L’hypertrophie cardiaque (HC) constitue un remodelage du myocarde lors d’un stress hémodynamique chronique. Dans des circonstances pathologiques, elle peut mener à l’insuffisance cardiaque (IC). L’IC, un syndrome incurable, a un taux de mortalité à 5 ans de près de 50%. Deux catégories d’HC sont possibles : concentrique, où un épaississement des parois ventriculaires se produit et excentrique, où la cavité ventriculaire s’élargit tout en épaississant proportionnellement ou non ses parois. Une phase terminale de l’HC est la forme dilatée ou décompensée : la cavité s’élargit et les parois s’amincissent. Le remodelage cardiaque diffère selon le sexe et la présence d’hormones sexuelles. Généralement, les hommes développent une HC dilatée progressant rapidement vers l’IC, alors que les femmes ont une HC concentrique progressant plus lentement vers l’IC. La régurgitation de la valve aortique (AR) entraîne une surcharge de volume (SV) au ventricule gauche (VG) causant une hypertrophie excentrique. Pour étudier l’influence du sexe et des hormones sexuelles dans l’HC en SV, nous avons induit une AR chez des rats mâles et femelles, avec ou sans gonadectomie et les avons suivis 26 semaines. L’hypothèse était que les femelles développeraient une HC compensée, c’est-à-dire sans perte de fonction cardiaque, alors que les mâles développeraient une HC dilatée associée à une perte de fonction cardiaque. Ce dimorphisme s’expliquerait en partie par les hormones sexuelles. Des analyses échocardiographiques et tissulaires ont montré que la masse indexée des coeurs des femelles AR était plus importante que celle des mâles AR (4.4 mg/g vs 2.5 mg/g respectivement, p<0,05), mais que ces derniers développaient davantage de changements transcriptionnels en lien avec le métabolisme énergétique. L’orchidectomie a induit une diminution du gain de masse cardiaque lors de l’AR et une potentielle amélioration de la survie, en plus d’une stabilisation du profil transcriptionnel comparable aux femelles AR. L’ovariectomie a quant à elle diminué le gain de masse cardiaque en AR, sans affecter l’expression génique. Bref, les oestrogènes influenceraient le gain de masse cardiaque chez les femelles, alors que les androgènes défavoriseraient une HC compensée chez les mâles et induiraient un profil transcriptionnel associé à une altération du métabolisme énergétique myocardique. / Heart remodeling during chronic hemodynamic stress is called cardiac hypertrophy (CH). CH frequently precedes heart failure (HF), a disease with a mortality rate of approximately 50% at five years. There are two main types of CH: concentric, which is characterized by thickening of ventricular walls and eccentric, where there is an enlargement of the ventricular cavity and proportional (or not) thickening of ventricular walls. CH can evolve toward a dilated form where enlargement of ventricular cavity is not compensated by a thickening of chamber walls. CH differs between the sexes and is influenced by gonadal hormones. In general, men develop dilated CH evolving more rapidly towards HF. CH in women is more concentric and gradually evolve towards HF. Aortic valve regurgitation (AR) causes a volume overload (VO) in the left ventricle (LV) and precipitates its hypertrophy. We induced an AR in male and female rats, which were gonadectomized or not, in order to study the influence of biological sex and gonadal hormones in CH development during VO. Animals were followed for 26 weeks. Our first hypothesis was that CH would be more compensatory in females than in males. Males would lose cardiac function and develop dilated HC. Our second hypothesis was that steroid hormones could explain a part of CH sexual dimorphism. Echocardiographic and ventricular tissue analysis showed that indexed heart mass of AR females was more important than in males (4.4 mg/g vs. 2.5 mg/g respectively, p<0,05). However, AR males developed more transcriptional changes than AR females, especially in genes implicated in energy metabolism, extracellular matrix remodeling and mitochondrial function and biogenesis. Orchiectomy, which suppresses androgen secretion in male rats, decreased heart gain of mass in response to AR, stabilized the transcriptional profile, which became similar to AR females, and tended to increase survival. Ovariectomy, which suppresses estrogen secretion in female rats, also decreases CH in response to AR, without affecting gene expression. This leads us to conclude estrogens would essentially promote hypertrophy in females, whereas androgens would disadvantage males by inducing CH with poor compensatory properties and changes in the transcriptional profile resulting in an altered energy metabolism.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie chronique prévalente et comprenant plusieurs comorbidités. Les complications les plus importantes de l’IRC sont les fractures et la mortalité d’origine cardiovasculaire. Ces dernières ont été regroupées sous l’entité du trouble minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (TMO-IRC). La physiopathologie du TMO-IRC revêt un intérêt particulier dans l’optique de mieux comprendre et prévenir les complications des patients IRC. Récemment, les niveaux sanguins de nouveaux marqueurs osseux [sclérostine, dickkopf-related protein 1 (DKK1), fibroblast growth factor 23 (FGF23) et α-klotho], inhibiteurs de la voie de signalisation Wnt, ont été associés à des issues de santé osseuse et vasculaire et pourraient donc jouer un rôle important dans le TMO-IRC. Les objectifs de ce mémoire sont d’investiguer le rôle de ces nouveaux marqueurs osseux dans 1) le TMO-IRC chez les patients greffés et 2) le TMO-IRC chez des patients hémodialysés en lien avec le tissu adipeux de la moelle osseuse (TAM). Les résultats de nos travaux montrent que les marqueurs osseux baissent après la transplantation rénale et suggèrent que l’évolution de la sclérostine et du FGF23 est associée à certains paramètres de rigidité artérielle (vélocité de l’onde de pouls carotidefémorale et vélocité de l’onde de pouls carotide-radiale). De plus, nous avons montré la faisabilité de caractériser le TAM chez une cohorte de dialysés. Nos analyses suggèrent également que le TAM est corrélé de manière inverse avec le DKK1 sérique. Bref, nos résultats suggèrent que ces nouveaux marqueurs osseux pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie du TMO-IRC, et ce, autant chez les patients IRC que les greffés, potentiellement par des mécanismes différents. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action de ces marqueurs osseux pourrait ouvrir la voie à une meilleure prise en charge des patients souffrant de TMO-IRC. / Chronic kidney disease – mineral and bone disorders (CKD-MBD) leads to increased comorbidity and mortality due to heightened fractures rate and cardiovascular complications. Understanding the mechanisms of CKD-MBD’s pathophysiology is important in order to eventually propose new therapies that may prevent or treat bone and vascular complications. Recently, circulating levels of new bone markers [sclerostin, dickkopf-related protein 1 (DKK1), fibroblast growth factor 23 (FGF23) and α-klotho], which are Wnt pathway’s inhibitors, have been associated with bone and vascular health outcomes in CKD population and could therefore play an important role in CKD-MBD. The objectives of this master thesis are to investigate the role of these new bone markers 1) in CKD-MBD among kidney transplanted patients and 2) in CKD-MBD among dialysis patients in relation to bone marrow adipose tissue (MAT). Our results show that bone markers lower after kidney transplantation. We observe an association between circulating sclerostin and FGF23 levels evolution and arterial stiffness parameters (carotid-femoral pulse-wave velocity and carotid-radial pulse-wave velocity) after kidney transplant. Moreover, we show the feasibility to characterize MAT in a dialysis cohort and our results suggest an inverse correlation between serum DKK1 levels and MAT. In conclusion, our results show that these new bone markers could play an important role in CKD-MBD both in kidney transplanted and hemodialysis patients likely through different mechanisms. A better understanding of the role of these Wnt inhibitors in CKD-MBD could lead to a better management approach of patients with CKD-MBD.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / OBJECTIF : L’étomidate, un agent inducteur très utilisé pour l’intubation des traumatisés cranio-cérébraux (TCC), soulève des débats par rapport à son effet néfaste sur la fonction surrénalienne. Cette étude visait à évaluer le risque et la durée de l’insuffisance surrénalienne relative (ISR) induite par l’étomidate chez les TCC. Secondairement, elle visait à évaluer son effet sur la mortalité et la morbidité. MÉTHODES : Cette étude d’observation a adopté un devis longitudinal prospectif. Les sujets admissibles étaient tous des TCC modérés et sévères intubés, âgés de 16 ans ou plus, qui ont été admis à l'Hôpital de l'Enfant-Jésus entre août 2003 et novembre 2004. Un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) a été effectué 24, 48 et 168 heures après l’intubation. L’ISR a été définie par une augmentation de la cortisolémie une heure après l’ACTH (delta cortisol) de moins de 248,4 nmol/l. Des analyses de régression logistique et linéaire ont été effectuées afin de mesurer la force de l'association entre l’usage de l'étomidate et le risque d'ISR, la mortalité et les mesures de morbidité. RÉSULTATS : Parmi les 94 sujets admissibles à l’étude, 40 ont subi des tests à l’ACTH. Parmi ces 40 sujets, 15 ont reçu l’étomidate et 25 ont reçu un autre agent inducteur. À 24 heures, il n’y avait pas d’augmentation d’ISR associée à l’étomidate. Par contre, l’étomidate était associé à un delta cortisol plus faible (moyenne ajustée : 305,1 nmol/l, IC 95 % [214,7-384,8] versus 500,5 nmol/l, IC 95 % [441,8-565,7]; p=0,02). À 48 et à 168 heures, cette différence disparaissait. Pour tous les patients admissibles (n=94), l’étomidate était associé à un risque non statistiquement significatif de mortalité plus élevé (RC ajusté : 4,8, IC 95 % [0,6-35,9]). Par contre, il était associé à une hausse significative du risque de pneumonie (RC ajusté : 3,0, IC 95 % [1,0-8,7]; p=0,04). La durée moyenne ajustée de séjour aux soins intensifs n’était pas différente (10,2 jours pour l’étomidate versus 10,8 jours pour les autres agents). Au congé, le score moteur ajusté de la mesure d’indépendance fonctionnelle (MIF) était plus bas pour les sujets exposés à l’étomidate (32 versus 56, p=0,002), mais le score cognitif ajusté n’était pas différent entre les groupes (35 versus 46, p=0,15). CONCLUSION : L’étomidate inhibe la production de cortisol suite à une stimulation à l’ACTH jusqu’à 24 heures après une dose unique utilisée pour intuber des TCC modérés et sévères. Son impact sur la mortalité et sur la morbidité reste à préciser à l’aide d’un essai clinique randomisé et contrôlé. / INTRODUCTION: Etomidate is one of the most frequently used anesthetic induction agents for intubating patients with traumatic brain injury (TBI), although the clinical impacts of its adverse effects on adrenal function are debated. Therefore, it is important to assess the consequences of any adrenal suppression that could result from its use in patients with TBI. OBJECTIVE: The primary objective of this study was to determine the risk and the length of relative adrenal insufficiency (RAI) induced by etomidate in patients intubated for moderate and severe TBI. The secondary objective was to determine etomidate’s impact on mortality and morbidity. METHODS: This was a prospective cohort study. Eligible participants were moderate to severe TBI victims aged 16 years and over, intubated and admitted to a tertiary neurosurgical reference center between August 2003 and November 2004. ACTH stimulation tests (250 mcg) were performed on participants 24, 48 and 168 hours after intubation. RAI was defined as an increased of serum cortisol one hour post ACTH (delta cortisol) of less than 248.4 nmol/L (9 mcg/dl). Logistic and linear regression models assessed the association between the exposure to etomidate and the risk of RAI. RESULTS: Of the 94 subjects eligible to participate, 40 underwent ACTH testing. Fifteen subjects received etomidate and 25 received other induction agents. At 24 hours, etomidate did not change the risk of RAI. However, etomidate decreased the delta cortisol (adjusted mean: 305.1 nmol/l, 95% CI [214.7-384.8] vs. 500.5 nmol/l, 95% CI [441.8-565.7], p=0.02). At 48 and 168 hours, this difference disappeared. For all eligible subjects (n=94), there was a non significant trend for increased mortality in the etomidate group (adjusted OR: 4.8, 95% CI [0.6-35.9]). Etomidate was however associated with a significant increased risk of pneumonia (adjusted OR: 3.0, 95% CI [1.0-8.7]; p=0.04). The adjusted length of stay in the intensive care unit was not different (10.2 days for etomidate versus 10.8 days for the other agents). At discharge, the adjusted motor Functional Independence Measure score was significantly lower for subjects in the etomidate group (32 versus 56, p=0.002), but the adjusted cognitive score was not significantly different (35 versus 46, p=0.15). CONCLUSION: Etomidate decreases the adrenal response to an ACTH test up to 24 hours after a single dose used for the intubation of TBI victims. A large randomized controlled trial is needed to further assess its impact on morbidity and mortality.

L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) est caractérisée par une dysfonction diastolique du ventricule gauche (VG). L'âge avancé, le sexe féminin et l'hypertension en sont des facteurs de risques importants et ces trois facteurs n'ont jamais été combinés en un modèle préclinique. Les effets sur le coeur de la perte des hormones sexuelles tard au cours de la vie d'une souris n'ont jamais été étudiés avant et nous voulions prendre en considération la ménopause dans notre modèle. Notre premier objectif était l'étude du vieillissement cardiaque chez la souris ainsi que l'étude de l'effet des hormones sexuelles sur celui-ci. Nous avons étudié des souris mâles et femelles aux âges de 3-4 mois,12 mois, et 24 mois. Les souris de 12 mois ont été gonadectomisées (Gx) à 5-7 semaines, et les souris de 24 mois, à 12 mois. Nous avons montré que les mâles présentent une croissance cardiaque plus importante durant la première année de vie et que cette croissance est toujours affectée par la Gx. Chez les femelles, la croissance cardiaque est graduelle au cours des deux années de vie et elle est affectée par la Gx uniquement chez les souris de 24 mois Gx à 12 mois. Notre deuxième objectif était de développer un modèle murin représentant la femme âgée et hypertensive. Notre modèle utilise des souris femelles âgées de 24 mois, Gx à l'âge de 12 mois et traitées à l'angiotensine II (AngII) à l'âge de 23mois pour simuler la ménopause et induire l'hypertension. Le VG des souris Gx a réagi plus fortement à l'AngII que celui des souris non-Gx. Les souris Gx traitées à l'AngII présentaient plusieurs caractéristiques retrouvées chez la femme âgée et hypertensive, dont une hypertrophie cardiaque concentrique, une dysfonction diastolique avec une fraction d'éjection préservée et de la fibrose cardiaque. / Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is characterized by left ventricular (LV)diastolic dysfunction. Advanced age, female sex and hypertension are examples of risk factors for HFpEF and these three factors have never been combined in a preclinical model before. The effects on the heart of losing sex hormones late in a mouse's life have not been studied before and we wanted to take menopause into consideration in our model. Our first goal was to study cardiac aging in mice, as well as the effects of sex hormones on cardiac aging. We studied male and female mice at the ages of 3-4 months, 12 months, and 24 months. Twelve-month-old mice were gonadectomized (Gx) at the age of 5-7 weeks, and24-month-old mice were Gx at the age of 12 months. We showed that male mice exhibited greater cardiac growth during the first year of life, and that this growth was always affected by Gx. In female mice, cardiac growth was gradual over the two years of life and was only affected by Gx in 24-month-old mice. Our second goal was to develop a preclinical mouse model representing hypertensive elderly women. Our model uses 24-month-old mice that were Gx at the age of 12 months and treated with angiotensin II (AngII) at the age of 23 months to simulate menopause and induce hypertension. AngII had a greater effect on LVhypertrophy in Gx mice than in non-Gx mice. AngII-treated Gx mice exhibited several characteristics found in hypertensive elderly women, including concentric cardiac hypertrophy, diastolic dysfunction with preserved ejection fraction, and cardiac fibrosis.

L’insuffisance cardiaque est un problème de santé important chez les ainés. Selon les lignes directrices, un traitement de qualité doit comporter les médicaments diminuant la mortalité et les hospitalisations (le traitement standard), mais ne doit pas comporter de médicaments potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque. On ne connait ni l’effet du vieillissement sur l’exposition au traitement standard chez les ainés ni l’effet d’un traitement de qualité sur les résultats de santé. Cette thèse a pour objectif d’estimer l’effet de l’usage d’un traitement de qualité sur les résultats de santé chez les ainés suite à un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque. À l’aide des bases de données administratives gérées par la Régie de l’assurance maladie du Québec, nous avons réalisé deux études de cohorte pour déterminer l’effet du vieillissement sur l’exposition au traitement standard chez les ainés et les facteurs associés à l’exposition aux β-bloqueurs, qui sont nécessaires au traitement standard. Pour déterminer l’effet de l’exposition aux β-bloqueurs et aux médicaments potentiellement inappropriés (anti-inflammatoires non-stéroidiens, thiazolidinediones, nifédipine et bloqueurs des canaux calciques non-dihydropyridines) sur le risque d’hospitalisation, nous avons effectué une étude cas-témoins imbriquée dans une cohorte. Chez les ainés ayant eu un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque, la probabilité d’être exposé au traitement standard diminue avec l’augmentation en âge. Les patients pour lesquels un β bloqueur est moins susceptible d’être initier sont ceux âgés de 90 ans et plus et ceux souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique. L’exposition à un β bloqueur est associée à une diminution du risque de décès et d’hospitalisation. Par contre, l’exposition aux médicaments potentiellement inappropriés est associée à une augmentation du risque d’hospitalisation. Bien que les ainés soient sous-exposés au traitement standard de l’insuffisance cardiaque, ils bénéficient de l’exposition à un β-bloqueur pour diminuer la mortalité et les hospitalisations tout comme les adultes plus jeunes. Il est donc important de traiter les ainés selon les lignes directrices et, afin d’aider les cliniciens, les recommandations de celles-ci devraient être généralisées aux ainés. / Heart failure (HF) patients should be exposed to drugs reducing mortality and hospitalization (standard treatment), but should not be exposed to drugs potentially inappropriate in HF. This thesis presents population-based studies performed with the Quebec public health administrative databases. Among seniors newly diagnosed with HF, the probability of exposure to standard treatment decreases with increasing age. Patients aged 90+ and those with chronic obstructive pulmonary disease are less likely to initiate a β-blocker. Exposure to a β-blocker is associated with a decreased risk of death and hospitalization. Exposure to potentially inappropriate drugs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, thiazolidinediones, nifedipine and non-dihydropyridine calcium channel blockers) is associated with an increased risk of hospitalization. Since HF quality treatment improves health outcomes in HF seniors, treatment guidelines should be extended to seniors.

L’insuffisance de la valve aortique (IA) est définie par le reflux anormal du sang de l’aorte dans le ventricule gauche (VG) pendant la diastole du fait d’une perte d’étanchiété de la valve occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) de type excentrique. Parallèlement au remodelage structural et fonctionnel associé à l’HVG, un remodelage métabolique est également observé. À notre connaissance, il n’y a pas d’études portant sur les impacts d’une intervention pharmacologique qui cible le métabolisme myocardique détérioré dans l’HVG causée par une SV. Il existe, également, des lacunes au niveau des connaissances concernant les changements fonctionnels et métaboliques manifestés au cours d’une IA chronique avant l’établissement de l’obésité ou de diabète de type 2 (DT2). Dans cette optique, ce travail a testé l'hypothèse générale qui stipule que le traitement à la metformine ou au fénofibrate lesquels ciblent deux voies de signalisation essentielles du métabolisme énergétique (AMPK et PPARα respectivement) améliorera la fonction et le métabolisme myocardique et que l’administration d’une diète riche en gras (obésitogène) aura une influence négative sur ces mêmes paramètres. Les objectifs principaux de cette thèse sont ainsi ; d’évaluer les effets à court terme (8 semaines) du fénofibrate et de la metformine ainsi que les impacts de la consommation à long terme (30 semaines) d’une diète riche en gras sur les paramètres cliniques et échocardiographiques et le métabolisme énergétique myocardique dans un modèle animal de SV chronique causée par l’induction chirurgicale d’une IA sévère chez le rat. Mes travaux ont démontré chez le rat IA, que les deux traitements ont permis de réduire la dilatation et le remodelage excentrique du VG sans toutefois empêcher l’HVG. Nous avons observé que la consommation, pendant 30 semaines, d’une diète riche en gras a un impact négatif sur la survie, le développement de l’HVG et sur le métabolisme myocardique chez les rats IA comparés à ceux sous la diète contrôle. Ces résultats nous laissent croire que la diète peut influencer chez les patients IA le développement de la maladie et leur survie. / Aortic valve regurgitation (AR) is defined by the abnormal reflux of blood from the aorta into the left ventricle (LV) during diastole due to loss of etancheity causing volume overload (VO) disease and eccentric left ventricular hypertrophy (LVH). Parallel to the structural and functional remodeling associated with LVH, a metabolic remodeling is also observed. Furthermore, to our knowledge, the impact of a pharmacological intervention that targets the damaged myocardial metabolism in LVH caused by VO has not been studied. There are also gaps in knowledge about the functional and metabolic changes manifested in chronic AR with the establishment of obesity or type 2 diabetes (T2D). In this perspective, this work tested the general hypothesis that treatment with metformin or fenofibrate targeting two essential pathways in energy metabolism (AMPK and PPARα respectively) will improve function and myocardial metabolism and that administration of a high-fat diet (obesogenic) will negatively influence the function and cardiac remodeling and energy metabolism. The main objectives of this thesis are to assess the short-term (8 weeks) effects of two pharmacological treatments: fenofibrate and metformin as well as the impacts of a long term (30 weeks) consumption of a diet enriched in fat, on clinical and echocardiographic parameters and myocardial energy metabolism in an animal model of chronic VO caused by surgical induction of severe AR in rats. My studies have shown in the AR rat that both treatments reduced the dilation and eccentric LV remodeling but without preventing LVH. It was observed that the consumption for 30 weeks of a high-fat diet had a negative impact on the survival and development of LVH and myocardial metabolism in AR rats compared to the control diet. These results lead us to believe that the nature of the food taken by AR patients may influence the development of the disease and survival.

En insuffisance rénale chronique (IRC), on observe un déséquilibre minéral qui est associé au développement d’un remodelage osseux anormal et de calcification vasculaire, un processus qui est semblable à la formation osseuse car il implique une trans-différenciation de cellules musculaires lisses vasculaires en cellules ostéoblastiques semblables à celles retrouvées dans l’os. Un lien a été rapporté entre le remodelage osseux ralenti et la calcification vasculaire en IRC mais la cause de ce lien demeure mal comprise. Nous avons étudié l’implication des inhibiteurs de la voie Wnt dans ce lien dans un modèle d’IRC chez le rat avec calcification vasculaire induite par un supplément de calcium, phosphore et vitamine D (Ca/P/vitD). Les animaux IRC+Ca/P/vitD présentaient de la calcification vasculaire, un remodelage osseux ralenti, un défaut de minéralisation et des niveaux sériques et vasculaires d’inhibiteurs de la voie Wnt élevés. La présence dans le vaisseau calcifié d’un inhibiteur de la voie Wnt de source ostéocytaire, la sclérostine, suggère que les cellules ostéoblastiques acquièrent un phénotype ostéocytaire. De plus, les inhibiteurs de la voie Wnt produits par le vaisseau pourraient avoir des conséquences sur l’os, ce qui cadrerait avec la formation ralentie et le défaut de minéralisation observés. Les inhibiteurs de la voie Wnt en circulation pourraient aussi avoir des effets vasculaires puisque les vaisseaux calcifiés présentaient des signes d’inhibition de la voie Wnt/β-caténine, les niveaux d’inhibiteurs de la voie Wnt ne semblant toutefois pas associés à un ralentissement de la calcification. Nos résultats mettent donc en lumière une implication potentielle des inhibiteurs de la voie Wnt dans le lien entre l’os et le vaisseau en IRC. / Chronic kidney disease (CKD) patients suffer from a dysregulation of minerals levels which is associated with abnormal bone remodeling and vascular calcification, a process similar to bone formation in that it implies the trans-differentiation of vascular smooth muscle cells into osteoblast-like cells. A link was reported between decreased bone formation and vascular calcification in CKD, but the cause of this link remains unclear. We have studied the involvement of Wnt pathway inhibitors in this process in a rat model of CKD with vascular calcification induced by a calcium, phosphorus and vitamin D supplement (Ca/P/vitD). CKD+Ca/P/vitD rats presented with vascular calcification, decreased bone turnover, defective mineralization and increased levels of circulating and vascular Wnt inhibitors. The expression by the calcified vessel of sclerostin, a Wnt inhibitor typically produced by osteocytes, suggests that vascular osteoblast-like cells could acquire an osteocytic phenotype as osteoblasts do in bone. Moreover, vascular Wnt inhibitors could have consequences on bone and contribute to the decrease in bone formation and the mineralization defect. The high circulating levels of Wnt inhibitors could also have vascular effects, which is supported by the fact that the Wnt/β-catenin pathway appears to be inhibited in the calcified vessels despite the fact that high levels of Wnt inhibitors were not correlated with a decrease in the severity of vascular calcification. Our results therefore suggest an implication of Wnt pathway inhibitors in the bone-vessels link that is frequently observed in CKD.

L'insuffisance aortique (IA) chronique est une pathologie valvulaire occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique dans le ventricule gauche (VG) au cours de la diastole. Cette surcharge est conséquente de la perte d'étanchéité de la valve aortique qui laisse régurgiter anormalement du sang de l'aorte vers le VG. En réponse à la SV auquel il est contraint, le VG enclenche différents mécanismes compensatoires en vue de conserver une fonction cardiaque normale et adaptée. Ces mécanismes s'avèrent toutefois néfastes à long terme puisqu'ils favorisent la progression vers l'insuffisance cardiaque (IC). La prise en charge clinique des patients ayant une IA chronique modérée à sévère est actuellement controversée. En effet, aucune recommandation de classe A (bienfaits reconnus) n'est disponible chez ces patients. En marge de la médication, les effets chroniques de l'exercice physique en endurance (EPE) sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche de patients IA n'ont jamais été étudiés. Les cardiologues doivent donc user de leur jugement clinique pour permettre ou proscrire l'EPE à leur patient IA. Les craintes associées à l'EPE sont d'une part d'imposer une charge de travail trop importante sur le coeur à l'effort. D'autre part, puisque l'EPE occasionne une SV physiologique en augmentant le volume plasmatique, la question qui se pose est la suivante : est-ce que le VG de patients IA est en mesure de gérer une double SV et tirer profits des bienfaits cardiovasculaires engendrés par l'exercice ou, au contraire, est-ce lui imposer une charge de travail trop importante qui accélérerait la progression de la pathologie vers 1TC ? L'objectif général de cette thèse était d'évaluer les effets cardiovasculaires de l'EPE ainsi que de sa sécurité en condition d'IA. Mes travaux ont démontré, chez des rats IA chroniques et sévères, que l'EPE augmente leur survie à neuf mois par rapport à des rats IA sédentaires. Ce gain de survie est principalement associé à la préservation d'une meilleure fonction diastolique du VG. Elle s'accompagne également d'un métabolisme oxydatif cardiaque plus efficace et d'une meilleure balance entre les systèmes sympathique et parasympathique. Bref, ces résultats laissent croire que des patients IA soumis à un programme adapté d'EPE augmenteraient leur qualité ainsi que leur durée de vie.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 octobre 2023) / L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie chronique associée à de nombreux désordres métaboliques et endocriniens qui mènent à une augmentation de la rigidité artérielle, notamment de l'aorte. La rigidité aortique en IRC amène de nombreuses conséquences hémodynamiques et cliniques, dont les maladies cardiovasculaires et les troubles cognitifs. En IRC terminale, des traitements de suppléance rénale, dont l'hémodialyse, permettent de prolonger la vie des patients. L'hémodialyse n'est toutefois pas sans conséquences, ayant été associée à une accélération du déclin cognitif. Les mécanismes qui sous-tendent cette association demeurent toutefois mal compris. L'objectif général de ce mémoire est d'investiguer les conséquences hémodynamiques systémiques et cérébrales de l'hémodialyse et ses différentes formes d'accès vasculaire. D'abord, les chapitres 2 à 4 font état des connaissances concernant l'impact chronique de l'IRC sur les propriétés biomécaniques de l'arbre artériel et sur les mécanismes de régulation du débit sanguin cérébral (DSC). Par la suite, les chapitres 5 à 7 se concentrent sur les conséquences hémodynamiques aiguës de l'hémodialyse, notamment sur la relation entre la rigidité artérielle et la pulsatilité du DSC. Finalement, les annexes A et B abordent l'impact de la création d'une fistule artérioveineuse sur des paramètres d'analyse de l'onde de pouls prédicteurs de mortalité chez les insuffisants rénaux terminaux. L'étude présentée au chapitre 6 démontre que chez des patients insuffisants rénaux terminaux, le DSC estimé dans l'artère cérébrale moyenne diminue durant l'hémodialyse, de même que la pulsatilité du DSC. Par ailleurs, l'étude met en évidence une association entre la pulsatilité du DSC et la rigidité artérielle cérébrale qui a été mesurée par une méthode novatrice au grand potentiel d'applicabilité clinique. En somme, les trouvailles rapportées dans ce mémoire contribuent à étoffer la littérature scientifique sur les conséquences hémodynamiques et cliniques de l'hémodialyse, une littérature en émergence. / Chronic kidney disease is a chronic illness associated with numerous metabolic and endocrine disorders that lead to increased arterial stiffness, particularly of the aorta. Aortic stiffness in CKD is associated with numerous hemodynamic and clinical consequences, including cardiovascular disease and cognitive impairment. When CKD reaches an end-stage, renal replacement therapies, including hemodialysis, can prolong the life of patients. However, hemodialysis is not without consequences, as it has been associated with accelerated cognitive decline in CKD. The mechanisms underlying this association, however, remain poorly understood. The general objective of this masters' thesis is to investigate the systemic and cerebral hemodynamic consequences of hemodialysis and its different forms of vascular access. To begin, Chapters 2 to 4 summarize the available evidence regarding the chronic impact of CKD on the biomechanical properties of the arterial tree and on the regulatory mechanisms of cerebral blood flow (CBF). Subsequently, Chapters 5 to 7 focus on the acute hemodynamic consequences of hemodialysis, including the relationship between arterial stiffness and cerebral blood flow pulsatility. Finally, Appendices A and B discuss the impact of arteriovenous fistula creation on pulse wave analysis parameters predictive of mortality in end-stage renal disease (ESRD). The study presented in Chapter 6 shows that in patients with ESRD, estimated CBF in the middle cerebral artery decreases during hemodialysis, along with CBF pulsatility. In addition, the study shows an association between CBF pulsatility and cerebral arterial stiffness that was measured by a novel method with great potential for clinical applicability. In sum, the findings reported in this dissertation contribute to the emerging scientific literature on the hemodynamic and clinical consequences of hemodialysis.

Contexte : La prise en charge de l'insuffisance cardiaque et des comorbidités associées chez un individu peut mener à l'utilisation d'un grand nombre de médicaments, la polypharmacie. Malgré les risques associés à ce fardeau médicamenteux, il y a peu de données populationnelles qui décrivent l'usage des médicaments à travers le temps. L'objectif de ce projet était de décrire les tendances de polypharmacie et d'usage des médicaments recommandés et potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque chez les Québécois de plus de 65 ans, entre 2000 et 2017. Méthode : Nous avons effectué une étude populationnelle en utilisant les données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec. Nous avons identifié tous les individus >65 ans avec une définition de cas validée d'insuffisance cardiaque. Trois niveaux de polypharmacie ont été évalués, soit ≥10, ≥15, ≥20 médicaments différents par année, l'usage de médicaments étant déterminé par la présence d'au moins une réclamation dans l'année étudiée. Pour chacune des années étudiées, nous avons calculé les proportions, standardisées pour l'âge et le sexe, d'individus exposés à 1) une polypharmacie et 2) aux médicaments recommandés et potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque selon les recommandations des lignes directrices de pratique clinique. Les tendances ont été évaluées selon des modèles de régression de Poisson. Résultats : La proportion d'individus atteints d'insuffisance cardiaque et utilisant ≥10, ≥15, ≥20 médicaments différents est passée respectivement de 62,2%, 30,6%, et 12,2% en 2000 à 71,9%, 43,9%, et 22,7% en 2017. La combinaison d'un β-bloquant et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II (ARA) était utilisée par 30,4% des individus en 2000 et 45,5% en 2017. La proportion d'utilisateurs d'IECA/ARA a augmenté de 65,8% en 2000 à 71,8% en 2008 avant de diminuer à 62,1% en 2017. L'utilisation de médicaments potentiellement inappropriés a diminué tout au long de la période étudiée. Conclusion : Cette étude populationnelle confirme que la polypharmacie est importante et en augmentation au sein des aînés atteints d'insuffisance cardiaque. L'impact de ces tendances sur les hospitalisations devrait être évalué, particulièrement dans un contexte où l'utilisation des IECA/ARA diminue. / Background: Pharmacological management of heart failure and comorbidities may result in polypharmacy. Despite the risks of this medication burden, there is scarce population-based data that portrays the use of medications over time. We aimed to describe the trends in polypharmacy and medication use among older individuals with heart failure in the province of Quebec, Canada, between 2000 and 2017. Methods: We performed a population-based study using the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System to identify all individuals >65 years with a validated case definition of heart failure. Medication use was ascertained by the presence of at least one claim in each year. Three levels of polypharmacy were evaluated: ≥10, ≥15, and ≥20 different medications per year. We calculated age- and sex-standardized proportions of individuals exposed to polypharmacy and to appropriate and potentially inappropriate medications each year and tested trends using Poisson regression models. Results: The standardized proportion of individuals with hearth failure using ≥10, ≥15, ≥20 different medications increased from 62.2%, 30.6%, and 12.2% in 2000 to 71.9%, 43.9%, and 22.7% in 2017, respectively. The combination of β-blocker + angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) /angiotensin II receptor blocker (ARB) was used by 30.4% of individuals in 2000 and 45.5% in 2017. The proportion of ACEI/ARB users increased from 65.8% in 2000 to 71.8% in 2008, then decreased to 62.1% in 2017. The use of all potentially inappropriate medications decreased over the period. Conclusion: This population-based study confirms that polypharmacy is significant among older adults with heart failure. The impact of those trends on hospitalizations should be assessed, especially considering the reduction in ACEI/ARB claims.