Made available in DSpace on 2018-08-01T22:56:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_9516_Afonso Cassa Reis.pdf: 1514602 bytes, checksum: fabde0ee63bde64d118276ad1d2f48a8 (MD5) Previous issue date: 2015-07-14 / O pimobendan é um agente inodilatador, que inibe a enzima fosforilase III e sensibiliza o miocárdio ao cálcio, levando ao aumento da força de contração cardíaca e vasodilatação periférica. É indicado para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva em cães, porém existem controvérsias quanto a um possível efeito pró- arrítmico em sua utilização. Objetivou-se determinar se o pimobendan ocasiona alterações eletrocardiográficas e histopatológicas cardíacas em ratos, o que poderia limitar sua utilização em cães. Foram utilizados 30 ratos Wistars, divididos em três grupos com 10 animais: Grupo 1= controle, administração de água; Grupo 2= pimobendan (1,25 mg/rato); Grupo 3= pimobendan (2,5 mg/rato). Os ratos foram avaliados por exame eletrocardiográfico em quatro momentos, sendo imediatamente antes da administração do pimobendan (M0), sete (M1), 14 (M2) e 28 dias (M3) após o início da administração. Foi realizado o teste de Friedman para as variáveis eletrocardiográficas, sendo avaliadas entre os diferentes grupos e momentos, com nível de significância de 5%. Apenas um rato do grupo 1 apresentou complexos ventriculares prematuros isolados no M4; os demais apresentaram ritmo sinusal. Foi observado aumento na amplitude da onda T no M2 nos ratos do grupo 2, com relação ao M1 (p<0,05) e M3 (p<0,05); e no grupo 3, com relação a M0 (p<0,01) e M1 (p<0,01). No grupo 3 houve um aumento na amplitude da onda P no M2 com relação ao M0 (p<0,01) e M3 (p<0,05) e a frequência cardíaca (FC) apresentou um aumento no M2 comparado ao M0 (p<0,01) e M3 (p<0,05). Entre os grupos observou-se uma FC significativamente menor nos ratos do grupo 1 com relação aos grupos 2 (p<0,05) e 3 (p<0,05) durante o M2; e com relação ao grupo 3 (p<0,01) durante o M4. O exame histopatológico revelou- se normal em todos os ratos. Conclui-se que não há evidências de efeito pró-arrítmico nem alterações histopatológicas significativas associadas à administração do pimobendan neste protocolo experimental.

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Therefore, this study proposed to verify the action of the drug prototype LASSBio 294, at a dose of 2mg/Kg on cardiovascular parameters of rabbits with DCM experimentally induced by doxorubicin, using as positive control the pimobendan at a dose of 0.3mg/kg. The DCM was induced by intravenous administration of 1 mg/kg of doxorubicin, at a concentration of 2mg/ml, twice a week, for three weeks, and then weekly until it reached fractional shortening less or equal to 25%. As methods of evaluating the LASSBio 294 action on the cardiovascular system of rabbits and monitor the induction of DMC, the following tests were performed: electrocardiography, echodopplercardiography, measurement of blood pressure, chest radiograph, dosage of cardiac lesions, and kidney and liver function biomarkers and hematologic evaluation. At the end of the induction protocol the animals were randomly divided into two groups A (LASSBio 294) and B (pimobendan) and underwent treatment for 30 days, twice a day. At the end of the study it was concluded that the DCM model induced by doxorubicin is a good model to study the disease and its consequences, leading to systolic and diastolic dysfunction with dilatation of the left ventricle. However the time for induction of DCM is inaccurate and the occurrence of multisystemic toxicity, such as nephrotoxicity and myelosuppression, contributes to high mortality rate in this model (35%). It can be concluded that LASSBio 294 is effective in increasing systolic function, improving diastolic function, without altering rabbits blood pressure, has no pro-arrhythmogenic or toxic effect, and reduced the serum creatinine concentration of the animals, but it does not prevent the evolution of the congestive condition. / A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma enfermidade do músculo cardíaco que culmina em dilatação do ventrículo esquerdo, e/ou direito, e disfunção contrátil do miocárdio, sendo a fase clínica da doença caracterizada por sinais de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), com ou sem a presença de arritmias. O tratamento envolve a utilização de fármacos que visem diminuir os sinais de ICC e as arritmias, sendo os diuréticos, inotrópicos positivos, vasodilatadores e antiarrítmicos os mais utilizados. Recentemente foi desenvolvido um novo candidato a fármaco (LASSBio 294) capaz de promover os efeitos vasodilatador e inotrópico positivo combinados, tendo sido testado em estudo pré-clínico em cães saudáveis da raça Beagle, com resultados promissores. Propôs-se neste estudo verificar a ação do protótipo a fármaco LASSBio 294, na dose de 2mg/kg, sobre os parâmetros cardiovasculares de coelhos com CMD experimentalmente induzida por doxorrubicina, utilizando como controle positivo o tratamento com a pimobendana, na dose de 0,3mg/Kg. A CMD foi induzida por meio da administração endovenosa de 1mg/Kg de doxorrubicina, na concentração de 2mg/mL, duas vezes na semana, por três semanas e depois semanalmente até que alcançada fração de encurtamento igual ou inferior a 25%. Como métodos de avaliação da ação do LASSBio 294 sobre o sistema cardiovascular de coelhos e monitoramento da indução da CMD, foram realizados os seguintes exames: eletrocardiografia, ecodopplercardiografia, mensuração da pressão arterial, radiografia torácica, dosagem de biomarcadores de lesão cardíaca, de função renal e hepática e avaliação hematológica. Ao final do protocolo de indução os animais foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos, A (LASSBio 294) e B (pimobendana), e foram submetidos a tratamento durante trinta dias, duas vezes ao dia. Ao final do estudo foi possível concluir que o modelo de CMD induzida por doxorrubicina é um bom modelo para estudo da doença e suas consequências, induzindo disfunção sistólica e diastólica do miocárdico, com dilatação do ventrículo esquerdo. Porém, o tempo para indução da CMD é inexato e a ocorrência de toxicidade multissistêmica, como a mielossupressão e nefrotoxicidade, contribui para a elevada taxa de mortalidade dos animais (35%). Ainda, conclui-se que o LASSBio 294 é eficiente em incrementar a função sistólica, melhorar a função diastólica, sem alterar a pressão arterial dos coelhos, não apresentando efeito pró arritmogênico ou tóxico, e reduzindo a concentração sérica de creatinina dos animais, porém não impede a evolução do quadro congestivo.