Entre os diferentes tipos de substratos diazocarbonílicos encontrados na literatura, as diazocetonas α,β-insaturadas têm mostrado promissoras aplicações como intermediários multifuncionais. Este trabalho de tese foi dividido em três capítulos e visou expandir as aplicações das diazocetonas α,β-insaturadas em química e bioquímica. No primeiro capítulo, as diazocetonas foram apresentadas como plataformas para a síntese direta de amidas e ésteres β,γ-insaturados via Rearranjo de Wolff. Quando diazocetonas derivadas de amino-aldeídos foram utilizadas, isósteros peptídicos foram obtidos como demonstrado na síntese rápida e eficiente do nitróxido JP4-039. No mesmo capítulo, um estudo aprofundado comprovando a eficiência de diferentes lâmpadas comerciais (CFL e LED) para promover o Rearranjo de Wolff é apresentado, representando uma alternativa sustentável. O segundo capítulo é voltado a expansão da química das diazocetonas insaturadas para o estudo de reações de cicloadição [2+2] e [4+2]. Foi demonstrado o preparo dos ésteres precursores para reações de cicloadições via rearranjo de Wolff na presença de álcoois alílicos e as tentativas que culimaram na síntese de um cicloaduto de Diels-Alder. O capítulo 3 foi dedicado ao emprego das diazocetonas α,β-insaturadas para a modificação química específica de proteínas. As diazocetonas foram aplicadas com sucesso para este fim, assim como inspiraram o desenvolvimento de um novo método promissor de bioconjugacão seletiva para cisteínas. / Among the various types of diazocarbonyl substrates found in the literature, α,β-unsaturated diazoketones have shown a number of promising applications as multifunctional intermediates. This thesis is divided into three chapters, aimed at expanding the reactivity of such α,β-unsaturated diazoketones for synthetic chemistry and chemical biology applications. In the first chapter, diazoketones are presented as platforms for the direct synthesis of β,γ-unsaturated amides and esters via a Wolff rearrangement reaction. When diazoketones derived from amino-aldehyde are substrates, peptidic isosters are obtained, as demonstrated in the efficient synthesis of the nitroxide drug, JP4-039. In the same chapter, a study demonstrating the efficiency of several commercial light sources (CFL and LED) to promote the Wolff rearrangement was described, representing a sustainable alternative to UV lamps for this interesting reaction. The second chapter sought to expand the chemistry of unsaturated diazoketones for the study of [2 + 2] and [4 + 2] cycloaddition reactions. The preparation of the precursor esters for cycloaddition reaction was demonstrated by the Wolff rearrangement of precursors in the presence of allylic alcohols, and the attempt then culminated in the synthesis of a Diels-Alder cycloadduct. Chapter 3 was devoted to the use of α,β-unsaturated diazoketones for the site-specific chemical modification of proteins. These have been successfully demonstrated for this purpose, as well as inspiring the development of a promising new method for selective bioconjugation of cysteines.

Entre os diferentes tipos de substratos diazocarbonílicos encontrados na literatura, as diazocetonas α,β-insaturadas têm mostrado promissoras aplicações como intermediários multifuncionais. Este trabalho de tese foi dividido em três capítulos e visou expandir as aplicações das diazocetonas α,β-insaturadas em química e bioquímica. No primeiro capítulo, as diazocetonas foram apresentadas como plataformas para a síntese direta de amidas e ésteres β,γ-insaturados via Rearranjo de Wolff. Quando diazocetonas derivadas de amino-aldeídos foram utilizadas, isósteros peptídicos foram obtidos como demonstrado na síntese rápida e eficiente do nitróxido JP4-039. No mesmo capítulo, um estudo aprofundado comprovando a eficiência de diferentes lâmpadas comerciais (CFL e LED) para promover o Rearranjo de Wolff é apresentado, representando uma alternativa sustentável. O segundo capítulo é voltado a expansão da química das diazocetonas insaturadas para o estudo de reações de cicloadição [2+2] e [4+2]. Foi demonstrado o preparo dos ésteres precursores para reações de cicloadições via rearranjo de Wolff na presença de álcoois alílicos e as tentativas que culimaram na síntese de um cicloaduto de Diels-Alder. O capítulo 3 foi dedicado ao emprego das diazocetonas α,β-insaturadas para a modificação química específica de proteínas. As diazocetonas foram aplicadas com sucesso para este fim, assim como inspiraram o desenvolvimento de um novo método promissor de bioconjugacão seletiva para cisteínas. / Among the various types of diazocarbonyl substrates found in the literature, α,β-unsaturated diazoketones have shown a number of promising applications as multifunctional intermediates. This thesis is divided into three chapters, aimed at expanding the reactivity of such α,β-unsaturated diazoketones for synthetic chemistry and chemical biology applications. In the first chapter, diazoketones are presented as platforms for the direct synthesis of β,γ-unsaturated amides and esters via a Wolff rearrangement reaction. When diazoketones derived from amino-aldehyde are substrates, peptidic isosters are obtained, as demonstrated in the efficient synthesis of the nitroxide drug, JP4-039. In the same chapter, a study demonstrating the efficiency of several commercial light sources (CFL and LED) to promote the Wolff rearrangement was described, representing a sustainable alternative to UV lamps for this interesting reaction. The second chapter sought to expand the chemistry of unsaturated diazoketones for the study of [2 + 2] and [4 + 2] cycloaddition reactions. The preparation of the precursor esters for cycloaddition reaction was demonstrated by the Wolff rearrangement of precursors in the presence of allylic alcohols, and the attempt then culminated in the synthesis of a Diels-Alder cycloadduct. Chapter 3 was devoted to the use of α,β-unsaturated diazoketones for the site-specific chemical modification of proteins. These have been successfully demonstrated for this purpose, as well as inspiring the development of a promising new method for selective bioconjugation of cysteines.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2840_1.pdf: 9261244 bytes, checksum: 2554379d13a4dc2c6c42c907655f3bb4 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Neste trabalho são descritas metodologias para a preparação de compostos orgânicos de interesse biológico. Inicialmente, realizou-se um estudo da reação de hidroteluração de derivados dos alcoóis propargílico e homopropargílico em diferentes condições. Nesta etapa, avaliou-se a influência de diferentes grupos protetores como THP, R3SiCl, R-Cl e da temperatura na regiosseletividade da reação de hidroteluração. Melhores seletividades foram observadas quando o grupamento TIPS foi utilizado como grupo protetor. Em alguns casos observouse uma proporção entre o isômero Z e seu regioisômero de 88:12 e em outros casos, observou-se formação exclusiva do isômero Z. O estudo foi então aplicado na síntese de um fragmento do (+/-)-Seselidiol, um produto natural com elevada atividade antitumoral. Em outra etapa do trabalho, foram preparadas -lactonas ,-insaturadas, unidades presentes em diversos produtos naturais com diferentes atividades farmacológicas. A metodologia foi baseada na reação de troca entre um telureto vinílico e um organocuprato seguido pela captura com epóxidos para levar aos 1,5-dióis correspondentes. Os 1,5-dióis foram então submetidos à seqüência oxidação/lactonização promovidas por TEMPO/BAIB para levar as -lactonas ,- insaturadas em bons rendimentos e poucas etapas reacionais. A metodologia desenvolvida consiste na primeira estratégia para a preparação destas unidades a partir de teluretos vinílicos e foi aplicada na síntese total do produto natural (+/-)-Massoialactona. A última etapa deste trabalho, descreve a utilização de SmI2-H2O em reações de ciclização radicalar do tipo 5-exo-trig de 1,3-diésteres cíclicos. Nesta etapa avaliou-se a influência de diferentes 1,3-diésteres cíclicos e da temperatura no controle da seletividade da reação de ciclização. Verificou-se que a utilização dos ésteres derivados da acetofenona e a temperatura de 50oC na ciclização mediada por SmI2 levou aos melhores resultados. Sistemas cíclicos isolados e fundidos foram obtidos em rendimentos e seletividades que variaram de bons a excelentes

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-04-04T13:49:10Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Maria Ester Barros_CD_4.pdf: 6351675 bytes, checksum: 1634d753cabb911bd4c0cf8e58182237 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-04T13:49:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Maria Ester Barros_CD_4.pdf: 6351675 bytes, checksum: 1634d753cabb911bd4c0cf8e58182237 (MD5) Previous issue date: 2015-05-01 / CNPQ / A primeira parte deste trabalho envolveu o estudo de docking molecular, a síntese, e a avaliação das atividades antitumorais e anti-inflamatórias de lactonas -insaturadas, análogos estruturais da (-)-Massoialactona, produto natural com conhecida atividade farmacológica. O alvo biológico selecionado para o estudo de docking foi a CRM-1, e tal estudo revelou o potencial biológico dos análogos propostos. Estes análogos foram sintetizados em rendimentos que variaram entre 65-75%, e as suas atividades antitumoral e anti-inflamatória foram avaliadas, sendo que um deles mostrou-se bastante promissor. Estudos posteriores de docking molecular da lactona mais promissora revelou que, apesar dos isômeros R e S assumirem diferentes encaixes no sítio ativo da CRM-1, não há diferença significativa na energia de ligação entre esses isômeros e o alvo molecular estudado. A segunda etapa deste trabalho envolveu o estudo de docking molecular, a síntese, e a avaliação da atividade antitumoral de Z-estilbenos, análogos da Combretastatina A-4 (CA-4). O alvo biológico selecionado para o estudo de docking molecular foi o domínio da colchicina na tubulina. Os cálculos teóricos dos análogos estruturais propostos revelaram que seis desses compostos apresentam diferenças significativas nos valores de energia de ligação quando comparados com o valor teórico calculado para a CA-4, ou seja, teoricamente seriam mais ativos que o produto natural. Dos análogos selecionados a partir do docking molecular, dois foram sintetizados em bons rendimentos empregando-se como precursores teluretos vinílicos e organotrifluoroboratos de potássio. A posterior avaliação da atividade antitumoral dos compostos sintetizados revelou que os resultados obtidos estavam em concordância com o previsto no estudo teórico. / The first part of this work involved the study of molecular docking, synthesis, and the evaluation of anti-tumor and anti-inflammatory activities of unsaturated-lactones, structural analogues of (-)-Massoialactone, a natural product with known pharmacological activity. The biological target selected for the docking study was the CRM-1 and this study revealed the biological potential of the proposed analogues. These analogues were synthesized in yields ranging from 65-75%, and its anti-tumor and anti-inflammatory activities were evaluated, being one of them very promising. Further studies of molecular docking using the most promising lactone revealed that despite the R and S isomers take different fittings in the active site of CRM-1, there is no significant difference in binding energy between these isomers and the molecular target studied. The second step of this work involved the study of molecular docking, synthesis, and evaluation of antitumor activity of Z-stilbenes, analogues of combretastatin A-4. The biological target selected for the study of molecular docking was the domain of colchicine in tubulin. Theoretical calculations of the proposed structural analogues revealed that six of these compounds shown significant differences in binding energy values compared to the theoretical values calculated for the CA-4, ie, theoretically, the proposed compounds would be more active than the natural product. From the selected analogs proposed by molecular docking, two were synthesized in good yields employing vinyl tellurides and potassium organotrifluoroborates as precursors. Further evaluation of the antitumor activity of the synthesized compounds showed that the results were in agreement with the theoretical study.