Le ciblage de la néoangiogenèse tumorale est une voie actuelle de recherche pour le diagnostic et pour le traitement des tumeurs solides. Les cellules endothéliales des néovaisseaux tumoraux surexpriment certains marqueurs spécifiques tels que l'intégrine avb3, qui reconnaît spécifiquement les peptides possédant le motif « RGD » (-Arg-Gly Asp-). Nous avons étudié le potentiel d'un nouveau radiotraceur - le RAFT-RGD - en vue d'imagerie moléculaire nucléaire des néovaisseaux. In vitro, le couplage de 4 c(RGDfK) au RAFT augmente la captation du traceur par les cellules avb3 positives, par rapport au c(RGDfK). De plus, le RAFT-RGD possède une meilleure affinité que le c(RGDfK) et des propriétés d'inhibition de l'angiogenèse similaires. In vivo, l'ensemble des tumeurs, avb3 positives et négatives, est visible par imagerie planaire non invasive corps entier, comme en SPECT, dès 30 min post-injection et au-delà de 24 h, grâce à une gamma caméra dédiée au petit animal. Le RAFT-RGD, malgré l'absence d'amélioration du contraste par rapport au cRGD, semble être un traceur prometteur de l'angiogenèse tumorale : il pourrait renseigner sur l'évolution de la pathologie et le suivi de l'efficacité des traitements des tumeurs dans les services de<br />Médecine Nucléaire. De plus, par sa structure chimique, le RAFT-RGD apporte de multiples possibilités de marquage (émetteurs γ et β-), ce qui permet d'envisager des applications intéressantes notamment dans le domaine thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée).

Ces travaux de thèse portent sur la conception, la synthèse et l'étude biologique de vecteurs peptidiques pour des applications en diagnostic et/ou thérapie du cancer.Nous avons utilisé des châssis cyclodécapeptidiques fonctionnalisés de façon chimiosélective par des éléments de ciblage et des effecteurs. Ces châssis, dotés de quatre ligands c[RGDfK], possèdent une forte affinité pour les récepteurs intégrine avB3 qui sont surexprimés dans de nombreux cancers et par les cellules endothéliales de l'environnement tumoral. Ils sont en revanche peu exprimés par les tissus sain. La présentation multivalente des ligands -RGD- permet également au châssis d'être internalisé par les cellules tumorales.Nous avons donc mis au point des molécules composées du châssis peptidique, de quatre ligands -RGD- pour le ciblage tumoral, et de différents effecteurs pour plusieurs applications. A travers de multiples collaborations, nous avons relié ce vecteur à un agent hautement toxique (cryptophycine), un photosensibilisateur (DHP), un peptide pro-apoptotique (BAX), un complexe de Gallium 68 (pour une étude clinique de phase I pour une application en imagerie TEP). Nous avons également greffé ces châssis présentant quatre motifs -RGD- à des polymères ou à des nanoparticules de silice, tous deux fluorescents.Le projet principal de cette thèse était la conception de vecteurs ciblant deux récepteurs tumoraux de manière simultanée. En plus de cibler l'intégrine avB3, nous avons ciblé le récepteur NRP1 qui est lui aussi surexprimé lors de l'angiogenèse tumorale. Nous avons exploité divers réactions chimiosélectives (oxime, cycloaddition de Huisgen, amidation) pour concevoir des vecteurs fluorescents ciblant l'un des deux récepteurs ou les deux à la fois. Des tests biologiques in vitro et in vivo ont été réalisés. Il s'avère que les composés à double ciblage permettent une très bonne détection de la tumeur, mais non supérieure à des composés à mono ciblage. En revanche, la réponse cellulaire déclenchée par les composés à double ciblage est unique, et totalement différente d'une co-injection. Nous avons plusieurs éléments qui tendent à prouver qu'un complexe NRP1-vecteur-Intégrine se formerait et resterait ancré au niveau de la membrane cellulaire, bloquant son internalisation. / This thesis work is about conception, synthesis and biological activities of peptide vectors for diagnostic and/or therapeutic applications against cancer.We used cyclodecapeptidic scaffolds chemoselectively handled with targeting elements and effectors. Those scaffolds presenting four c[RGDfK] ligands have a strong affinity for integrin avB3 receptors, wich are overexpressed in various cancers and by endothelial cells from the tumor surrounding. They are poorly expressed in healthy tissues. The multivalent presentation of -RGD- motifs higly increases the internalisation of the scaffold by tumor cells. Thus we developed molecules composed by four -RGD- motifs for tumor targeting, and different effectors for various applications. Thanks to multiple collaborations, we linked the vector to a highly cytotoxic compound (cryptophycine), a photosensitiser (DHP), a pro-apoptotic peptide (BAX), a DOTA complex (for 68-Ga complexation, for PET applications). We also grafted the cyclodecapeptide bearing four -RGD- motifs to polymers or silica nanoparticles, both fluorescent.The main project of this thesis was the conception of dual targeting vectors. Our objective was to simultaneously target two receptors overexpressed in the tumor periphery. Beside the targeting of avB3, we decided to target the NRP1 receptor, which is also overexpressed during tumor angiogenesis. We exploited various chemoselective reactions (oxime, huisgen cycloaddition, peptide coupling) to synthesise fluorescent vectors targeting one of the two receptors, or both. In vitro and in vivo biological experiments were realised. We discovered that dual targeting compounds allow a really good tumor detection, but inferior to mono targeting ones. Nevertheless, the cellular answer triggered by dual targeting compounds is totally different from those obtained with other compounds, including co-injection. We found different elements that tend to show that a NRP1-vector-integrin could be formed, and would be blocked inside the cellular membrane, resulting in its internalisation's blocking.