No description available.

No description available.

Astronauts at are risk of losing 1.0-1.5% of their bone mass for every month they spend in space despite their adherence to high impact exercise training programs and diets high in nutrients, potassium, calcium, and vitamin D, all designed to preserve the skeletal system. This article reviews the basics of bone formation and resorption and details how exposure to microgravity or simulated microgravity affects the structure and function of osteoblasts, osteocytes, osteoclasts, and their mesenchymal and hematologic stem cell precursors. It details the critical roles that insulin-like growth factor-1 and its receptor insulin-like growth factor-1 receptor (GFR1) play in maintaining bone homeostasis and how exposure of bone cells to microgravity affects the function of these growth factors. Lastly, it discusses the potential of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, syncytin-A, sclerostin inhibitors and recombinant IGF-1 as a bone-saving treatment for astronauts in space and during their colonization of the Moon.

Le récepteur V2 (V2R) de la vasopressine est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG), jouant un rôle fondamental dans le maintien de l’homéostasie hydrosodique. À l’instar de nombreux RCPGs, il est capable d’interagir avec plusieurs types de protéines G hétérotrimériques et possède des voies de signalisation peu explorées aux mécanismes mal compris. Ces voies non canoniques font l’objet des travaux exposés dans ce mémoire. Il s’agit d’explorer les caractéristiques et mécanismes de la signalisation de V2R via G12, et de la voie d’activation d’ERK 1/2 par transactivation du récepteur de l’insulin-like growth factor 1, IGF1R. Par des études de transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET), nous exposons la capacité de V2R à interagir avec la sous-unité Gα12 ainsi que la modulation de la conformation de l’hétérotrimère G12 par l’agoniste de V2R, l’arginine-vasopressine. Ces travaux dévoilent également la modulation de l’interaction entre Gα12 et son effecteur classique RhoA, suggérant un engagement de RhoA, ainsi que la potentialisation via Gα12 de la production d’AMP cyclique. À l’aide de diverses méthodes d’inhibition sélective, nos résultats précisent les mécanismes de la transactivation. Ils supportent notamment le rôle initiateur de l’activation de Src par V2R et l’absence d’implication des ligands connus d’IGF1R dans la transactivation. La métalloprotéase MMP 3 apparaît par ailleurs comme un bon candidat pour réguler la transactivation. Ce projet met en lumière des modes de signalisation peu explorés de V2R, dont l’implication physiologique et physiopathologique pourrait s’avérer significative, au-delà d’un apport fondamental dans la compréhension de la signalisation des RCPGs. / Vasopressin V2 receptor is a G protein coupled receptor (GPCR) responsible for the homeostatic regulation of water and sodium recapture from the urine to the bloodstream. Akin to numerous GPCRs, this receptor can interact with more than one heterotrimeric G protein subtype, and is still associated with some poorly explored signaling pathways with indefinite mechanisms. These non-canonical pathways are the focus of this project. This work aims at unveiling the characteristics and mechanisms underlying G12 mediated signaling by V2R and ERK 1/2 activation through the transactivation of the tyrosine kinase Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R). Using bioluminescence resonance energy transfer (BRET) experiments, we reveal V2R’s ability to interact with the Gα12 subunit, as well as the modulation of G12 heterotrimer’s conformation in response to V2R agonist arginine vasopressin (AVP). AVP-induced modulation of Gα12’s interaction with its classical effector RhoA upon stimulation with AVP suggests the engagement of RhoA, and our data also reveals that Gα12 potentiates AVP-induced cAMP production. Using diverse selective inhibition strategies, our results further define the mechanism of transactivation. Our data support a starter position of AVP-induced Src activation and discard IGF1R known agonists as the potential autocrine/paracrine factor responsible for IGF1R activation. Furthermore, our results suggest that the metalloproteinase MMP 3 is a good candidate for IGF1R transactivation. This project sheds light on lesser known signaling pathways involving V2R, which could reveal important on a physiological and pathophysiological scale, besides bringing a better understanding of the principles of GPCR signaling.

Abstract Approximately 5.5% of all infants are born preterm (before 37 completed weeks of gestation) in Finland. Preterm birth is the cause of several life-threatening neonatal diseases and long-term morbidity. The most important risk factor for preterm birth is intrauterine infection and inflammation. Approximately 70% of preterm births have a spontaneous onset. Evidence suggests that genetic factors are involved in spontaneous preterm birth (SPTB), but knowledge about the actual genes conferring genetic predisposition is limited. The major aim of this work was to identify genetic factors that predispose to SPTB. Genome-wide linkage analysis was performed to identify genomic regions associating with SPTB in large northern Finnish families recurrently affected by SPTB. Genes near regions with linkage signals were subsequently analyzed in a Finnish case-control population of mothers and infants. Due to their roles in innate immunity, the genes encoding surfactant protein A (SP-A), SP-C, SP-D and mannose-binding lectin (MBL) were also investigated as candidates for SPTB in this population. In addition, expression of SP-C in human and mouse gestational tissues was examined. Linkage signals were detected on chromosome loci 15q26.3, Xq13.1 and Xq21.1 with the phenotype of being born preterm. In subsequent association analyses, the genes encoding the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) located within locus 15q26.3 and the androgen receptor (AR) located near locus Xq13.1 were identified as potential novel fetal SPTB susceptibility genes. These genes did not associate with SPTB in the mothers. An association was found between the Met31Thr polymorphism of the SFTPD gene encoding SP-D and SPTB in the infants. There was no association in the mothers. Polymorphisms of the genes encoding SP-A or MBL did not associate with SPTB. The Thr138Asn polymorphism of the SFTPC gene encoding SP-C did not associate with SPTB. However, this polymorphism associated strongly with the interval between preterm premature rupture of membranes and SPTB in the fetuses. Expression of SP-C was detected in human and mouse fetal membranes and placenta, and in mouse pregnant uterus. Currently, there is no effective method to prevent SPTB. The results of this study may help to clarify some of the biological mechanisms underlying SPTB and finally allow the development of specific treatment strategies for its prevention. / Tiivistelmä Suomessa syntyy noin 5,5 % lapsista ennenaikaisina eli raskauden kestettyä vähemmän kuin 37 täyttä viikkoa. Näillä lapsilla on alttius hengenvaarallisiin sairauksiin, ja osalle heistä jää pysyvä kehitysvamma. Noin 70 % ennenaikaisista syntymistä käynnistyy spontaanisti. Tärkein ennenaikaisen syntymän riskitekijä on kohdunsisäinen tulehdusreaktio. Myös perinnöllisten tekijöiden tiedetään vaikuttavan spontaanin ennenaikaisen syntymän (SEAS) käynnistymiseen, mutta alttiusgeenejä tunnetaan huonosti. Työssä pyrittiin tunnistamaan SEAS:lle altistavia perinnöllisiä tekijöitä. Perimänlaajuista kytkentäanalyysiä käyttäen etsittiin SEAS:ään liittyviä perimän kohtia tutkimalla toistuvasti ennenaikaisia syntymiä kokeneita isoja pohjoissuomalaisia perheitä. Kytkentäsignaalien lähellä olevia geenejä tutkittiin tutkimusaineistossa, joka koostui suomalaisista äideistä ja lapsista. Surfaktanttiproteiini A:ta (SP-A), SP-C:tä, SP-D:tä ja mannoosia sitovaa lektiiniä (MBL) koodaavia geenejä tutkittiin ehdokasgeeneinä SEAS:lle tässä populaatiossa, koska nämä proteiinit osallistuvat elimistön puolustukseen ja voivat siten vaikuttaa SEAS:ään liittyvään tulehdusreaktioon. Lisäksi tutkittiin SP-C:n ilmentymistä ihmisen ja hiiren sikiökalvoilla, istukassa ja kohdussa. Kytkentäsignaaleja havaittiin kromosomikohdissa 15q26.3, Xq13.1 ja Xq21.1, kun tutkittavana ilmiasuna oli ennenaikaisena syntyminen. Lisätutkimukset osoittivat, että sikiön insuliininkaltaisen kasvutekijän 1 reseptoria koodaava IGF1R-geeni (kohta 15q26.3) ja androgeenireseptorigeeni AR (lähellä kohtaa Xq13.1) ovat mahdollisia uusia SEAS:n alttiusgeenejä. Nämä geenit eivät selittäneet SEAS:ää äideissä. Sikiön SP-D:tä koodaavan geenin Met31Thr-polymorfismi tunnistettiin mahdolliseksi riskitekijäksi, mutta tämä polymorfismi ei selittänyt SEAS:ää äideissä. SP-A:ta ja MBL:ää koodaavat geenit eivät liittyneet SEAS:ään. SP-C:tä koodaavan geenin Thr138Asn-polymorfismi ei ollut yhteydessä SEAS:ään. Sikiön Thr138Asn-polymorfismi liittyi kuitenkin vahvasti sikiökalvojen puhkeamisen ja SEAS:n väliseen kestoon. SP-C:n havaittiin ilmentyvän ihmisen ja hiiren sikiökalvoilla ja istukassa sekä raskaana olevan hiiren kohdussa. Tulokset antavat uutta tietoa SEAS:n perinnöllisestä taustasta. Tämä tieto voi auttaa selvittämään sen käynnistymiseen johtavia biologisia mekanismeja ja johtaa lopulta uusiin hoitokeinoihin, joilla pystytään estämään spontaaneja ennenaikaisia syntymiä.