Les prévalences de l'obésité et du diabète de type 2 sont en nette augmentation et ces deux pathologies sont étroitement liées. Le diabète de type 2 est caractérisé par une incapacité des cellules b du pancréas à sécréter de l'insuline et par un défaut de transport du glucose en réponse à l'insuline dans les tissus insulino-sensibles (ou insulino-résistance, IR) : le muscle squelettique, le cœur et le tissu adipeux. L'utilisation d'un traceur du transport du glucose marqué à l'iode radioactif, le 6DIG, permet d'évaluer l'IR de façon non-invasive dans le cœur et le muscle squelettique. L'objectif de ce travail était d'étudier le développement éventuel de l'IR chez des animaux rendus obèses par des régimes enrichis en lipides et/ou en glucides. Aucune IR n'a été mise en évidence au cours des trois mois d'expérience dans le modèle animal d'obésité induite par régime alimentaire. Des études visant à optimiser le traitement des données obtenues avec le 6DIG ont également été réalisées. Celles-ci nous ont permis de montrer : 1- une amélioration de la reproductibilité de la méthode de mesure de l'IR cardiaque par utilisation de l'analyse factorielle, 2- la faisabilité d'une diminution de la durée des acquisitions de la radioactivité pour la mesure de l'IR musculaire, 3- la nécessité de réaliser des prélèvements sanguins pour l'utilisation de la modélisation mathématique afin de traiter les données. / Prevalence of obesity and type 2 diabetes are in constant augmentation worldwide and these pathologies are closely associated. Type 2 diabetes represents a combination of pancreatic -cell dysfunction and insulin-regulated glucose uptake impairment in insulin-sensitive tissues: heart, skeletal muscles and adipose tissues. The novel tracer of glucose transport [123I]-6DIG allows the non invasive determination of insulin resistance (IR) in the heart and skeletal muscle. The aim of this study was to evaluate the development of IR in rats fed a high-fat and/or high-carbohydrate diets. No insulin resistance was observed during the 3 month of experimentation in our animal model. Study to optimize 6DIG obtained data reduction was also made. The results show: (1) improvement of the method data reduction reproducibility in the heart with factor analysis technique, (2) a possibility to reduce radioactivity acquisition time to muscle IR measurement, (3) the need of blood sample to use mathematical modeling in the data reduction.

Notre première étude épidémiologique s'est intéressée aux causes et facteurs de l'obésité juvénile au Liban. Elle montre que 17.1 % des adolescents Libanais sont en surpoids et 4.5% sont obèses. Les garçons sont plus en surpoids et obèses comparés aux filles (23% et 8.1% vs 12.7 et 1.8%). L'obésité, surtout chez les garçons, est associée à des habitudes sédentaires, à une déstructuration alimentaire et à un statut socioéconomique élevé. L'excès de masse grasse et les désordres métaboliques et hormonaux associés à l'obésité, surtout chez les adolescentes, aggravent le stress oxydant (SO). Ainsi, dans notre deuxième étude nous avons examiné l'effet de l'insulino‐résistance (IR) et de l'inflammation dans la survenue du SO au repos et en réponse à un exercice exhaustif chez les adolescentes en surpoids. Ces dernières présentent un SO plus élevé au repos (diminution du rapport GSH/GSSG, α‐tocophérol et GPx) et en réponse à un exercice exhaustif (augmentation F2‐Isop, ROOH, MPO) en comparaison aux adolescentes non obèses. Ce SO est corrélé à la composition corporelle et à l'IR et à l'inflammation basales. Toutefois, le paramètre déterminant du SO post‐exercice dans le groupe en surpoids était la surconsommation d'oxygène. L'entraînement aérobie est connu pour augmenter la résistance de l'organisme contre le SO induit par l'exercice chez le sujet sain. Notre dernier objectif, a été d'examiner l'effet de 3 mois d'entraînement aérobie multivarié sur le SO post‐exercice chez des adolescentes en surpoids. L'entraînement, en améliorant la composition corporelle chez les adolescentes en surpoids, a atténué la peroxidation lipidique et l'inflammation post‐exercice (F2‐IsoP, ROOH, LDLox, MPO) renforçant ainsi la tolérance de l'organisme vis‐à‐vis du SO induit par l'exercice

L'insulino-résistance est une caractéristique majeure du syndrome métabolique dont l'incidence ne cesse d'augmenter dans les pays industrialisés parallèlement à l'épidémie d'obésité. La résistance à l'insuline s'accompagne de diverses atteintes au niveau cardiaque, vasculaire et rénal. L'objectif principal était dans un modèle d'insulino-résistance induite par un excès de fructose chez le rat d'évaluer l'influence de la modulation en sodium (en excès ou en restriction) sur les changements métaboliques cardio-rénaux. D'une part, l'influence d'une restriction sodée concomitante à un régime riche en fructose a été évaluée. Nous avons montré que la restriction sodée prévenait les dommages cardio-rénaux. Ces effets bénéfiques ont été associés à une diminution de l'inflammation rénale et du stress oxydant. De plus, une prévention des modifications du tissu adipeux induites par le régime riche en fructose a été également observée. D'autre part l'impact d'une insulino-résistance en présence d'une consommation excessive et précoce (sevrage) en sodium a été évalué. Quand l'insulino-résistance (régime fructose) est initiée secondairement à un régime hypersodé, l'hypertrophie cardiaque associée au régime sodé est diminuée après l'ajout d'une insulino-résistance. Ce résultat paradoxal pourrait représenter une mal-adaptation du muscle cardiaque que confirme l'altération de la fonction systolique. En conclusion ce travail démontre une fois de plus l'impact de la nutrition dans la modulation des atteintes des organes cibles. L'importance d'adopter une nutrition raisonnée par contrôle de l'ingestion de sodium peut permettre de réduire les atteintes des organes cibles observées dans l'insulino-résistance. / Insulin resistance is a major feature of the metabolic syndrome whose incidence is increasing in industrialized countries, in parallel with the obesity epidemic. Insulin resistance is associated with various cardiac, vascular and renal damages. The main objective was to evaluate the influence of sodium modulation (excess or restriction) on cardio-renal changes in a model of insulin resistance induced by fructose in rats. On one hand, the influence of salt restriction concomitant with a high fructose diet was evaluated. We have shown that sodium restriction prevents cardio-renal damages. These beneficial effects were associated with a reduction in renal inflammation and oxidative stress. In addition, a prevention of adipose tissue changes induced by fructose-rich diet was also obeserved. On the other hand impact of insulin resistance in presence of an early (weaning) sodium and excessive consumption of sodium was evaluated. When insulin resistance (fructose diet) was initiated secondary to high salt diet, cardiac hypertrophy associated with sodium diet decreased after the addition of insulin resistance. This paradoxal result could represent a maladaptation of cardiac muscle confirmed the impaired systolic function. In conclusion this work further demonstrates the impact of nutrition in the modulation of target organ damage. Reducing sodium intake may provide an easy way to reduce target organ damage observed in insulino resistance.

Les exosomes sont des nanovésicules de 30 à 100nm sécrétées dans le milieuextracellulaire par une grande majorité de types cellulaires. Entourés d’une bicouchelipidique similaire aux radeaux lipidiques, ils contiennent des protéines, de l’ARNm et desmicroARNs. Récemment, il a été montré que les exosomes pourraient participer auxdialogues moléculaires inter-organes, au même titre que les protéines solubles (hormones etcytokines). Au cours de cette thèse, nous avons émis l’hypothèse que le muscle squelettiquepourrait utiliser les exosomes comme mode de communication intercellulaire, en plus desmyokines qu’il sécrète. Nous avons montré en couplant des techniques de microscopieélectronique, de génomique, de biologie cellulaire et moléculaire, et d’analysesprotéomiques, que le muscle était capable de sécréter des exosomes, dont la compositionvariait au cours de la myogenèse. De plus, nous avons montré que les exosomes sécrétéspar les cellules prolifératrices et différenciées avaient des rôles distincts au cours de ladifférenciation myogénique, via le transfert des microARNs notamment.En parallèle, nous nous sommes intéressés aux exosomes sécrétés par le musclesquelettique en situation d’insulino-résistance induite par du palmitate. En utilisant unedouble approche in vitro et in vivo, nous avons montrés que les exosomes sécrétés par lacellule musculaire insulino-résistante ont une morphologie et une composition luminalemodifiée. Enfin, ces exosomes sécrétés sembleraient transmettre un signal délétère àd’autres cellules musculaires différenciées, et aux autres tissus insulino-sensibles, comme lepancréas. / Exosomes are nanovesicles from 30 to 100nm, secreted into the extracellular spaceby a large majority of cell types. Surrounded by a lipid bilayer similar to lipid rafts, theycontain proteins, mRNA and microRNAs. Recently, it has been shown that exosomes maybe involved in inter-organs dialogues, as well as soluble proteins (hormones and cytokines).In this thesis, we hypothesized that skeletal muscle could use exosomes asintercellular communication mode, in addition to myokines. We have shown by couplingelectron microscopy techniques, genomics, molecular and cellular biology, and proteomicanalyzes, that the muscle was able to secrete exosomes, whose composition varied duringmyogenesis. In addition, we have shown that exosomes secreted by proliferating anddifferentiated cells have distinct roles during the myogenic differentiation, especially throughthe transfer of microRNAs. In parallel, we are interested in exosomes secreted by insulin resistant skeletalmuscle, induced by palmitate. Using a dual approach in vitro and in vivo, we have shown thatexosomes secreted by insulin-resistant muscle cells have a morphology and a luminalcomposition modified. Finally, these exosomes secreted seem to transmit a deleterioussignal to other differentiated muscle cells, and other insulin-sensitive tissues such as thepancreas.

Les protéines SREBP-1, Sterol Response Element Binding Proteins, sont des régulateurs clés du métabolisme des lipides et du cholestérol. A ce titre, ils ont été largement étudiés dans le foie et le tissu adipeux. Les facteurs SREBP-1 sont également exprimés dans le muscle squelettique au sein duquel ils sont les principaux médiateurs des effets géniques de l'insuline.Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit ont eu pour but de définir le rôle spécifique de SREBP-1 dans le muscle squelettique. L'étude transcriptomique de cellules musculaires humaines révèle plus de1500 gènes régulés par SREBP-1 dans le muscle squelettique humain, dont la moitié est réprimée. L'analyse fonctionnelle de ces gènes révèle l'implication de SREBP-1 dans des fonctions musculaires dépassant la cadre du métabolisme glucido-lipidique. Ainsi, SREBP-1 inhibe l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la différenciation et le maintien du phénotype musculaire. En conséquence, la sur expression de SREBP-1 bloque la différenciation myogénique in vitro et induit une atrophie marquée in vitro, sur des myotubes différenciés et in Vivo, dans le muscle squelettique de souris.En parallèle, deux répresseurs transcriptionnels : BHLHB2 et BHLHB3 apparaissent, après étude de leur promoteur, comme deux nouvelles cibles directes de SREBP-1. Ainsi, 20% des gènes inhibés par SREBP-1sont des cibles de BHLHB2 et BHLHB3, de nombreux gènes muscle-spécifiques y compris. De plus, BHLHB2 apparaît, de la même façon que SREBP-1, comme un acteur essentiel dans l'action de l'insuline sur le muscle squelettique, et dans le développement de l'insulino-résistance musculaire chez les patients diabétiques de type2.Le blocage de la différenciation myogénique et l'atrophie induite par SREBP-1 in vitro étant reversées par l'inhibition de l'expression de BHLHB2 et BHLHB3, nous concluons que BHLHB2 et BHLHB3 sont responsables de l'effet répressif de SREBP-1 sur le phénotype musculaire.Ces résultats mettent donc en évidence un nouveau rôle pour les facteurs SREBP-1 dans la régulation de la myogenèse et le maintien de la masse musculaire. SREBP-1 intègrent ainsi la régulation métabolique au contrôle du phénotype musculaire

Les exosomes sont des nanovésicules de 30 à 100nm sécrétées dans le milieuextracellulaire par une grande majorité de types cellulaires. Entourés d'une bicouchelipidique similaire aux radeaux lipidiques, ils contiennent des protéines, de l'ARNm et desmicroARNs. Récemment, il a été montré que les exosomes pourraient participer auxdialogues moléculaires inter-organes, au même titre que les protéines solubles (hormones etcytokines). Au cours de cette thèse, nous avons émis l'hypothèse que le muscle squelettiquepourrait utiliser les exosomes comme mode de communication intercellulaire, en plus desmyokines qu'il sécrète. Nous avons montré en couplant des techniques de microscopieélectronique, de génomique, de biologie cellulaire et moléculaire, et d'analysesprotéomiques, que le muscle était capable de sécréter des exosomes, dont la compositionvariait au cours de la myogenèse. De plus, nous avons montré que les exosomes sécrétéspar les cellules prolifératrices et différenciées avaient des rôles distincts au cours de ladifférenciation myogénique, via le transfert des microARNs notamment.En parallèle, nous nous sommes intéressés aux exosomes sécrétés par le musclesquelettique en situation d'insulino-résistance induite par du palmitate. En utilisant unedouble approche in vitro et in vivo, nous avons montrés que les exosomes sécrétés par lacellule musculaire insulino-résistante ont une morphologie et une composition luminalemodifiée. Enfin, ces exosomes sécrétés sembleraient transmettre un signal délétère àd'autres cellules musculaires différenciées, et aux autres tissus insulino-sensibles, comme lepancréas.

Les prévalences de l'obésité et du diabète de type 2 sont en nette augmentation et ces deux pathologies sont étroitement liées. Le diabète de type 2 est caractérisé par une incapacité des cellules b du pancréas à sécréter de l'insuline et par un défaut de transport du glucose en réponse à l'insuline dans les tissus insulino-sensibles (ou insulino-résistance, IR) : le muscle squelettique, le cœur et le tissu adipeux. L'utilisation d'un traceur du transport du glucose marqué à l'iode radioactif, le 6DIG, permet d'évaluer l'IR de façon non-invasive dans le cœur et le muscle squelettique. L'objectif de ce travail était d'étudier le développement éventuel de l'IR chez des animaux rendus obèses par des régimes enrichis en lipides et/ou en glucides. Aucune IR n'a été mise en évidence au cours des trois mois d'expérience dans le modèle animal d'obésité induite par régime alimentaire. Des études visant à optimiser le traitement des données obtenues avec le 6DIG ont également été réalisées. Celles-ci nous ont permis de montrer : 1- une amélioration de la reproductibilité de la méthode de mesure de l'IR cardiaque par utilisation de l'analyse factorielle, 2- la faisabilité d'une diminution de la durée des acquisitions de la radioactivité pour la mesure de l'IR musculaire, 3- la nécessité de réaliser des prélèvements sanguins pour l'utilisation de la modélisation mathématique afin de traiter les données.

L’obésité est devenue une véritable épidémie mondiale qui résulte principalement de la surnutrition mais peut également avoir une origine iatrogène, par la prise au long cours de glucocorticoïdes (GC). Le but de ce travail a été d’identifier les mécanismes impliqués dans la survenue et dans le développement de l’obésité nutritionnelle et induite par les GC. Le modèle d’obésité induite par un régime hyperlipidique a permis de caractériser des perturbations intestinales associées: une capacité d’absorption des acides aminés élevée, un temps de transit ralenti et une perméabilité intestinale augmentée ainsi qu’une flore intestinale altérée qui pourraient concourir à moduler la balance azotée et énergétique.Parallèlement, le second modèle de diabète et d’obésité cortico-induits a révélé des effets différentiels des GCs selon les dépôts adipeux : une hyperplasie adipocytaire et une invasion précoce des macrophages spécifiquement au niveau viscéral ainsi qu’une polarisation macrophagique distincte entre les dépôts viscéraux et sous-cutanés. L’accumulation des macrophages viscéraux est responsable tout au moins partiellement de l’insulino-résistance induite par les GC. D’autre part, en terme d’homéostasie glucidique, le traitement par GC provoque des réponses différentes sur deux fonds génétiques distincts ce qui s’explique par une adaptation pancréatique souche-dépendante. L’ensemble de ce travail met en exergue différents mécanismes d’adaptation des organes périphériques à l’obésité. / Obesity becomes a worldwide epidemic due to over-nutrition, but also to drug treatments, particularly glucocorticoids (GCs). The aim of this work was to identify the mechanisms involved in obesity induced by high-fat diet or by GCs. High-fat diet-induced obesity model was used to characterize intestinal disturbances: an elevated amino acids absorption capacity, a delayed transit time and an increased intestinal permeability and an altered gut microbiota, which can further modulate nitrogen and energy balance. Meanwhile, GC-induced obesity model revealed differential effects of GCs on fat depots. Adipogenesis and an early increased macrophage infiltration were restricted to visceral adipose tissue with a differential macrophage polarization between visceral and subcutaneous fat pads. Visceral macrophage infiltration was responsible for GC-induced insulin resistance. Moreover, GC exposure resulted in opposite phenotypes of glucose metabolism in two distinct genetic murine backgrounds that could be explained by a strain-dependent pancreatic adaptation. Taken together, our work highlights adaptive mechanisms of peripheral organs during obesity.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie qui affecte de plus en plus de personnes à travers le monde et comporte plusieurs complications. Les moyens thérapeutiques actuels sont assez limités, car même s'ils sont efficaces, ils sont associés à d'importants effets secondaires. Ainsi, il est important de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la sensibilité à l'insuline en situation d'obésité ou de diabète. Nous nous intéressons ici à une nouvelle cible potentielle, appelée SHP2, qui est une protéine tyrosine phosphatase impliquée dans la transduction du signal en régulant plusieurs voies canoniques (MAPK, PI3K). Cette protéine est connue pour ses rôles cruciaux dans le développement ainsi que son implication dans le métabolisme glucidique. Cependant, cette dernière fonction est encore assez peu comprise, car l'effet d'une délétion de SHP2 sur la sensibilité à l'insuline est différent suivant les tissus et son rôle global n'est pas connu. Nous utilisons ici un modèle original pour étudier l'impact de SHP2 sur le métabolisme glucidique au niveau du corps entier, en travaillant sur le syndrome de Noonan (SN). En effet, cette maladie génétique est principalement causée par une mutation hyperactivatrice du gène PTPN11 codant la protéine SHP2. L'étude du métabolisme glucidique dans le contexte du SN a permis de mettre en évidence une intolérance au glucose, qui est dissociée de l'adiposité réduite, à la fois chez les patients et dans le modèle murin de la maladie (SHP2D61G/+). Nous montrons que les souris SN présentent une inflammation caractérisée par une surexpression de marqueurs pro-inflammatoires, ainsi qu'une augmentation de macrophages pro-inflammatoires dans les tissus métaboliques. [...] / Type 2 diabetes (T2D) is a disease that affects more and more people worldwide and has many severe, lifethreatening complications. The current therapies are rather limited, because even if they are effective, they are associated with significant side effects. Thus, it is important to find new therapeutic targets to improve insulin sensitivity in obesity or diabetes. We are interested here in a new potential target called SHP2, a protein tyrosine phosphatase involved in signal transduction by regulating several canonical pathways (MAPK, PI3K). This protein is known for its crucial roles in development as well as its involvement in glucidic metabolism. However, this latter function is still poorly understood because the effect of a deletion of SHP2 on insulin sensitivity is different between tissues and its overall role is not known. Here, to study the impact of SHP2 on whole body glucidic metabolism we used Noonan Syndrome (NS) as an original model system. Indeed, this genetic disease is mainly caused by a hyperactivating mutation of the gene PTPN11 encoding the protein SHP2. The study of glucidic metabolism in the context of SN has revealed glucose intolerance, which is dissociated from reduced adiposity, both in patients and in the murine model of the disease (SHP2D61G/+). We show that NS mice exhibit inflammation characterized by overexpression of pro-inflammatory markers, as well as an increase of pro-inflammatory macrophages in metabolic tissues. Thanks to bone marrow transplantation and clodronate treatment, we show this inflammation comes from macrophage and is the cause of the insulin resistance in SN.[...]

La prévalence de l’obésité est en net progrès et constitue un problème majeur de santé publique. Cette pathologie est d’autant plus dangereuse qu’elle s’accompagne d’un cluster de désordres métaboliques dont l’inflammation chronique de bas grade et la résistance à l’insuline, principal facteur de risque du diabète de type 2. Les études montrent que la consommation d’un régime hyper lipidique (HFD) représente la cause majeure qui expose à l’obésité et aux pathologies qui lui sont associées. L’obésité induite par un régime HFD s’associe en effet à une inflammation hypothalamique ainsi qu’une altération des circuits neuronaux régissant le contrôle de la balance énergétique, ces altérations sont propices aux développements de résistances à l’insuline et à la leptine. De récentes études montrent que la consommation d’un régime HFD de quelques jours seulement s’accompagne d’une inflammation hypothalamique transitoire, antérieure à l’installation de l’obésité et à l’inflammation périphérique. Ces résultats suggèrent que l’inflammation hypothalamique précoce représente une étape critique dans le développement de l’obésité et de ses altérations. Les médiateurs et les voies de signalisations impliqués dans l’installation de l’inflammation hypothalamique ne sont pas totalement élucidées. Chez les rongeurs, la résistine est associée à l’inflammation et l’insulino-résistance au cours de l’obésité. Bien que majoritairement produite par le tissu adipeux, les études montrent que la résistine est également exprimée par l’hypothalamus ; toutefois, peu d’études renseignent sur son action au niveau central. Notre équipe a démontré chez le rat, qu’une perfusion centrale de résistine altère fortement la sensibilité à l’insuline via l’activation du récepteur TLR4 et l’induction des principales voies de l’inflammation. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude a été d’investiguer le rôle de la voie résistine/TLR4 dans l’installation de l’inflammation hypothalamique associée au régime HFD. Nous montrons pour la première fois que, chez la souris, la consommation d’un régime HFD provoque une augmentation de l’expression génique de la résistine dans l’hypothalamus dès 3 jours de régime HFD. L’expression de la résistine est diminuée jusqu’au niveau basal après 8 jours et est de nouveau fortement augmentée après 8 semaines de régime HFD. Nous montrons que l’augmentation de l’expression de la résistine est concomitante avec la gliose réactionnelle associée au régime HFD de court terme, connue pour précocement altérer l’équilibre de la balance énergétique. De façon intéressante, nous montrons quel’augmentation de l’expression de la résistine est observée dans les neurones anorexigènes POMC, critiques pour le maintien de l’homéostasie énergétique ainsi que dans les tanycytes dont les prolongements contactent les capillaires fenêtrés du sang porte hypothalamohypophysaire et dont l’importance pour l’équilibre de la balance énergétique a été démontrée. De façon intéressante, nous montrons que la résistine active l’inflammation dans les tanycytes via TLR4 suggérant que la résistine pourrait promouvoir l’inflammation au sein des tanycytes en réponse au régime HFD, et ce même à court terme. De plus, nous montrons qu’une ICV de 3 jours de résistine chez la souris provoque une inflammation hypothalamique ainsi qu’une gliose réactionnelle au sein de l’ARC qui rappellent les effets du régime HFD. De façon intéressante, nos résultats montrent que l’invalidation du récepteur TLR4 aboli l’inflammation et la gliose réactionnelle hypothalamiques induites par l’ICV de résistine. L’ensemble nos données démontrent que la voie résistine/TLR4 pourrait jouer un rôle critique dansl’inflammation hypothalamique associée au régime HFD de court et long terme, quiprédispose à l’obésité. / Obesity is closely linked to a cluster of metabolic disorders including chronic low-grade inflammation and insulin resistance, which constitutes a principal risk factor for type 2 diabetes. In rodents, cumulative evidence support that the consumption of high fat diet (HFD) is among the most important nutritional factors predisposing to obesity associated insulin resistance and low-grade inflammation. Indeed, HFD induces hypothalamic inflammation and deregulates energy homeostasis control through the alteration of hypothalamic insulin and leptin responsiveness, considered as the main anorexigenic hormones. In addition, it has been shown that unlike peripheral inflammation, which occurs as a consequence of obesity, hypothalamic inflammation develops selectively in the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) within the first days of HFD exposure. These data suggest that hypothalamic inflammation is a critical step in the early onset of the deregulation of energy homeostasis by HFD. The cellular and molecular mechanisms underlying obesity-induced hypothalamic inflammation are still not fully characterized. In rodents, resistin is described as a causal factor in obesitymediated insulin resistance and type 2 diabetes. Resistin is mainly secreted by adipose tissue in rodents but an endogenous expression of resistin was also reported in the hypothalamus. However, its action at the central level is not fully understood. Our group recently demonstrated that central resistin, via hypothalamic TLR4, promotes overall insulin resistance through the promotion of inflammatory pathway. In this context, we aimed to investigate the role of resistin/TLR4 pathway in HFD-induced hypothalamic inflammation and insulin resistance. In the present study we report for the first time that both short and long term HFD are associated with a significant increase of resistin expression throughout the MBH. Our results revealed a transient increase in resistin mRNA expression in the ARC after 3 days of HFD, followed by a decline to baseline at day 8 and an expression that increases again after 8 weeks of HFD. We showed that the increase of resistin expression is concomitant with short term HFD-induced ARC reactive gliosis, known to early disrupt energy balance and to predispose to obesity. Interestingly, our results revealed that resistin is expressed by POMC neurons which are critical for energy balance and tanycytes that have the specificity to contact both cerebro-spinal fluid and fenestrated capillary in the mediane eminence. Interestingly, we show that resistin induces tanycytes inflammation through TLR4 suggesting that resistin could promote inflammation in tanycytes in response to short term HFD. Additionally, we show that ICV resistin markedly increases inflammatory markers in the hypothalamic arcuate nucleus in association with reactive gliosis involving recruitment of both microglia and astrocytes. Interestingly, we report that the knockdown of TLR4 almost completely abolished resistin-dependent both hypothalamic inflammation and reactive gliosis. Our data demonstrate that restitin/TLR4 pathway could play a critical role in HFD-diet induced hypothalamic inflammation in response to short and long term HFD which predispose to obesity, a hallmark of metabolic syndrome.