (AuNP) verwendet, da diese charakteristische optische, chemische und physikalische Eigenschaften aufweisen. Im weiteren Verlauf wurde die Übertragung von Kohlenstoffnanoröhren (CNT) und Siliziumdioxidnanopartikeln (SiO2-NP) untersucht. Die Oberflächen der SiO2-NP wurden außerdem mithilfe funktioneller Alkoxysilane modifiziert, um den Einfluss der Nanopartikeloberfläche auf die Übertragung zu untersuchen.

Die Erdnussallergie ist für 25-28 % der Lebensmittelallergien verantwortlich (Owusu-Apenten, 2002) und es wird angenommen, dass 0,6-1,0 % der Bevölkerung von Industrieländern allergisch gegenüber Erdnüssen reagiert (Al-Muhsen et al., 2003). In Deutschland tritt die Erdnussallergie bei 0,6 %, in Schweden bei 2,4 % und in den USA bei 1,1 % der Bevölkerung auf (EFSA, 2013; Östblom et al., 2008; Zuberbier et al., 2004; Sicherer et al., 1999). Dabei ist vor allem bei Kindern eine Zunahme zu beobachten (Sicherer et al., 2010; Grundy et al., 2002). Bereits geringe Mengen von 2 mg Erdnussprotein können zu objektiven allergischen Reaktionen führen (Hourihane et al., 1997b). Dies stellt im Gegensatz zu anderen Nahrungsmittelallergenen wie beispielsweise Milch (165 mg Protein), Sojabohnen (1000 mg Protein) oder Haselnüssen (168 mg Protein) eine sehr geringe Menge an benötigtem Allergen dar (Ortolani et al., 2000; Norgaard & Bindslev-Jensen, 1992; Bock et al., 1978). Weiterhin kommt es im Falle der Erdnussallergie im Vergleich zu anderen Nahrungsmittelallergien besonders häufig zu anaphylaktischen Schocks (Bock et al., 2007; Bock et al., 2001). Auffallend ist, dass Erdnüsse in westlichen Ländern, wie beispielsweise den USA ein Hauptnahrungsmittelallergen darstellen, wohingegen dies in asiatischen Ländern nicht der Fall ist (Beyer et al., 2001; Hill et al., 1997). Da die Verzehrsmengen an Erdnüssen und Erdnussprodukten in beiden Ländern mit jeweils 3 kg pro Einwohner und Jahr vergleichbar sind und die Ursache auch nicht auf einen eventuell unterschiedlichen Genpool zurückgeführt werden konnte (Beyer et al., 2001), wird angenommen, dass die jeweiligen Zubereitungsformen einen Einfluss haben könnten (Cong et al., 2008; Beyer et al., 2001). Der Verzehr erfolgt in den USA vor allem in gerösteter und in asiatischen Ländern überwiegend in gekochter oder frittierter Form (Cong et al., 2008; Beyer et al., 2001). Studien, die sich mit dem Einfluss der Zubereitungsart auf das allergene Potential beschäftigten, betrachteten das Immunglobulin E- (IgE-) Bindungsvermögen, wobei die Ergebnisse allerdings widersprüchlich sind (Blanc et al., 2011; Vissers et al., 2011; Mondoulet et al., 2003; Maleki et al., 2000a; Koppelman et al., 1999). Als Folge der Röstung von Erdnüssen wurden Lysinabnahmen von bis zu 42 % festgestellt, wovon allerdings nur 10 % durch bekannte Maillard-Reaktionsprodukte erklärbar waren (Wellner et al., 2012b). Weiterhin bestand kein Zusammenhang zwischen einer gezielten Glykierung und dem allergenen Potential (Wellner et al., 2012a). Als mögliche Ursache für den hohen Anteil an nicht erklärbarer Lysinderivatisierung wurden Reaktionen mit Carbonyl-verbindungen aus der Lipidperoxidation angenommen („Lipierung“). Erkenntnisse über Lipierungsreaktionen stammten bisher vor allem aus physiologischen Modelluntersuchungen. Über entsprechende Reaktionen in Lebensmitteln war zu Beginn der Untersuchungen nur sehr wenig bekannt. Weiterhin waren bisher keine Daten bezüglich eines Zusammenhangs entsprechender Reaktionen und dem allergenen Potential von Erdnüssen verfügbar. Deshalb wurde zunächst die Bildung ausgewählter und potentiell reaktiver Sekundärprodukte, die als Folge der Erdnussröstung entstehen können, verfolgt. Hierzu wurden Erdnuss-röstexperimente bei 170 °C für 20 und 40 min durchgeführt sowie natives Erdnussöl unter den gleichen Bedingungen erhitzt. Des Weiteren wurden für Acrolein, Malondialdehyd (MDA) und 4 Hydroxynon-2-enal (4 HNE) Quantifizierungsmethoden mittels GC MS (EI) für die Probenmatrices Erdnussöl und Erdnüsse etabliert. Dabei zeigte sich, dass die Acrolein-, MDA- und 4 HNE-Gehalte als Folge der Erhitzung des Erdnussöls zunahmen. In den Erdnussproben kam es hingegen nur zu einer Zunahme des Gehalts an Acrolein, wohingegen die Gehalte an MDA und 4 HNE abnahmen. Eine Weiterreaktion mit Aminosäureseitenketten innerhalb des Erdnussproteinverbands war somit als Folge der Erdnussröstung naheliegend. In Modelluntersuchungen wurden nachfolgend die Reaktivitäten der Sekundärprodukte Hexanal, 2 Heptenal, Acrolein, MDA und 4 HNE gegenüber Aminosäureseitenketten nativer Erdnussproteine sowie die proteinquervernetzenden Eigenschaften untersucht. Dabei führten alle Sekundärprodukte zu einer Aminosäureabnahme, wobei Lysin diejenige Aminosäure darstellte, die bevorzugt modifiziert wurde. Die Reaktivitätsreihenfolge der Sekundärprodukte lautete unter Berücksichtigung der Abnahmen aller Aminosäuren und der Eigenschaften zur Proteinquervernetzung wie folgt: Acrolein > 2 Heptenal = 4 HNE > MDA > Hexanal. Zur Identifizierung potentieller Lipierungsprodukte, die durch die Reaktion mit der ɛ Aminogruppe des Lysins hervorgehen, wurde Nα-Acetyl-L-lysin mit den ausgewählten Sekundärprodukten Hexanal, 2 Heptenal, Acrolein, MDA und 4 HNE umgesetzt. Mittels LC ESI MS/MS wurden anhand von CID-Experimenten 14 Lipierungsprodukte identifiziert, davon 6 Verbindungen erstmalig. Weiterhin wurden 7 ausgewählte Verbindungen (Nɛ Hexyllysin, LHP 1, LHP 2, (Z) BPP, (E) BPP, MP-Lysin, 2-PPL) als Referenzsubstanzen dargestellt und chemisch charakterisiert, wovon LHP 2 sowie (Z)- und (E) BPP erstmalig dargestellt werden konnten. Zusätzlich wurden die stabilisotopenmarkierten Verbindungen Nɛ Hexyllysin-d12 und LHP 1 d29 erstmalig dargestellt. Die Lipierungsprodukte Nɛ-Hexyllysin, LHP 1, LHP 2, (Z) BPP, (E) BPP, MP-Lysin und 2 PPL konnten nach Etablierung von Quantifizierungsmethoden mittels LC-ESI-MS/MS durch Vergleich mit entsprechenden Referenzsubstanzen erstmalig massenspektrometrisch in modifizierten Erdnussproteinextrakten quantifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass bei geringen und somit lebensmittelrelevanten Gehalten an Sekundärprodukten die Lysinderivati-sierung vor allem auf die Bildung der Lipierungsprodukte (Z)- und (E)-BPP, MP-Lysin und 2 PPL zurückführbar war. In den Erdnussproben konnten ebenfalls mittels LC-ESI-MS/MS erstmalig die Lipierungsprodukte Nɛ Hexyllysin, LHP 1, MP-Lysin und 2 PPL quantifiziert werden. Dabei stellte sich MP Lysin als mögliche Markerverbindung zur Beurteilung des Oxidationsstatus eines Lebensmittels heraus. Im Vergleich zu den Maillard-Reaktionsprodukten Nɛ Fruktosyllysin, Pyrralin und Nɛ Carboxymethyllysin waren die Gehalte der quantifizierten Lipierungsprodukte deutlich geringer. Der erklärbare Lysinverlust unter Berücksichtigung der Lipierungs- und Maillard-Reaktionsprodukte wurde für die 20 und 40 min gerösteten Erdnüsse jeweils zu 17 % und 11 % bestimmt. In Modelluntersuchungen wurde gezeigt, dass es zur Bildung heterogener Lipierungsprodukte, die neben dem ursprünglichen Nukleophil aus mehreren unterschied-lichen Carbonylverbindungen aufgebaut sind, kommen kann. Weiterhin wurde gezeigt, dass Lipierungsreaktionen des oxidativ gespaltenen Fettsäurerests möglich sind. Somit ist davon auszugehen, dass als Folge der Erdnussröstung eine Vielzahl an Lipierungsprodukten entstehen kann, deren Einzelbeiträge zum Gesamtlysinverlust vermutlich relativ gering sind, in der Summe allerdings einen erheblicheren Beitrag leisten könnten. Mittels ELISA und Western Blots wurde gezeigt, dass eine gezielte Lipierung der Erdnuss-proteine mit 4 HNE das Antikörperbindungsvermögen nicht beeinflusste. Allerdings wurde mittels SDS-PAGE in Abhängigkeit des Modifizierungsgrades die Ausbildung kovalent quervernetzter Proteinaggregate beobachtet, welche im Vergleich zu den nicht modifizierten Proteinen resistenter gegenüber einem simulierten gastrointestinalen Verdau waren. Weiterhin ergab sich anhand eines simulierten gastrointestinalen Verdaus die Verdaubarkeit der unterschiedlich zubereiteten Erdnüsse wie folgt: native Erdnüsse > gekochte Erdnüsse > geröstete Erdnüsse. Lipierungs-induzierte Proteinquervernetzungen könnten somit zu einer langsameren Verdaubarkeit gerösteter Erdnüsse im Vergleich zu gekochten Erdnüssen führen. Auf Grund einer hieraus resultierenden längeren Verweilzeit von Peptiden mit intakten Epitopen im Gastrointestinaltrakt könnte die Wahrscheinlichkeit zur Sensibilisierung ansteigen und somit eine mögliche Ursache für das unterschiedlich häufige Auftreten der Erdnussallergie in China und den USA darstellen. Die Ergebnisse zeigen, dass Lipierungsreaktionen vor allem bei der thermischen Behandlung von Lebensmitteln ablaufen und im Falle der Erdnüsse einen Einfluss auf das allergene Potential haben könnten. Vor dem Hintergrund einer in China im Vergleich zu den USA geringeren Prävalenz der Erdnussallergie wurden Hinweise erhalten, dass die unterschiedlichen Zubereitungsarten (China: Kochen, USA: Rösten) vor allem die Verdaubarkeit der Proteine beeinflussen und hierüber einen direkten Einfluss auf die Sensibilisierung haben könnten.

Supracrystals are highly symmetrical ordered superstructures built up from nanoparticles via self-assembly. While the NP assembly has been intensively investigated, the formation mechanism is still not understood. To shed some light onto the formation mechanism, we are using one of the most common supracrystal morphologies, the trigonal structures, as a model system to investigate the formation process in solution. To explain the formation of the trigonal structures and determining the size of the supracrystal seeds formed in solution, we introduce the concept of substrate-affected growth. Furthermore, we show the influence of the NP concentration on the seed size and extend our investigations from Ag towards Au. 1.

Die Verfügbarkeit von Metallen in der Geo- und Biosphäre wird durch deren chemische Form, die Speziation, bestimmt. Zur Analyse der Speziation gibt es eine Vielzahl von Techniken. Für spektroskopische Methoden sind untersuchbare Konzentrationsbereiche unter anderem durch entsprechende Detektionsgrenzen eingeschränkt. Vor allem für niedrige Konzentrationen (< 10 µM), wie sie für viele natürliche Systeme von Bedeutung sind, ist die Lumineszenzspektroskopie ein geeignetes Werkzeug. Die Zerlegung spektroskopischer Daten von komplexen Systemen stellt eine zusätzliche Herausforderung dar. Zur Extraktion spektraler Informationen individueller chemischer Spezies werden moderne mathematische Verfahren verwendet. Die so erhaltene spektroskopische Charakterisierung kann zur strukturellen und thermodynamischen Interpretation genutzt werden. In dieser Arbeit wurde die parallele Faktoranalyse (PARAFAC) zur Auswertung spektroskopischer Datensätze genutzt. Diese Technik wurde hier erstmals auf Uranyl(VI)-Systeme angewendet, wodurch eine umfassende lumineszenzspektroskopische Charakterisierung der Uranyl(VI)-Hydrolyse generiert wurde. Zusätzlich wurde der bestehende PARAFAC-Algorithmus (N-way Toolbox) erweitert. Damit wird die Zerlegung auf chemisch interpretierbare Ergebnisse beschränkt und eine direkte Extraktion thermodynamischer Daten ermöglicht. Für die mononuklearen Hydrolysespezies konnten korrigierte Komplexstabilitätskonstanten vorgeschlagen werden, wodurch entsprechende Speziationsrechnungen belastbarer werden. Die extrahierten spektralen Eigenschaften einzelner Spezies wurden anschließend sorgfältig analysiert. Dazu wurden quantenmechanische sowie semiempirische Ansätze genutzt. Neben einerValidierung der angenommenen Speziesbezeichnung wurde dadurch erstmals eine fundierte lumineszenzspektroskopische Signal-Struktur-Beziehung für die Uranyl(VI)-Hydrolyse generiert. Die entwickelten Algorithmen wurden im Rahmen der Arbeit auf komplexere Systeme des Uranyl(VI) und Europium(III) übertragen und deren Gültigkeit nachgewiesen. So konnten neue Erkenntnisse zur Lumineszenzlöschung des Uranyl(VI)-Ions und der Europium(III)-Hydrolyse gewonnen werden. Zudem wurde eine Strategie zur einfachen und akkuraten Bestimmung der Anzahl von Bindungsstellen am Beispiel des Proteins Calmodulin vorgestellt. Der aufgezeigte breite Anwendungsbereich wird zusätzlich durch die erfolgreiche Übertragung der SpecConst-Erweiterung auf andere spektroskopische Techniken (am Beispiel der UV-vis Spektroskopie) erweitert. Die vorgestellten Werkzeuge verbessern die Auswertung spektroskopischer Daten und erweitern das damit verbundene Verständnis komplexer umweltrelevanter Systeme.:Danksagung I Abkürzungen IV 1 Motivation 1 2 Einleitung und Hintergrund 4 2.1 Speziation 4 2.1.1 Hydrolyse 6 2.2 Uran 7 2.2.1 Uranyl(VI) 13 2.3 Optische Spektroskopie 14 2.3.1 Absorptionsspektroskopie 15 2.3.2 Lumineszenz 16 2.3.3 Uranyl(VI)-Lumineszenz 18 3 Material und Methoden 24 3.1 Chemikalien 24 3.2 Komplexbezeichnung 25 3.3 Probenvorbereitung 26 3.4 Absorptionsspektroskopie 27 3.5 Lumineszenzspektroskopie 27 3.5.1 Continuous Wave Spektroskopie 27 3.5.2 Zeitaufgelöste laserinduzierte Fluoreszenzspektroskopie 30 3.6 Datenauswertung - PARAFAC 34 3.7 Extrapolation auf Standardbedingungen 38 4 Ergebnisse und Diskussion 40 4.1 Methodenentwicklung 40 4.1.1 Exponentielle Einschränkung für PARAFAC - ’ExpConst’ 40 4.1.2 Speziationseinschränkung für PARAFAC - ’SpecConst’ 42 4.1.3 Spektrenzerlegung 45 4.2 Validierung der Methoden am Beispiel der Uranyl(VI)-Hydrolyse 51 4.2.1 Hydrolyse von 10−5 M Uranyl(VI) 51 4.2.2 Hydrolyse von 10−8 M Uranyl(VI) 62 4.2.3 Absorptionsspektroskopie der Uranyl(VI)-Hydrolyse 72 4.3 Übertragung der Methoden auf komplexere Uranyl(VI)-Systeme 75 4.3.1 Das Uranyl(VI)-Carbonat-System 75 4.3.2 Das Uranyl(VI)-Halogenid-System 79 4.4 Übertragung der Methoden auf Europium(III)-Systeme 86 4.4.1 Die Europium(III)-Hydrolyse 86 4.4.2 Interaktion von Europium(III) mit Calmodulin 94 5 Zusammenfassung 103 Literaturverzeichnis 106 Abbildungsverzeichnis 131 Tabellenverzeichnis 134 Publikationen im Rahmen dieser Arbeit i Konferenzbeiträge iii Eidesstattliche Erklärung iv Versicherung v

Das maligne Melanom zählt zu den aggressivsten und behandlungsresistentesten aller Krebsarten. In den letzten 20 Jahren hat sich die Rate der Melanom-Erkrankungen innerhalb der weißen Bevölkerung verdreifacht. Mittlerweile liegen eine Reihe von Untersuchungen zu den molekularbiologischen Mechanismen der Entwicklung und Progression des malignen Melanoms vor. Aktuelle Forschungsvorhaben beschäftigen sich vor allem mit der Identifizierung Melanom-spezifischer Biomarker, die diagnostische und prognostische Informationen liefern sowie die Entwicklung einer zielgerichteten, kombinierten und individualisierten Therapie des metastasierenden Melanoms ermöglichen. In diesem Kontext soll die vorliegende Arbeit einen weiteren Beitrag zum Verständnis der Metastasierungskaskade und der daran beteiligten Proteine leisten. Aufgrund der Überexpression in einer Reihe von Tumoren und seiner geringen Molmasse von lediglich 11,5 kDa bietet sich das S100A4-Protein als Marker mit hoher prognostischer Signifikanz für verschiedene Tumorentitäten an. Jedoch ist die Beteiligung von S100A4 bei der Ausbildung des invasiven Tumorphänotyps noch nicht vollständig aufgeklärt. S100A4 besitzt zahlreiche intra- und extrazelluläre Bindungspartner, wobei die Metastasierung scheinbar ausschließlich durch das extrazelluläre Protein beeinflusst wird. S100A4 wechselwirkt extrazellulär beispielsweise mit dem Rezeptor für fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (RAGE). Ziel dieser Arbeit war es, speziell die Bedeutung von S100A4 und seiner Interaktion mit RAGE für das prometastatische Verhalten von Melanomzellen in vitro und in vivo näher zu charakterisieren. Darüber hinaus sollte die Beteiligung von S100A4 bei der Gehirn-Metastasierung untersucht werden, wobei insbesondere die Regulierung der Endothelzell-Permeabilität und der transendothelialen Migration der Melanomzellen im Vordergrund stand. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass S100A4 und die Interaktion mit RAGE die prometastatischen Eigenschaften der A375-Melanomzellen förderte. Zudem verringerte extrazelluläres S100A4 die Zell-Integrität von Gehirn-Endothelzellen und erleichterte somit die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke. Diese Erkenntnis lässt sich möglicherweise auf andere Blut-Gewebe-Schranken übertragen. Die In-vivo-Orientierungsstudie zeigte, dass S100A4- und RAGE-überexprimierende Zellen zu einer verstärkten disseminierten Metastasierung führten, wobei sich zwei unterschiedliche Verteilungsmuster ergaben. Darüber hinaus führten beide Zelllinien vereinzelt zur Bildung von Gehirnmetastasen, wodurch sich die intrakardiale Injektion durchaus als Modell für weitere Therapiestudien mit dem Augenmerk der S100A4-RAGE-stimulierten Metastasierung eignet. Die genauere Kenntnis regulativer Mechanismen bei der Synthese und Sekretion von S100A4 sowie die pathophysiologische Differenzierung der S100A4-Interaktion mit RAGE eröffnen neue Wege, die S100A4-vermittelten Effekte therapeutisch zu beeinflussen. Daraus lassen sich möglicherweise neue zielgerichtete Radionuklid-basierte Therapieansätze für das metastasierende Melanom ableiten.

Die Synthese von oberflächengepfropften Polypeptoidbürsten durch die Oberflächeninitiierte Ringoffnungspolmerisation von N-substituierten N-carboxyanhydriden wird beschrieben. Die entstehenden Schichten werden durch Zelladhäsionsexperimente und Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie auf ihre Antibiofouling-Eigenschaften untersucht. UV-Lithographie und Mikrokontaktdrucken wird zur Herstellung von strukturierten Oberflächen verwendet. Eine Funktionalisierung der Strukturen wird mit Fluoreszenzmikroskopie und Fluoreszenzmapping nachgewiesen. Ein zweiter Schwerpunkt befasst sich mit der Synthese von Kompositschichten. Oberflächengepropfte polykationische Polymerbürsten dienen als Einlagerungsmedium für negativ geladene Nanopartikel. Durch calcinieren werden poröse Schichten erhalten. Die Anwendung des Verfahrens auf ein Partikelsystem generiert poröse Core-Shell-Partikel.

In Topologischen Isolatoren (TI) werden metallische Zustände an der Oberfläche beobachtet, während die entsprechenden Volumenzustände eine Bandlücke aufweisen. Der Volumenbeitrag zur Leitfähigkeit von TI-Materialien macht eine Synthese von Nanokristallen bzw. eine Dotierung nötig. Der Fokus der Untersuchungen dieser Arbeit liegt dabei auf der Erzeugung von Nanokristallen der TI-Materialien Bi2Te3- und Bi2Te2Se sowie dotierter Bi2Se3-Nanokristallen. Die Synthese der Nanokristalle erfolgte durch den Gasphasentransport im geschlossenen System über den Mechanismus einer Zersetzungssublimation bzw. unter dem Einsatz eines Transportmittels. Für eine erfolgreiche Erzeugung der Nanokristalle sind im Vorfeld thermodynamische Modellierungen des Gasphasentransports sowie Versuche zum chemischen Transport für die quasibinären Systeme Bi2Se3-Bi2Te3, Bi2Se3-Sb2Se3 und Bi2Se3-FeSe sowie für das ternäre System Mn-Bi-Se durchgeführt worden. Durch Versuche zum chemischen Transport konnten die Aussagen der Modellierung bestätigt und im Weiteren der Dotandengehalt in den abgeschiedenen Kristallen sowie der Einlagerungsmechanismus durch Ergebnisse aus XRD- und ICP-OES-Untersuchungen beschrieben werden. Die Synthese bzw. Dotierung der Nanokristalle wurde hauptsächlich durch die Transportrate und den Dampfdruck des Dotanden bestimmt. In den Systemen Bi2Se3-Bi2Te3 und Bi2Se3-Sb2Se3 ist ein Gasphasentransport über eine Zersetzungssublimation durchführbar und resultierte in einer erfolgreichen Darstellung von Bi2Te3- und Bi2Te2Se-Nanokristallen sowie von dotierten (SbxBi1-x)2Se3-Nanokristallen. Entgegen dessen erfolgte der Gasphasentransport in den Systemen Bi2Se3-FeSe und Mn-Bi-Se unter Verwendung eines Transportmittels. Hierbei verringerten die gesteigerten Transportraten das Wachtum von Nanokristallen. Im Weiteren gelang es dotierte (Fe,Mn)xBi2-xSe3-Volumenkristalle sowie MnBi2Se4-Einkristalle darzustellen und mittels XRD, ICP-OES, magnetischer Messungen sowie elektrischem Transport zu charakterisieren.

Membrane-based filtration and separation processes are widely used in various fields, such as for clean drinking water, food, dairy industry, medical, biotechnology, and environmental applications. Providing clean and safe drinking water has been regarded as one of the global biggest challenges because of increasing world population, impacts of climate changes, increased wastewater production, and increased contamination of surface and groundwater. The most important technologies contributing substantially in this field are based on pressure-driven membrane technologies such as microfiltration, ultrafiltration, nanofiltration, and reverse osmosis. Recently, in situ synthesis of nanoparticles based on molecular level design and tailoring in the membrane matrix have been reported to prepare next generation nano-enhanced membranes. In this work similar technique was utilized to construct PSF-Silica nanocomposite membranes in which hydrolysis and condensation of silica precursor (TEOS, APTES, and TPAPS) and phase inversion of polymer film was achieved simultaneously in one step under acidic condition. This unique process has led to the formation of extremely small silica nanoparticles with high dispersion in every region of the membrane. Such type of distribution of silica nanoparticles is very difficult to achieve using conventional silica nanoparticle blending with polymer solution. The prepared membranes were extensively characterized for their morphology, surface properties, nanoparticle distribution, fouling and permeation properties. Finally, the membranes were tested with rejection experiments with protein and dye solutions to assess their usefulness for water filtration and separation applications. The silica nanoparticles were mostly generated during the phase inversion under acidic condition by hydrolysis and polycondensation reaction of silica precursors mixed with PSF solution. The properties and structure of membranes were characterized by different analytic and physicochemical techniques. The prepared membranes exhibit an asymmetric nature with a dense skin layer, followed by finger-like porous structure at the bottom. The microscopic and elemental analysis confirmed the presence and homogeneous distribution of nanoscopic small silica particles throughout the membrane matrix. Hydrophilic SiO2, SiO2-NH2, SO2-NH-SO3H nanoparticles were respectively formed in situ within PSF membrane matrix during the phase inversion under acidic condition by hydrolysis and polycondensation reaction of corresponding silica precursors mixed with PSF solution. Because the nanosize and good distribution of the pores, the presence and well distribution of silica nanoparticles, the presence and exposure of the hydrophilic charged functional groups form a hydrate layer on the membranes and provide hydration repulsion and electrostatic repulsion against solutes from feed under aqueous medium, the PSF-TEOS, PSF-APTES, PSF-TPAPS membranes respectively with SiO2, SiO2-NH2, and SO2-NH-SO3H nanoparticles exhibited high hydrophilicity, stability, water permeation, rejection, and antifouling performance as compared to the neat PSF membrane for water purification application. The overall membrane properties were highly dependent on the concentration of the silica nanoparticles and can be tuned by adjusting the concentration of initial silica precursors during membrane formation. The low protein fouling, high water permeation, protein rejection, and flux recovery results make those membranes attractive for separation and filtration applications. Thus, the prepared membranes can be used in different applications ranging from separation of biomolecules, desalination/purification of water, and for other charge and size-based separation processes.

Polymer electrolyte fuel cells (PEFCs) have emerged as a promising renewable emission-free technology to solve the worldwide increasing demand for clean and efficient energy conversion. Despite large efforts in academia and automotive industry, the commercialization of PEFC vehicles still remains a great challenge. Critical issues are high material costs, insufficient catalytic activity as well as longterm durability. Especially due to the sluggish kinetics of the oxygen reduction reaction (ORR), high Pt loadings on the cathode are still necessary which leads to elevated costs. Alloys of Pt with other less precious metals (Co, Ni, Fe, Cu, etc.) show improved ORR activities compared to pure Pt catalysts. However, state-of-the-art carbon-supported catalysts suffer from severe Pt and carbon corrosion during the standard operation of PEFCs, affecting their reliability and long-term efficiency. Multimetallic aerogels constitute excellent candidates to overcome these issues. Due to their large open pores and high inner surface areas combined with electrical conductivity, they are ideal for applications in electrocatalysis. In addition, they can be employed without any catalyst support. Therefore, the fabrication of bimetallic Pt-M (M=Ni, Cu, Co, Fe) aerogels for applications in fuel cell catalysis was the focus of this thesis. Based on a previously published synthesis for Pt–Pd aerogels, a facile one-step procedure at ambient conditions in aqueous solution was developed. Bimetallic aerogels with nanochain diameters of as small as 4 nm and Brunauer-Emmett-Teller (BET) surface areas of up to 60 m2/g could be obtained. Extensive structure analysis of Pt–Ni and Pt–Cu aerogels by powder X-ray diffraction (XRD), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS), X-ray absorption spectroscopy (XAS), scanning transmission electron microscopy coupled with energy-dispersive X-ray spectroscopy (STEM-EDX) and electrochemical techniques showed that both metals were predominantly present in their metallic state and formed homogeneous alloys. However, metal (hydr)oxide byproducts were observed in aerogels with higher contents of non-precious metal (>25 %). Moreover, electronic and geometric structures were similar to those of carbon-supported Pt alloy catalysts. As a result, ORR activites were comparable, too. A threefold improvement in surface-specific activity over Pt/C catalysts was achieved. The mass-specific activites met or exceeded the U.S. Department of Energy (DOE) target for automotive PEFC applications. Furthermore, a direct correlation between non-precious metal content in the alloy and ORR activity was discovered. Aerogels with nonprecious metal contents >25% turned out to be susceptible to dealloying in acid leaching experiments, but there was no indication for the formation of extended surface structures like Pt-skeletons. A Pt3Ni aerogel was successfully employed as the cathode catalyst layer in a differential fuel cell (1 cm2), which is a crucial step towards technical application. This was the first time an unsupported metallic aerogel was implemented in a PEFC. Accelerated stress tests that are usually applied to investigate the support stability of fuel cell catalysts revealed the excellent stability of Pt3Ni alloyed aerogels. In summary, the Pt alloy aerogels prepared in the context of this work have proven to be highly active oxygen reduction catalysts with remarkable stability.